Capitolo 7
La casistica dell’Unità Operativa di Malattie Infettive
di Pisa negli anni 2001-2008.
Nel periodo 1 gennaio 2001 - 30 giugno 2008 sono stati effettuati 648 interventi di trapianto ortotopico di fegato (TOF) presso l’Unità Operativa di Trapiantologia Epatica Universitaria dell’Azienda Ospedaliera Universitaria Pisana, stratificati come illustrato in tabella 18 (figura 12).
Tabella 18: Numero di interventi di trapianto ortotopico di fegato (TOF) effettuati presso l’A.O.U.P. negli anni 2001 – 2008. Anno Numero 2001 66 2002 65 2003 77 2004 99 2005 89 2006 119 2007 94 2008* 39 TOTALE 648 *: fino al 30/06
Nello stesso periodo sono stati effettuati un totale di 519 trapianti di rene, pancreas e rene-pancreas presso le Unità Operative di Nefrologia e Trapianti e Chirurgia Generale e dei Trapianti dell’Azienda Ospedaliera Universitaria Pisana, stratificati come illustrato in tabella 19 (figura 12).
Tabella 19: Numero di interventi di trapianto di rene, pancreas e rene-pancreas effettuati presso l’A.O.U.P. negli anni 2001 – 2008.
Anno Trapianti di rene Trapianti di pancreas Trapianti di rene-pancreas TOTALE 2001 47 9 26 82 2002 28 22 15 65 2003 28 22 13 63 2004 40 23 21 84 2005 42 20 11 73 2006 38 13 19 70 2007 40 13 10 63 2008* 16 2 1 19 TOTALE 279 124 116 519 *: fino al 30/06. 0 20 40 60 80 100 120 140 160 180 200 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008 TOF Rene/Pancreas/Rene-Pancreas
Figura 12: Pazienti sottoposti a trapianto d’organo solido presso i reparti di Nefrologia e Trapianti, Chirurgia Generale e dei Trapianti e Trapiantologia Epatica Universitaria di Pisa nel periodo 1 gennaio 2001 – 30 giugno 2008.
Nel periodo da noi preso in esame presso l'Unità Operativa di Malattie Infettive dell'Azienda Ospedaliera Universitaria Pisana sono stati effettuati 4.049 ricoveri, stratificati come illustrato in tabella 20 (figura 13).
Tabella 20: Ricoveri/anno effettuati presso l’U.O. di Malattie Infettive di Pisa negli anni 2001 – 2008.
Anno Maschi (%) Femmine (%) TOTALE
2001 410 (63%) 239 (37%) 649 2002 382 (66%) 200 (34%) 582 2003 319 (66%) 162 (34%) 481 2004 301 (64%) 168 (36%) 469 2005 292 (63%) 172 (37%) 464 2006 343 (61%) 221 (39%) 564 2007 347 (65%) 184 (35%) 531 2008* 206 (67%) 103 (33%) 309 TOTALE 2.600 (64%) 1.449 (36%) 4.049 *: fino al 30/06 0 50 100 150 200 250 300 350 400 450 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008 MASCHI FEMMINE
Figura 13: Ricoveri effettuati presso l’U.O. di Malattie Infettive di Pisa nel periodo 1 gennaio 2001 – 30 giugno 2008.
Tabella 20b: Ricoveri/anno effettuati presso l’U.O. di Malattie Infettive di Pisa negli anni 2001 – 2008: contributo delle complicanze infettive in pazienti sottoposti a trapianto di organo solido al totale dei ricoveri.
Anno Ricoveri totali Ricoveri per
complicanze infettive post-trapianto (%) 2001 649 20 (3%) 2002 582 14 (2%) 2003 481 38 (8%) 2004 469 27 (6%) 2005 464 27 (6%) 2006 564 32 (6%) 2007 531 14 (3%) 2008* 309 2 (1%) TOTALE 4.049 174 (4%) *: fino al 30/06
La percentuale dei ricoveri per patologie infettive complicanti trapianto d’organo solido presso la nostra U.O. ha oscillato tra valori massimi dell’8% del 2003 e minimi del 2% del 2002, fatta eccezione dell’1% osservato durante il primo semestre del 2008.
La tabella 21 riporta i dati riguardanti i pazienti giunti alla nostra osservazione nel periodo in esame, suddivisi sulla base del tipo di graft e stratificati per anno.
In tabella 22 abbiamo riportato invece l’andamento temporale dei ricoveri per complicanze infettive nei differenti tipi di trapianto d’organo solido nel periodo da noi esaminato, illustrato anche in figura 14.
Tabella 21: Pazienti/anno ricoverati presso l’U.O. di Malattie Infettive di Pisa per complicanze infettive dopo trapianto di organo solido negli anni 2001 - 2008.
Tipo di graft 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008 * TOTALE TOF 12 10 20 17 10 14 4 0 87 RENE/ PANCREAS/ RENE-PANCREAS/ POLMONE 5 0 3 2 4 8 7 2 31 TOTALE 17 10 23 19 14 22 11 2 118
Tabella 22: Ricoveri effettuati presso l’U.O. di Malattie Infettive di Pisa per complicanze infettive in pazienti sottoposti a trapianto di organo solido negli anni 2001 - 2008.
Tipo di graft 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008 * TOTALE TOF 15 14 35 24 23 21 6 0 138 RENE/ PANCREAS/ RENE-PANCREAS 5 0 2 2 3 10 8 2 32 POLMONE 0 0 1 1 1 1 0 0 4 TOTALE 20 14 38 27 27 32 14 2 174 *: fino al 30/06
0 5 10 15 20 25 30 35 40 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008
TOF Rene/Pancreas/Rene-Pancreas Polmone
Figura 14: Andamento temporale dei ricoveri presso l’U.O. di Malattie Infettive di Pisa per complicanze infettive in pazienti sottoposti a trapianto d’organo solido negli anni 2001 – 2008.
La figura 15 illustra la correlazione tra trapianti effettuati nel periodo esaminato e complicanze infettive osservate presso la nostra U.O..
0 20 40 60 80 100 120 140 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008 TOF totali
Complicanze infettive TOF
Trapianti di Rene/Pancreas/Rene-Pancreas totali
Complicanze infettive trapianti di Rene/Pancreas/Rene-Pancreas
Figura 15: Trapianti di organo solido effettuati e complicanze infettive osservate nel periodo 1 gennaio 2001 – 30 giugno 2008.
Dei 4.049 ricoveri effettuati presso la nostra U.O. nel periodo da noi esaminato 174 hanno riguardato pazienti sottoposti a differenti tipi di trapianto d'organo solido, di cui 116
trapiantati di fegato, rene, pancreas e rene-pancreas presso l’Azienda Ospedaliera Universitaria Pisana e 2 riceventi di polmone operati presso altre sedi.
Complessivamente sono stati quindi osservati 118 pazienti, alcuni dei quali ricoverati più volte: di questi il 74% (87/118) erano stati sottoposti a trapianto ortotopico di fegato, il 17% (20/118) a trapianto di rene, il 4% (5/118) a trapianto di pancreas, il 3% (4/118) a trapianto combinato rene-pancreas ed il 2% (2/118) a trapianto di polmone doppio (figura 16).
74% 17%
4% 3% 2%
TOF Rene Pancreas R+P Polmone
Figura 16: Tipi di trapianto differenti nella popolazione in esame.
In tabella 23 abbiamo riportato le principali caratteristiche demografiche della popolazione.
