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FATTORI PREDISPONENTI ALL’ISCHEMIA
Fra i fattori che possono accrescere il rischio di essere colpiti da ischemia cerebrale ci sono:
-Tabagismo: il fumo è un vasocostrittore, che favorisce la possibilità di occlusione dei vasi sanguigni
-Obesità
-Età: i soggetti più a rischio sono persone anziane -Ereditarietà
-Diabete mellito -Ipertensione arteriosa -Sedentarietà
Il progredire del danno ischemico e la sua conseguente irreversibilità sono legate all’attivazione di una serie di reazioni biochimiche, in seguito ad un’alterato metabolismo neuronale:
- Alterazione della regolazione degli ioni idrogeno: in caso d’ischemia, la carenza di ossigeno, stimolando glicolisi anerobia, contribuisce ad accumulare Acido lattico ed Anidride carbonica e di conseguenza ad abbassare i livelli del pH (acidosi) .
- Modificazione del gradiente di concentrazione degli ioni Calcio tra lo spazio extra- ed intra- cellulare: a seguito della carenza di ATP si verifica un blocco delle pompe sodio-potassio e conseguente aumento della concentrazione di Calcio nel citoplasma. Tale aumento induce l’attivazione delle fosfolipasi, che degradano le catene fosfolipidiche che costituiscono le membrane cellulari e mitocondriali, con conseguente diffusione di ioni potassio, sodio e idrogeno.
- Rilascio massivo di neurotrasmettitori : Le alterazioni dei gradienti ionici cellulari e il danneggiamento delle strutture sinaptiche provocano la liberazione di
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amine biologiche quali catecolamine e serotonina. Tale rilascio concorre ad un’ulteriore riduzione del flusso sanguigno locale e produce attività neuronale incontrollata, contribuendo ad aggravare il danno tissutale.
PRINCIPALI MEDIATORI COINVOLTI NELL’ISCHEMIA
Il primo evento nel corso dell’ischemia è l’inibizione della catena di trasporto degli elettroni e quindi della fosforilazione ossidativa; questo produce una drastica perdita di ATP e modifica significativamente il mantenimento dell’omeostasi intracellulare. Le pompe ioniche ATP-dipendenti (Na+/K+-ATPasi) in assenza dei substrati energetici sono inibite e ciò compromette il mantenimento fisiologico del gradiente di concentrazione transmembrana in quanto il potassio intracellulare fuoriesce dalla cellula, mentre il sodio extracellulare si accumula a livello intracellulare. Il risultato è una depolarizzazione della membrana che determina l’attivazione dei canali per il calcio voltaggio-dipendenti.Un evento chiave della cascata ischemica è l’eccessivo rilascio degli amminoacidi eccitatori (EAA). L’apertura dei canali per il calcio determina un flusso intracellulare di tale ione che stimola il rilascio del glutammato a livello dei terminali presinaptici con conseguente attivazione di eventi citoplasmatici e nucleari implicati nel danno cellulare.
Il glutammato è il più importante neurotrasmettitore ad azione eccitatoria del Sistema Nervoso Centrale (SNC).
I recettori a cui si lega il glutammato sono di due tipi:
-ionotropici, che controllano l’apertura di canali ionici: NMDA (Ca++), AMPA (Na+),
Kainato (Na+);
-metabotropici, che controllano modificazioni dei nucleotidi ciclici o del metabolismo del fosfoinositolo.
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L’azione eccitatoria glutammatergica, dovuta per lo più all’attivazione congiunta dei recettori AMPA e NMDA, si esplica su quasi tutti i neuroni del SNC.
Esistono sostanze che hanno la proprietà di legarsi, ai recettori per il glutammato, attivandoli. Tra queste, l’aspartato, diversi aminoacidi sulfinici e sulfonici, e numerosi composti di- o tripeptidici.
I recettori ionotropici sono tutti eteropolimeri formati da subunità con diversi siti
attivi:
AMPA: subunità GluR-ABCD Kainato: subunità GluR-567 e KA-12 NMDA: subunità NR1-2(ABCD)
Nel secondo dominio transmembrana di tutte queste subunità si trova un sito detto Q/R che conferisce loro le peculiari caratteristiche di selettività ionica: se è presente l’aminoacido Q (glutammina) il recettore sarà permeabile al Ca++; se è presente l’aminoacido R (arginina) il recettore sarà permeabile al Na+. I recettori AMPA determinano l’entrata di Na+ nella cellula e la depolarizzazione; lo spostarsi del potenziale di membrana verso valori meno negativi comporta la rimozione dell'inattivazione del recettore NMDA da parte del magnesio. Il blocco del recettore NMDA (che è un recettore canale per il calcio prevalentemente) determinato dal magnesio è voltaggio-dipendente: si verifica quando la membrana è normalmente polarizzata ma scompare in condizioni di depolarizzazione. L'apertura del canale NMDA determina quindi un incremento della concentrazione intracellulare di calcio. Inoltre l'attivazione del recettore metabotropico, recettore accoppiato a proteine Gq, tramite la via dell'inositolo-3-fosfato, incrementa ulteriormente i livelli di calcio nel citosol. L'aumento della concentrazione di Na+, dovuto alla depolarizzazione, attiva lo scambiatore Na+ -Ca++, il quale estrude ioni Na+ e favorisce ulteriormente l'accumulo di Calcio nella cellula. L'aumento del calcio aumenta peraltro la liberazione di glutammato dalla terminazione sinaptica. Fra i fattori di difesa si ricordano la pompa sodio-potassio, il cui scopo è mantenere bassa la concentrazione intracellulare di Na+, e la pompa di estrusione del Calcio, localizzata sempre a livello della membrana plasmatica.
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Anche i mitocondri svolgono un ruolo cruciale, in quanto rappresentano uno dei principali depositi intracellulari di Calcio. Questi organuli accumulano al loro interno il calcio citoplasmatico. Quando però la concentrazione mitocondriale dello ione supera certi livelli, nel mitocondrio si deprime la produzione di ATP e quindi diminuisce l'energia per le pompe di membrana che trasportano il calcio nel reticolo endoplasmatico (altro sito di deposito del calcio nella cellula). Si ha inoltre un aumento della produzione di composti reattivi dell'ossigeno (ROS,
Reactive Oxigen Species) che inducono danni ossidativi alle membrane e a numerose proteine cellulari. L'aumento della concentrazione intracellulare del Ca++ comporta: attivazione delle caspasi (proteasi implicate nel processo apoptotico) e delle lipasi che danneggiano membrane e proteine cellulari; induzione della ossido nitrico-sintasi, che aumenta i livelli cellulari di ossido nitrico (NO, se bassi livelli di NO svolgono una funzione neuroprotettiva a livello neuronale, l'aumento oltre una certa soglia favorisce la formazione di ROS, come perossinitriti e radicali dello ione idrossile, i quali aumentano lo stress ossidativo nella cellula); aumento della formazione di acido arachidonico, il quale diminuisce la ricaptazione del glutammato e aumenta la produzione di ROS. Da quanto detto sopra risulta fondamentale il ruolo svolto dal mitocondrio nel proteggere la cellula dall'accumulo di calcio; in particolare, è evidente l'importanza del corretto funzionamento del metabolismo energetico mitocondriale. Lo sviluppo di antagonisti diretti contro i recettori ionotropici del glutammato rappresenta una importante prospettiva clinica, dal momento che l'eccitotossicità sembra essere coinvolta in numerose patologie a carattere neurodegenerativo.