Tabella 23: Caratteristiche demografiche della popolazione studiata.
Caratteristica Numero (%)
ETA’ MEDIA; ± DS 53; ± 12
FASCIA D’ETA’ < 50 anni: 54 pazienti (46%) > 50 anni: 64 pazienti (54%)
SESSO M: 91 pazienti (77%)
Le terapie immunosoppressive in atto al momento del ricovero presso la nostra Unità Operativa sono riportate nelle tabelle 24 e 25: la prima riguarda i pazienti sottoposti a trapianto ortotopico di fegato, mentre la seconda cumula gli altri pazienti sottoposti a trapianti d’organo differenti.
Per quanto riguarda le terapie utilizzate sono state riportate in tabella i farmaci “classici” (CYA: ciclosporina A; STER: steroidi; MMF: micofenolato mofetile; FK: tacrolimus) somministrati da soli od in associazione, mentre sotto la categoria “altro” sono state cumulate terapie meno frequenti comprendenti farmaci differenti (AZA: azatioprina; SRL: sirolimus; ERL: everolimus).
Tabella 24: Terapia immunosoppressiva in atto al momento del ricovero in pazienti sottoposti a trapianto ortotopico di fegato (TOF).
Terapia immunosoppressiva Numero
CYA 22 CYA + STER 14 CYA + MMF 1 CYA + MMF + STER 3 FK 19 FK + STER 3 FK + MMF 1 FK + MMF + STER 2
ALTRO (AZA, SRL, EVL, etc.) 22
TOTALE 87
Tabella 25: Terapia immunosoppressiva in atto al momento del ricovero in pazienti sottoposti a trapianto di rene, trapianto di pancreas, trapianto combinato rene-pancreas, trapianto di polmone.
Terapia immunosoppressiva Numero
CYA + STER 5 CYA + MMF + STER 6 FK 2 FK + STER 1 FK + MMF 2 FK + MMF + STER 6
ALTRO (AZA, SRL, etc.) 9
Sono stati inoltre individuati ulteriori fattori predisponenti l’insorgenza di complicanze infettive nella popolazione in esame, riportati nelle tabelle 26 e 27, e suddivisi in fattori genericamente definiti “immunologici” comprendenti: ridotta conta dei linfociti CD4+ ed inversione del rapporto CD4+/CD8+, spie di potenziale deficit della risposta immunitaria cellulo-mediata favorente il verificarsi di infezioni opportunistiche; presenza di immunodeficit non sostenuto dalla terapia immunosoppressiva quali deficit immunitari congeniti (CVID) od acquisiti (splenectomia, utilizzo di profilassi con effetto mieloinibitorio), insorgenza di episodi di rigetto; e fattori “non immunologici” tra cui: necessità di re-trapianto entro i 12 mesi successivi al primo intervento, terapia emodialitica effettuata in epoca post-trapianto (solo per pazienti trapiantati di rene e rene-pancreas), complicanze di ordine chirurgico ed infine diabete mellito.
Tabella 26: Fattori “immunologici” predisponenti l’insorgenza di complicanze infettive post-trapianto.
Caratteristica Numero (%)
CONTA DEI CD4+ MEDIA; ±DS 484; ± 363
INVERSIONE RAPPORTO CD4+/CD8+ 41 (23%)
IMMUNODEFICIT NON SOSTENUTO DA TERAPIA IMMUNOSOPPRESSIVA
7 (6%)
RIGETTO 24 (14%)
Tabella 27: Fattori “non immunologici” predisponenti l’insorgenza di complicanze infettive post-trapianto.
Caratteristica Numero (%)
RE-TRAPIANTO (entro 12 mesi) 14 (8%)
EMODIALISI POST-TRAPIANTO 5 (21%)*
COMPLICANZE CHIRURGICHE 6 (5%)
DIABETE MELLITO 8 (7%)
*: solo in pazienti sottoposti a trapianto di rene e trapianto combinato rene-pancreas.
Le patologie per le quali si è reso necessario il trapianto sono state suddivise sulla base del graft impiantato; degli 87 soggetti trapiantati di fegato:
• il 53% (46/87) è andato incontro al trapianto per cirrosi epatica; • il 28% (25/87) per carcinoma epatocellulare (HCC);
• il 7% (6/87) per cirrosi biliare primitiva (CBP) o colangite sclerosante primitiva (CSP);
• il 6% (5/87) per epatite a decorso fulminante: 2 da HBV e 3 criptogenetiche; • il rimanente 6% (5/87) per altre cause includenti idatidosi, cavernoma
splenoportale, deficit di α-1 antitripsina, morbo di Wilson e malattia policistica epatica (tabella 28).
L’infezione da HCV è risultata la causa più frequente di ricorso al trapianto epatico poiché 36/46 pazienti con cirrosi HCV correlata e 17/25 pazienti con HCC HCV correlato sono ricorsi al trapianto rappresentando il 61% (53/87) della nostra casistica (tabella 29).
Epatite cronica HCV correlata era inoltre presente in altri 4 pazienti di cui 2 sottoposti a TOF, 1 a trapianto di rene ed 1 a trapianto di polmone doppio.
L’etiologia della cirrosi non HCV correlata (10/46) è stata la seguente: • 5 cirrosi HBV correlate;
• 2 cirrosi HBV-HDV correlate; • 2 cirrosi criptogenetiche; • 1 cirrosi esotossica.
Negli 8/25 pazienti con HCC non HCV correlato l’etiologia predominante è stata l’infezione da HBV (7/8) seguita dall’alcolismo (1/8).
Complessivamente infezione da virus epatotropi maggiori era presente con malattie differenti in 73 pazienti: 57/73 erano affetti da patologie HCV correlate, 14/73 da patologie HBV correlate e 2 pazienti da patologie HBV-HDV correlate.
Tabella 28: Patologie di base del paziente sottoposto a TOF.
Patologia di base Numero (%)
CIRROSI EPATICA 46 (53%) HCC 25 (28%) CBP / CSP 6 (7%) EPATITE FULMINANTE 5 (6%) ALTRO 5 (6%) TOTALE 87
Tabella 29: Prevalenza dell’infezione da HCV come agente etiologico responsabile di patologie per cui si sia reso necessario TOF.
Patologia di base Numero (%)
CIRROSI EPATICA 46 HCV correlata: 36 (78%) Non-HCV correlata: 10 (22%) HBV: 5 HBV-HDV: 2 Criptogenetica: 2 Esotossica: 1 HCC 25 HCV correlato: 17 (68%) Non HCV correlato: 8 (32%) HBV: 7 Esotossico:1 0 5 10 15 20 25 30 35 40 Cirrosi HCV HCC su cirrosi HCV Cirrosi non HCV HCC su cirrosi non HCV Cirrosi Biliare Primitiva / Colangite Sclerosante Primitiva Epatite fulminante
Altro
Figura 17: Patologie causa di TOF.
Dei 20 pazienti trapiantati di rene il 55% (11/20) era affetto da nefropatie non glomerulari ed il 45% (9/20) da malattie glomerulari (GMN).
Il diabete mellito (DM) è risultata la patologia di base sottostante l’intervento in tutti i pazienti sottoposti a trapianto di pancreas e di rene-pancreas, in questi ultimi associato a nefropatia in stadio avanzato con insufficienza renale cronica (IRC).
I 2 pazienti trapiantati di polmone doppio erano affetti l’uno da fibrosi polmonare idiopatica e l’altro da bronchiectasie multiple in immunodeficienza comune variabile (CVID) (tabella 30).
Tabella 30: Patologie di base per cui si sia reso necessario trapianto di rene, pancreas, rene-pancreas e polmone.
Tipo di trapianto Patologia di base
RENE GMN: 9 (45%)
Non-GMN: 11 (55%)
PANCREAS DM tipo 1: 5 (100%)
RENE-PANCREAS DM tipo 1 ed IRC: 4 (100%)
POLMONE Fibrosi polmonare idiopatica: 1 (50%)
CVID con bronchiectasie multiple: 1
(50%)
7.1 Materiali e metodi.
I primi due periodi della suddivisione “classica” riguardanti i primi 30 giorni post-trapianto e l’intervallo tra 1 e 6 mesi dopo l’intervento in questo studio retrospettivo sono stati cumulati in un solo periodo definito “precoce”, in quanto le complicanze infettive insorgenti durante i primi 30 giorni sono nella maggior parte dei casi diagnosticate e trattate, con il supporto della consulenza infettivologica, presso i reparti di chirurgia di provenienza e terapia intensiva, giungendo solo raramente al ricovero presso la nostra U.O..
Di conseguenza i casi considerati nel presente studio sono stati stratificati in soli 2 periodi: un periodo “precoce” riguardante i primi 6 mesi post-intervento ed uno “tardivo” riguardante gli eventi infettivi occorrenti dopo 6 mesi dal trapianto.
L’accertamento diagnostico dell’infezione ha utilizzato:
• In primo luogo la clinica con accurata anamnesi, valutazione dei sintomi ed esame obiettivo con ricerca dei segni d’organo o d’apparato;
• In secondo luogo esami ematochimici routinari con particolare riferimento ad indici di flogosi (VES, proteina C reattiva, α-2 globuline, fibrinogeno), emocromo con formula leucocitaria, indici di funzione epatica e renale, dosaggio di LDH, ferritina, dosaggio sierico di IgG, IgA ed IgM , valutazione delle sottopolazioni linfocitarie (CD4+ e CD8+), titolo antistreptolisinico, titolo antistafilolisinico.
Contestualmente o successivamente abbiamo utilizzato accertamenti strumentali, microbiologici e virologici differenti sulla base del sito probabile o clinicamente evidente di infezione, tra cui:
• Esami strumentali (Rx torace; ecografie addominali, dei tessuti molli, articolari, oculari; ecocardiografie trans-toraciche e trans-esofagee; TAC; RM; esame del fundus OO), esami endoscopici (EGDS, colonscopie, broncoscopie con lavaggio broncoalveolare) ed esami invasivi (artrocentesi, rachicentesi, biopsie/brushing endoscopiche, biopsie epatiche, biopsie linfonodali, BOM, biopsia stereotassica cerebrale, biopsie vitreali, vitrectomie);
• Accertamenti microbiologici su differenti campioni (sangue, urine, feci, liquor cerebro-spinale, espettorato, liquido di broncolavaggio, liquidi provenienti da
drenaggi, tamponi e/o agoaspirati prelevati da siti differenti di infezioni cutanee, sottocutanee o mucose; prelievi bioptici di siti differenti).
Tutti gli accertamenti batteriologici, micotici e parassitari sono stati effettuati presso il laboratorio dell’Unità Operativa di Malattie Infettive. Per tutti i campioni si è proceduto ad esame microscopico a fresco e successivo utilizzo di differenti metodiche di colorazione a seconda del campione e del sospetto clinico (Gram, Ziehl-Neelsen, Giemsa e May Grunwald-Giemsa, inchiostro di china, argento-metenamina, immunofluorescenza diretta); contestualmente sono state effettuate indagini colturali su terreni selettivi e metodiche di identificazione biochimica ed infine effettuazione di antibiogramma secondo metodica di diffusione con dischetti su agar (Kirby Bauer) ed in casi selezionati con E-test.
Presso il nostro laboratorio sono state inoltre effettuate ricerche di antigene urinario di
Legionella spp. e di Streptococcus pneumoniae, sierologie per Legionella spp. ed altri agenti pneumotropi “atipici” e valutazione su siero e/o altro materiale biologico di antigeni micotici di Aspergillus spp., Candida spp. e Cryptococcus neoformans.
Infezioni da Clostridium difficile sono state diagnosticate tramite l’identificazione delle tossine su campioni di feci effettuata presso il laboratorio di Microbiologia Universitaria; le tossine A e B sono state ricercate attraverso metodiche immunoenzimatiche (ELISA).
La ricerca di infezioni micobatteriche si è avvalsa di indagini microscopiche, di reazioni di amplificazione del genoma di Mycobacterium tuberculosis e di metodiche colturali effettuate presso il laboratorio di Micobatteriologia Universitaria.
Infezioni parassitarie da Toxoplasma gondii sono state valutate con metodiche sierologiche quali: ricerca di IgM, IgG ed IgA e test di avidità, in grado di misurare la forza di legame degli anticorpi di classe IgG con gli antigeni del parassita e di discriminare così i legami a “bassa avidità”, tipici di anticorpi prodotti nelle fasi precoci dell’infezione, da quelli ad “alta avidità”, più suggestivi di immunità pregressa. Inoltre l’occorrenza di infezioni da
Toxoplasma gondii è stata valutata attraverso metodiche di biologia molecolare effettuate presso il laboratorio di Microbiologia Universitaria dell’Ospedale Careggi di Firenze.
La ricerca di infezioni da parassiti ematici come Plasmodium spp., Tripanosoma spp.,
Leishmania spp. e Babesia microtii si è avvalsa di emoscopie (da sangue periferico o mieloaspirato) effettuate presso il laboratorio della U.O. di Malattie Infettive utilizzando la colorazione di May Grunwald-Giemsa su striscio sottile e goccia spessa; nel caso della
malaria l’emoscopia con striscio sottile è un esame indispensabile per la diagnosi di specie in quanto consente l'identificazione morfologica dei parassiti malarici, ma consente anche una valutazione quantitativa in termini di parassitemia, elemento utile nella valutazione della prognosi e della risposta terapeutica. La goccia spessa permette una valutazione quantitativa più sensibile .
Gli accertamenti virologici sono stati effettuati presso il laboratorio di Virologia Universitaria, ed in particolare per quanto concerne l’infezione da CMV sono stati utilizzati i seguenti metodi:
• Ricerca dell’antigene precoce pp65 mediante evidenziazione diretta tramite immunofluorescenza (IF) di antigeni virali nei nuclei dei leucociti espressa in valori numerici calcolati su un campione di 200.000 globuli bianchi;
• Ricerca del genoma virale mediante tecniche di biologia molecolare (Polymerase Chain
Reaction, PCR) in grado di identificare sequenze genomiche di CMV nei leucociti di sangue periferico od in altri campioni biologici (valore di cut off ≤600 cp/ml). Tale metodica è stata possibile nella nostra esperienza a partire dalla fine del 2002. • Poiché la valutazione della replica virale attraverso l’osservazione del caratteristico
effetto citopatico su fibroblasti embrionali inoculati con leucociti del paziente richiede dalle 2 alle 6 settimane, si è utilizzata in alcuni casi la metodica di coltura secondo “shell vial”: la presenza di CMV viene rilevata su campioni biologici inoculati in un monostrato di fibroblasti embrionali umani mediante IF dopo rapida incubazione (16-24 ore).
Per quanto riguarda l’infezione da EBV sono state utilizzate metodiche di biologia molecolare (PCR) atte ad identificare sequenze genomiche di EBV nei leucociti di sangue periferico od in altri campioni biologici sia attraverso metodiche qualitative che quantitative (valore di cut off ≤1.000 cp/ml).
Per l’infezione da HSV la diagnosi è stata ricercata la positività di HSV-DNA tramite metodiche di biologia molecolare qualitativa (PCR) su materiale ottenuto per scarificazione delle lesioni, mentre la diagnosi di infezione da VZV si è avvalsa di metodiche di amplificazione genica per la ricerca di VZV-DNA su siero.
Per l’identificazione di JCV sono state utilizzate analoghe metodiche di biologia molecolare qualitativa.
Per quanto concerne l’infezione da HBV sono state utilizzate metodiche sierologiche con ricerca di antigeni ed anticorpi specifici su siero, metodiche di biologia molecolare con ricerca quali e quantitativa di HBV-DNA su siero (valore di cut off ≤12 UI/ml) e su biopsia epatica, quest’ultima valutata anche con metodiche immunoistochimiche atte a ricercare HBcAg.
La diagnosi di infezione da HDV si è avvalsa della ricerca di HDV-RNA ed HDV IgM (effettuata presso il laboratorio di Epatologia dell’Azienda Ospedaliera Universitaria Pisana).
Per la diagnosi di infezione da HCV sono stati utilizzati test di biologia molecolare con ricerca quantitativa di HCV-RNA su siero (valore di cut off ≤15 UI/ml) e/o su campioni bioptici epatici utilizzando anche tecniche di immunoistochimica.
Per quanto concerne l’infezione da HPV sono stati utilizzati test di biologia molecolare (PCR) per la ricerca qualitativa di HPV-DNA su campioni bioptici cutanei.
Inoltre per la diagnosi di infezione da HIV ci si è basati su: sierologia ELISA con ricerca di HIV Ab/Ag, Western Blot con individuazione delle bande specifiche ed infine valutazione quantitativa di HIV-RNA attraverso metodiche di amplificazione genica utilizzando il test Amplicor (Roche) (valore di cut off ≤40 cp/ml).
Infine gli accertamenti istologici sono stati effettuati presso il Servizio di Anatomia Patologica I dell’Azienda Ospedaliera Universitaria Pisana.
7.2 Risultati.
Nei 118 pazienti sottoposti allo studio sono state osservate infezioni isolate od in associazioni plurime, monomicromiche o polimicrobiche, dello stesso sito o di siti differenti, per un totale di 214 episodi infettivi che hanno condotto a 174 ricoveri con una media di 1.23 eventi per ricovero e 1.81 eventi per paziente, suddivisi sulla base delle differenti etiologie come illustrato nelle figure 18 e 19.
41 51 15 78 24 2 3 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 Infezione da CMV
Recidiva epatite cronica virale Infezione da altri virus Infezione batterica Infezione micotica Infezione parassitaria PTLD
Figura 18: Casi di complicanza infettiva occorsi nella popolazione in esame suddivisi in base all’etiologia. 19% 24% 7% 37% 11% 1% 1% Infezione da CMV
Recidiva epatite cronica virale Infezione da altri virus Infezione batterica Infezione micotica Infezione parassitaria PTLD
Figura 19: Contributo relativo delle differenti etiologie al totale delle complicanze infettive occorse nei 118 pazienti osservati.
I casi totali di infezione da CMV sono stati 41, interessando il 35% della popolazione in esame, ed hanno rappresentato il 19% degli eventi infettivi totali.
Le recidive di infezione da virus epatotropi maggiori sono avvenute in 51 casi pari al 70% dei 73 pazienti precedentemente affetti da epatite cronica virale, rappresentando il 24% degli eventi infettivi totali.
In particolare:
HCV ha sostenuto il 92% (47/51) dei casi di recidiva di epatite virale; HBV ha rappresentato il 6% (3/51) dei casi di recidiva;
HBV-HDV hanno sostenuto il 2% (1/51) dei casi di recidiva.
Infezioni da virus differenti sono occorse in 15 casi (13%) rappresentando il 7% delle
complicanze infettive totali, ed hanno compreso infezioni da HSV, VZV, JCV, HPV, HIV ed infezioni primarie da HBV.
Sono stati osservati 78 casi di infezione batterica che hanno interessato il 66% dei pazienti e che hanno rappresentato il 37% delle complicanze infettive totali.
Tra queste abbiamo individuato:
7 IVU che hanno interessato il 6% dei pazienti (3% delle infezioni totali);
7 infezioni della cute e dei tessuti molli che hanno interessato il 6% dei pazienti (3% delle infezioni totali);
22 infezioni intra-addominali che hanno interessato il 19% dei pazienti (10% delle complicanze infettive totali);
12 episodi di setticemia che hanno coinvolto il 10% dei pazienti (6% delle infezioni totali);
16 episodi di polmonite, che hanno interessato il 14% della popolazione in esame (7% delle infezioni totali);
I restanti 14 casi sono stati rappresentati da bronchiti, sinusiti, endocarditi, gastroenteriti, meningiti, gengiviti ed endoftalmiti, che complessivamente hanno interessato il 12% dei pazienti (7% delle infezioni totali).
Abbiamo osservato infezioni micotiche in 24 casi che hanno interessato il 22% dei pazienti e che hanno rappresentato l’11% delle complicanze infettive totali.
Tra queste abbiamo identificato:
Infezioni da Candida albicans in 16 casi, che hanno interessato il 14% della popolazione (7% degli eventi infettivi totali);
Infezioni da Aspergillus spp. in 2 casi, che hanno interessato il 2% dei pazienti (1% delle infezioni totali);
Infezioni da Pneumocystis jirovecii in 4 casi, che hanno interessato il 4% dei pazienti (2% delle infezioni totali);
Altre infezioni micotiche sono occorse in 2 casi sostenuti da Fusarium spp. ed
Acremonium spp. che hanno interessato il 2% dei pazienti (1% delle infezioni totali).
Infezioni parassitarie sono occorse in 2 casi, interessando il 2% dei pazienti e
rappresentando l’1% delle infezioni totali.
Infine disordini linfoproliferativi post-trapianto EBV correlati (Post Transplant
Lymphoproliferative Disorders, PTLDs) sono stati osservati in 3 casi, interessando il 3% dei pazienti e rappresentando a loro volta l’1% delle complicanze infettive totali.
Nel periodo “PRECOCE” sono stati osservati 99 casi di complicanze infettive così suddivisi (figure 20, 22):
• 30 (30%) casi di infezione da CMV, • 21 (21%) recidive di epatite cronica virale, • 4 (4%) casi di infezioni virali differenti, • 37 (38%) infezioni batteriche, • 5 (5%) infezioni micotiche, • 1 (1%) infezione parassitaria, • 1 (1%) PTLD. 30% 21% 4% 38% 5% 1% 1% Infezione da CMV
Recidiva epatite cronica virale Infezione da altri virus Infezione batterica Infezione micotica Infezione parassitaria PTLD
Figura 20: Contributo relativo delle differenti etiologie alle complicanze infettive occorse nei 118 pazienti sottoposti a trapianto d’organo solido in periodo precoce.
Nel periodo “TARDIVO” sono stati osservati 115 casi di complicanze infettive così suddivisi (figure 21, 22):
• 11 (10%) casi di infezione da CMV, • 30 (25%) recidive di epatite cronica virale, • 11 (10%) casi di infezioni virali differenti, • 41 (35%) infezioni batteriche, • 19 (17%) infezioni micotiche, • 1 (1%) infezione parassitaria, • 2 (2%) PTLD. 10% 25% 10% 35% 17% 1% 2% Infezione da CMV
Recidiva epatite cronica virale Infezione da altri virus Infezione batterica Infezione micotica Infezione parassitaria PTLD
Figura 21: Contributo relativo delle differenti etiologie alle complicanze infettive occorse nei 118 pazienti sottoposti a trapianto d’organo solido in periodo tardivo.
30 21 4 37 5 1 1 11 30 11 41 19 1 2 0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 Infezione da CMV Recidiva epatite cronica virale Infezione da altri virus Infezione batterica Infezione micotica Infezione parassitaria PTLD Periodo precoce Periodo tardivo
Figura 22: Casi di complicanza infettiva occorsi nella popolazione in esame suddivisi in base all’etiologia ed al periodo di insorgenza.
Sulla base del tipo di graft negli 87 pazienti sottoposti a TOF abbiamo osservato 156 eventi infettivi totali, dei quali 94/156 (60%) occorsi in periodo precoce e 62/156 (40%) in periodo tardivo.
In particolare (figure 23 e 24):
• 32/156 (21%) infezioni da CMV, di cui 28 in periodo precoce e 4 in quello tardivo; • 49/156 (31%) recidive di epatite cronica virale, di cui 21 in periodo precoce e 28 in
quello tardivo;
• 5/156 (3%) infezioni da virus differenti, di cui 2 in periodo precoce e 3 in quello tardivo;
• 53/156 (34%) infezioni batteriche, di cui 36 in periodo precoce e 17 in quello tardivo;
• 13/156 (8%) infezioni micotiche, di cui 5 in periodo precoce ed 8 in quello tardivo; • 1/156 (1%) infezione parassitaria occorsa in periodo precoce;
32 49 5 53 13 1 3 0 10 20 30 40 50 60 Infezioni da CMV
Recidive di epatite cronica virale Infezioni da virus differenti Infezioni batteriche Infezioni micotiche Infezioni parassitarie PTLD
Figura 23: Casi di complicanza infettiva occorsi nella popolazione sottoposta a TOF suddivisi in base all’etiologia. 21% 31% 3% 34% 8% 1% 2% Infezioni da CMV
Recidive di epatite cronica virale Infezioni da virus differenti Infezioni batteriche Infezioni micotiche Infezioni parassitarie PTLD
Figura 24: Contributo relativo delle differenti etiologie al totale delle complicanze infettive occorse negli 87 pazienti sottoposti a TOF.
Nei 31 pazienti sottoposti a trapianto di rene, pancreas, rene-pancreas combinato o
polmone doppio abbiamo osservato 58 eventi infettivi totali, dei quali 6/58 (10%) occorsi
in periodo precoce e 52/58 (90%) in periodo tardivo. In particolare (figure 25 e 26):
• 9/58 (16%) infezioni da CMV, di cui 2 in periodo precoce e 7 in quello tardivo; • 2/58 (3%) recidive di epatite cronica virale occorse in periodo tardivo;
• 10/58 (17%) infezioni da virus differenti, di cui 2 in periodo precoce ed 8 in quello tardivo;
• 25/58 (43%) infezioni batteriche, di cui 1 in periodo precoce e 24 in quello tardivo; • 11/58 (19%) infezioni micotiche, di cui 1 in periodo precoce e 10 in quello tardivo; • 1/58 (2%) infezione parassitaria occorsa in periodo tardivo;
9 2 10 25 11 1 0 5 10 15 20 25 30 Infezioni da CMV
Recidive di epatite cronica virale Infezioni da virus differenti Infezioni batteriche Infezioni micotiche Infezioni parassitarie
Figura 25: Casi di complicanza infettiva occorsi nella popolazione sottoposta a trapianto di rene, pancreas, rene-pancreas combinato o polmone doppio suddivisi in base all’etiologia.
16%
3%
17% 43%
19% 2% Infezioni da CMV
Recidive di epatite cronica virale Infezioni da virus differenti Infezioni batteriche Infezioni micotiche Infezioni parassitarie
Figura 26: Contributo relativo delle differenti etiologie al totale delle complicanze infettive occorse nei 31 pazienti sottoposti a trapianto di rene, pancreas, rene-pancreas combinato o polmone doppio.
7.3 Infezioni virali
7.3.1 Infezioni da CMV.
79% 12%
2% 5% 2%
TOF Rene Pancreas Rene-Pancreas Polmone
Figura 27: Incidenze relative dell’infezione da CMV in differenti tipi di trapianto d’organo solido.
L’infezione da CMV è stata osservata nel nostro gruppo di studio nel 35% (41/118) dei pazienti, tutti riceventi sieropositivi per CMV IgG, di cui il 73% (30/41) in periodo precoce ed 27% (11/41) in periodo tardivo, rappresentando il 19% delle complicanze infettive totali.
Nell’80% (33/41) dei casi l’infezione da CMV è stata caratterizzata da sola febbricola o da isolata spiccata astenia oppure dai segni e sintomi della classica sindrome simil-mononucleosica, realizzatasi in 25/33 (76%) pazienti in periodo precoce ed 8/33 (24%) in periodo tardivo.
Nel 20% (8/41) dei casi l’infezione da CMV ha determinato una franca patologia d’organo, di cui 5/8 (73%) si sono manifestate in periodo precoce e 3/8 (27%) in quello tardivo.
L’antigenemia è risultata positiva in tutti i casi con valori compresi tra 5 ed 430 cellule/200.000 leucociti (valore medio di antigenemia pp65 rilevata: 103/200.000).
La ricerca del genoma virale presso il Dipartimento di Virologia si è resa possibile a partire dalla fine del 2002, per cui la diagnostica di biologia molecolare su sangue e tessuti per quanto concerne la ricerca di CMV-DNA è stata possibile solo su 35 pazienti dei 41 con
antigenemia rilevabile risultando positiva nel 46% (16/35) dei casi con valori compresi tra 650 e 100.000 cp/ml (valore medio di CMV-DNA rilevato: 36.840 cp/ml).
Le caratteristiche dell’infezione da CMV nella popolazione in esame sono riportate nella tabella 31.
Tabella 31: Modalità e tempo di presentazione, valori di antigenemia e di CMV-DNA dell’infezione da CMV in pazienti sottoposti a trapianto d’organo solido.
Caratteristica Numero (%) MALATTIA D’ORGANO 8/41 (20%) Periodo precoce: 5 (73%) Periodo tardivo: 3 (27%) NON INTERESSAMENTO D’ORGANO 33/41 (80%) Periodo precoce: 25 (76%) Periodo tardivo: 8 (24%)
ANTIGENEMIA pp65 Valore positivo: 41 (100%)
Valore medio rilevato: 103/200.000
GENOMA VIRALE (CMV-DNA) Valore positivo: 16 (46%)
Valore medio rilevato: 36.840 cp/ml
TOTALE INFEZIONE DA CMV 41
Periodo precoce: 30 (73%) Periodo tardivo: 11 (27%)
L’infezione isolata da CMV si è verificata nel 22% (9/41) dei pazienti sottoposti a
trapianto d’organo solido, mentre nel rimanente 78% (32/41) dei pazienti CMV ha accompagnato altre infezioni in associazioni spesso multiple (figura 28):
• Recidiva di epatite virale: 11 casi; • Infezioni virali differenti: 3 casi; • Infezioni batteriche: 22 casi; • Infezioni micotiche: 12 casi; • Infezioni parassitarie: 2 casi; • PTLD: 1 caso.
0 5 10 15 20 25 Recidiva di epatite virale Infezioni virali differenti Infezioni batteriche Infezioni micotiche Infezione parassitaria PTLD TOF Rene Pancreas e Rene-pancreas
Figura 28: Associazione di infezione da CMV con infezioni differenti.
Tra i co-fattori individuati abbiamo considerato:
• Inversione del rapporto CD4+/CD8+ nel 32% (13/41) dei casi, dei quali 8 sottoposti a regime immunosoppressivo con steroide;
• Episodi di rigetto acuto o cronico o GVHD intercorrenti nel 10% (4/41) dei casi; • Immunodeficit non sostenuto dalla terapia immunosoppressiva nel 7% (3/41) dei
casi;
• Re-trapianto effettuato nel 7% (3/41) dei casi;
• Complicanze chirurgiche insorte nel 2% (1/41) dei casi; • Diabete mellito presente nel 12% (5/41) dei casi;
• Terapia emodialitica effettuata nel periodo post-trapianto in pazienti trapiantati di rene e rene-pancreas nel 29% (2/7) dei casi.
Degli 87 pazienti ricoverati post-TOF il 37% (32/87) ha sviluppato infezione da CMV, 28 dei quali in periodo precoce e 4 in periodo tardivo.
La presentazione clinica dell’infezione è stata nell’81% (26/32) dei casi paucisintomatica o con sindrome simil-mononucleosica, mentre nel 19% (6/32) dei casi si è manifestata una franca patologia d’organo: 2 casi di epatite, 1 retinite, 1 ileite e 2 polmoniti.
Nel periodo precoce l’infezione da CMV è stata paucisintomatica in 23/28 pazienti e sintomatica in 5/28 pazienti con rispettivamente: 1 epatite, 1 retinite, 1 ileite e 2 polmoniti.
Nel periodo tardivo l’infezione da CMV è stata paucisintomatica in 3/4 pazienti e sintomatica in 1/4 pazienti con 1 epatite (tabella 32).
La ricerca dell’antigene precoce pp65 è risultata positiva in tutti i casi di infezione paucisintomatica e di coinvolgimento d’organo. Il valore di antigenemia rilevato è risultato compreso tra 5 e 430 cellule infette/200.000 leucociti (valore medio di antigenemia pp65 rilevata: 115/200.000).
La ricerca del genoma virale è stata possibile solo in 26/32 pazienti risultando positiva nel 38% (10/26) dei casi con valori compresi tra 650 e 86.700 cp/ml (valore medio di CMV-DNA rilevato: 44.000 cp/ml).
Tabella 32: Modalità e tempo di presentazione di infezione da CMV in pazienti sottoposti a TOF.
Periodo precoce Periodo tardivo
Malattia d’organo 5 Epatite: 1 Retinite: 1 Ileite: 1 Polmonite: 2 1 Epatite: 1 Non interessamento d’organo 23 3
L’infezione isolata da CMV si è verificata nel 25% (8/32) dei pazienti sottoposti a
trapianto ortotopico di fegato e si è manifestata come infezione paucisintomatica in 5/8 pazienti e con patologia d’organo in 3/8 pazienti (1 epatite, 1 ileite ed 1 polmonite).
Nel rimanente 75% dei pazienti, CMV ha accompagnato altre infezioni in associazioni
spesso multiple (figura 28):
• Recidiva di epatite virale: 10 casi (9 HCV correlate; 1 HBV correlata);
• Infezioni virali differenti: 2 casi (1 infezione HIV correlata ed 1 zoster multimetamerico);
• Infezioni batteriche: 13 casi (2 polmoniti clinicamente documentate; 9 infezioni del Kehr a prevalente etiologia enterococcica; 2 setticemie CVC correlate: 1 da MRSA ed 1 da Pseudomonas aeruginosa);
• Infezioni micotiche: 4 casi: (1 polmonite da Pneumocystis jirovecii, 1 setticemia da
Fusarium spp. e 2 candidosi esofagee);
• Infezione parassitaria: 1 caso (malaria da Plasmodium falciparum); • PTLD: 1 caso.
Nei pazienti trapiantati di rene giunti alla nostra osservazione sono stati diagnosticati 5/20 casi di infezione da CMV (25%), di cui 1 occorrente in periodo precoce e 4 in periodo tardivo.
L’infezione da CMV è stata caratterizzata da sola febbricola oppure da segni e sintomi sfumati della classica sindrome simil-mononucleosica nell’80% (4/5) dei casi di cui 1 nel periodo precoce e 3 in quello tardivo; si è avuto una singola manifestazione d’organo rappresentata da una polmonite verificatasi in periodo tardivo (tabella 33).
L’antigenemia è risultata positiva in tutti i casi con valori compresi tra 5 ed 80 cellule/200.000 leucociti (valore medio di antigenemia pp65 rilevata: 32/200.000); la ricerca del genoma è stata effettuata in tutti i pazienti risultando positiva in 3/5 casi con valori compresi tra 855 e 19.600 cp/ml (valore medio di CMV-DNA rilevato: 7.675 cp/ml).
Tabella 33: Modalità e tempo di presentazione di infezione da CMV in pazienti sottoposti a trapianto di rene.
Periodo precoce Periodo tardivo
Malattia d’organo 0 1
Polmonite: 1
Non interessamento d’organo
1 3
L’associazione tra infezione da CMV ed altre infezioni si è avuta per tutti i pazienti
trapiantati di rene ed anche in questo sottogruppo sono state rilevate multiple associazioni (figura 28):
• Recidiva di infezione da HCV: 1 caso;
• Infezioni batteriche: 5 casi (2 polmoniti clinicamente documentate; 2 IVU: 1 da
Eneteococcus faecalis e 1 da Escherichia coli; 1 cellulite sacrale da Pseudomonas aeruginosa multi-resistente);
• Infezioni micotiche: 4 casi (2 candidosi orofaringee; 1 candidosi esofagea ed 1 IVU da Candida spp.);
• Infezioni parassitarie: 1 caso (infezione acuta da Toxoplasma gondii in assenza di localizzazione d’organo).
Nei pazienti sottoposti a trapianto di pancreas e rene-pancreas sono stati descritti 3/9 (33%) casi di infezione da CMV, tutti nel periodo tardivo.
L’interessamento d’organo è avvenuto in 1 caso consistente in un quadro di epatite; negli altri 2 casi l’infezione è stata paucisintomatica (tabella 34).
La ricerca dell’antigene precoce è risultata positiva in tutti i pazienti con valori compresi tra 8 e 351 cellule/200.000 (valore medio di antigenemia pp65 rilevata: 126/200.000).
La ricerca del genoma sierico è risultata positiva in tutti i pazienti con valori compresi tra 2.830 e 100.000 cp/ml (valore medio di CMV-DNA rilevato: 42.143 cp/ml).
Tabella 34: Modalità e tempo di presentazione di infezione da CMV in pazienti sottoposti a trapianto di pancreas e rene-pancreas.
Periodo precoce Periodo tardivo
Malattia d’organo 0 1
Epatite: 1
Non interessamento d’organo
0 2
L’associazione tra infezione da CMV ed altre infezioni si è avuta per tutti i pazienti
trapiantati di pancreas e rene-pancreas ed anche in questo sottogruppo sono state rilevate multiple associazioni (figura 28):
• Infezioni virali: 1 caso (mucosite orale da HSV);
• Infezioni batteriche: 4 casi (1 broncopolmonite clinicamente documenata; 2 setticemie CVC correlate: 1 da MSSA ed 1 da CNS Oxa-R ed 1 colite da Clostridium
difficile);
• Infezioni micotiche: 4 casi (1 candidosi oro-faringea e 2 candidosi esofagee; 1 polmonite da Pneumocystis jirovecii).
Nei 2 pazienti sottoposti a trapianto di polmone doppio abbiamo documentato 1 solo caso di infezione paucisintomatica da CMV in periodo precoce con antigenemia positiva (6 cellule/200.000 leucociti) e ricerca del genoma (CMV-DNA) negativa; in questo caso non si sono avute associazioni con infezioni differenti.
7.3.2 Infezioni da virus epatotropi maggiori.
92%
6% 2%
HCV HBV HDV
Figura 29: Recidiva di infezione da virus epatotropi maggiori.
Infezioni primarie da HBV sono state osservate in 2 pazienti (1%) entrambi sottoposti a
trapianto di rene, di cui 1 osservata in periodo precoce ed 1 in periodo tardivo.
La diagnosi di epatite acuta da HBV è stata accertata attraverso esami sierologici ed identificazione di HBV-DNA su siero con valore medio di 202.000 UI/ml.
Recidive di infezione da virus epatotropi maggiori sono state osservate nel 70% (51/73)
dei pazienti precedentemente affetti da infezione HBV e/o HCV correlata dei quali il 41% (21/51) occorrenti in periodo precoce ed il 59% (30/51) in periodo tardivo.
Le recidive isolate di infezione da virus epatotropi maggiori si sono verificate in 26/51
(51%) casi; hanno accompagnato altre infezioni, in associazioni spesso multiple, in 25/51 (49%):
• Infezioni da CMV: 11/51 (22%); • Infezioni virali differenti: 1/51 (2%); • Infezioni batteriche: 22/51 (43%); • Infezioni micotiche: 10/51 (20%).
La recidiva dell’infezione da HCV è occorsa in 47/118 pazienti ed in 47/57 (82%) del complesso di pazienti precedentemente affetti da epatite cronica HCV correlata occorrendo nel 40% (19/47) dei casi in epoca precoce e nel 60% (28/47) dei casi in epoca tardiva. Di questi 47 pazienti 45/47 avevano ricevuto TOF, 1 era stato sottoposto a trapianto di rene ed 1 a trapianto di polmone doppio.
La recidiva di epatite da HCV ha coperto il maggior numero del totale di recidive da virus epatotropi maggiori: 92% (47/51), come illustrato in figura 29.
Tra i co-fattori predisponenti la recidiva abbiamo individuato:
• Infezione concomitante o pregressa da CMV nel 21% (10/47) dei casi;
• Inversione del rapporto CD4+/CD8+ nel 19% (9/47) dei casi, dei quali 5 sottoposti a regime immunosoppressivo con steroide;
• Episodi di rigetto acuto o cronico intercorrenti nel 9% (4/47) dei casi;
• Immunodeficit non sostenuto dalla terapia immunosoppressiva nel 6% (3/47) dei casi.
La ricerca del genoma virale (HCV-RNA) è stata effettuata in tutti i pazienti risultando positiva al ricovero nell’85% (40/47) dei casi con valori compresi tra 1.470 e 70.000.000 UI/ml (valore medio di HCV-RNA rilevato: 4.845.366 UI/ml); genotipo prevalente è risultato l’1b (38/47: 81%).
La recidiva dell’infezione da HBV è occorsa in 3/118 pazienti del nostro studio tutti sottoposti a trapianto ortotopico di fegato occorrendo nel 21% (3/14) della totalità dei pazienti precedentemente affetti da infezione da HBV, di cui 1 occorrente in periodo precoce e 2 occorrenti in periodo tardivo, ed ha rappresentato il 6% (3/51) del totale delle recidive di infezione da virus epatotropi maggiori.
Le metodiche di diagnosi sierologica hanno fornito risultati positivi in tutti i casi per incremento del titolo HBc IgM analogamente alla ricerca del genoma virale su siero, con valori di HBV-DNA compresi tra 1.980 e 250.000 UI/ml (valore medio di HBV-DNA rilevato: 87.660 UI/ml).
In 1 caso su 5 (20%) è stata osservata recidiva di epatite da HBV-HDV occorrente in 1 paziente sottoposto a trapianto epatico e verificatosi in periodo precoce post-trapianto, che
ha rappresentato il 2% (1/51) del totale delle recidive di infezione da virus epatotropi maggiori.
La diagnosi si è basata sulla positività sierica di HDV-RNA ed HDV IgM.
Tabella 35: Recidive di infezione da virus epatotoropi maggiori, incidenze relative dei differenti virus e valori di viremia rilevati in pazienti sottoposti a trapianto di organo solido.
7.3.3 Infezioni da HSV.
Infezione da HSV è stata osservata nella popolazione in esame in 4 casi, tutti occorsi in periodo tardivo, interessando il 3% dei pazienti e rappresentando il 2% degli eventi infettivi totali. Dei pazienti interessati 1 era stato sottoposto a trapianto ortotopico di fegato, 2 a trapianto di rene ed 1 a trapianto combinato di rene-pancreas.
In tutti i casi l’infezione si è manifestata con lesioni vescicolari della mucosa orale; la diagnosi è stata confermata dalla positività di HSV-DNA tramite metodiche di biologia molecolare (PCR) su materiale ottenuto per scarificazione delle lesioni.
Caratteristica Numero (%)
RECIDIVA HCV 47/51 (92%)
Periodo precoce: 19 (40%) Periodo tardivo: 28 (60%)
HCV-RNA Valore positivo: 40/47 (85%)
Valore medio rilevato: 4.845.366 UI/ml
RECIDIVA HBV 3/51 (6%)
Periodo precoce: 1 Periodo tardivo: 2
HBV-DNA Valore positivo: 3/3 (100%)
Valore medio rilevato: 87.660 UI/ml
RECIDIVA HBV-HDV 1/51 (2%)
Periodo precoce: 1
HDV-RNA Valore positivo: 1/1 (100%)
RECIDIVE TOTALI 51
Periodo precoce: 21 (41%) Periodo tardivo: 30 (59%)
7.3.4 Infezioni da VZV.
L’infezione da VZV è stata osservata nel nostro studio in 4 casi, dei quali 1 occorso in periodo precoce e 3 in periodo tardivo, interessando il 3% dei pazienti e rappresentando il 2% degli eventi infettivi totali.
Dei pazienti interessati 1/4 era stato sottoposto a trapianto ortotopico di fegato, 2/4 a trapianto di rene ed 1/4 a trapianto combinato di rene-pancreas.
Nei pazienti sottoposti a trapianto di fegato e rene-pancreas l’infezione da VZV si è manifestata come zoster multi-metamerico.
Nei pazienti trapiantati di rene l’infezione si è manifestata in 1 caso come malattia cutanea disseminata e nell’altro come retinite da VZV.
La diagnosi è stata clinica nei 3 casi con interessamento cutaneo, l’esame del fundus OO e la conferma di VZV-DNA su siero tramite metodiche di diagnostica molecolare (PCR) hanno permesso la diagnosi nel caso di retinite.
7.3.5 Infezioni da JCV.
L’infezione da JCV è stata osservata nei pazienti ospedalizzati presso la nostra U.O. nel periodo preso in esame in 1 solo caso su 118 (1%) pazienti, che ha rappresentato lo 0.5% delle complicanze infettive totali, occorso in epoca tardiva in soggetto sottoposto a trapianto ortotopico di fegato.
Si è ovviamente trattato di un caso di leucoencefalopatia multifocale progressiva (PML), con lesioni multifocali evidenziabili alla RM, ma ricerca di JCV-DNA su liquor negativa. La diagnosi si è resa possibile sulla base clinica, strumentale e per l’evidenziazione dei tipici effetti di JCV all’esame istologico del materiale prelevato tramite biopsia cerebrale stereotassica: presenza di aree di demielinizzazione con astrociti ed oligodendrociti ingranditi e caratterizzati da nuclei contenenti inclusioni virali elettrondense al ME.
7.3.6 Infezioni da HPV.
Infezione da HPV è stata documentata in 2 casi occorsi in periodo tardivo: in 1 paziente sottoposto a TOF si è manifestata sotto forma di verruche volgari alle mani; in 1 soggetto sottoposto a trapianto di polmone doppio ed affetto da concomitante epatite cronica HCV
correlata e da CVID abbiamo osservato una papillomatosi diffusa perianale, orale e delle cavità nasali.
La diagnosi è stata clinica e bioptica con dimostrazione di HPV-DNA sul campione di escissione.
7.3.7 Infezioni da HIV.
Infezione acuta da HIV trasmessa da organo infetto di donatore sieropositivo per HIV Ab si è verificata in 2 casi: in 1 caso si è trattato di paziente sottoposto a TOF e nell’altro di paziente sottoposto a trapianto di rene.
La diagnosi si è basata sulla dimostrazione della presenza di HIV-RNA su siero con un titolo iniziale di 700 cp/ml per il paziente sottoposto a TOF e di 1.200 cp/ml per il paziente sottoposto a trapianto renale.
7.4 Infezioni batteriche.
68% 22%
5% 4% 1%
TOF Rene Pancreas Rene-Pancreas Polmone
Figura 30: Incidenze relative delle complicanze batteriche in differenti tipi di trapianto d’organo solido.
I casi di infezione batterica osservati nel nostro studio sono stati 78, rappresentando il 37% delle complicanze infettive occorse nella nostra popolazione interessando il 66% (78/118) dei pazienti.
Le caratteristiche principali delle complicanze infettive occorse nella popolazione in esame sono illustrate in tabella 36.
Tabella 36: Modalità di presentazione, tempo di insorgenza ed etiologia delle complicanze batteriche occorse in pazienti sottoposti a trapianto di organo solido.
Caratteristica Numero (%) IVU 7/78 (9%) Periodo precoce: 2 (29%) Proteus vulgaris: 1 P. aeruginosa: 1 Periodo tardivo: 5 (71%) E. Coli: 2 E. faecalis: 1 E. faecium: 1 C. Jeikeum: 1
INFEZIONE DELLA CUTE E DEI TESSUTI MOLLI 7/78 (9%) Periodo precoce: 5 (71%) S. aureus: 2 K. pneumoniae: 1 P. aeruginosa: 1 ICD: 1 Periodo tardivo: 2 (29%) P. aeruginosa: 1 Polimicrobica: 1 (CNS + E. faecalis + P. aeruginosa) INFEZIONE INTRA-ADDOMINALE 22/78 (28%) Periodo precoce: 15 (68%) S. aureus: 1 CNS: 1 E. faecalis + Haemophilus spp.: 2 S. epidermidis + S. haemolyticus: 1 E. faecium: 2 E. Coli: 1 E. cloacae: 1 P. aeruginosa: 2 ICD: 4 Periodo tardivo: 7 (32%) S. anginosus: 1 E. faecium: 1 F. nucleatum: 1 ICD: 4
SETTICEMIA 12/78 (15%): 6 CVC relate (50%) Periodo precoce: 3 (25%) S. aureus: 1 (CVC relata) E. faecalis: 1 P. aeruginosa: 1 (CVC relata) Periodo tardivo: 9 (75%) CNS: 3 (CVC relate: 2) S. aureus: 2 (CVC relate) E. faecalis: 1 H. influenzae: 1 Citrobacter spp.: 1 P. aeruginosa: 1 POLMONITE 16/78 (21%) Periodo precoce: 8 (50%) CNS: 1 P. aeruginosa: 1 L. pneumophila: 1 ICD: 5 Periodo tardivo: 8 (50%) H. influenzae: 1
P. aeruginosa + Proteus ESβL: 1
L. pneumophila: 1 ICD: 5 ALTRO 14/78 (18%) Bronchite 2 Periodo precoce: 2 H. influenzae: 1 ICD: 1 Sinusite 2 Periodo precoce: 1 ICD: 1 Periodo tardivo: 1 H. influenzae: 1 Endocardite 2 Periodo tardivo: 2 P. aeruginosa: 1 ICD: 1 Gastroenterite 5 Periodo tardivo: 5 Salmonella spp.: 2 C. Difficile: 1 Polimicrobica: 1 ICD: 1
Meningite 1 Periodo tardivo: 1 S. pneumoniae: 1 Gengivite 1 Periodo precoce: 1 ICD: 1 Endoftalmite 1 Periodo tardivo: 1 Polmicrobica (CNS + E. faecalis): 1
TOTALE INFEZIONI BATTERICHE 78
Periodo precoce: 37 (47%) Periodo tardivo: 41 (53%)
Le recidive isolate di infezione batterica si sono verificate in 28/78 (36%) casi; hanno
accompagnato altre infezioni, in associazioni spesso multiple, in 50/78 (64%) casi: • Infezione da CMV: 22/78 (28%);
• Recidive di infezione da virus epatotropi maggiori: 22/78 (28%); • Infezioni virali differenti: 5/78 (6%);
• Infezioni micotiche: 11/78 (14%); • Infezioni parassitarie: 2/78 (3%).
Tra i co-fattori predisponenti abbiamo individuato:
• Infezione concomitante o pregressa da CMV nel 28% (22/78) dei casi;
• Inversione del rapporto CD4+/CD8+ nel 24% (19/78) dei casi, dei quali 10 sottoposti a regime immunosoppressivo con steroide;
• Episodi di rigetto acuto, cronico o GVHD intercorrenti nel 13% (10/78) dei casi; • Immunodeficit non sostenuto dalla terapia immunosoppressiva nel 5% (4/78) dei
casi;
• Re-trapianto effettuato nel 5% (4/78) dei casi;
• Complicanze chirurgiche insorte nel 3% (2/78) dei casi; • Diabete mellito presente nel 5% (4/78) dei casi.
Le complicanze infettive batteriche PRECOCI si sono avute: • In 36 degli 87 sottoposti a TOF;
• In 1 dei 20 pazienti sottoposti a trapianto di rene.
Le complicanze infettive batteriche TARDIVE si sono documentate: • In 17 degli 87 pazienti sottoposti a TOF;
• In 16 dei 20 pazienti sottoposti a trapianto di rene;
• In 7 dei 9 pazienti andati incontro a trapianto di pancreas o rene-pancreas combinato;
• In 1 dei 2 pazienti trapiantati di polmone doppio.
9% 9% 28% 15% 21% 18% IVU
Infezione della cute e dei tessuti molli
Infezione intra-addominale Setticemia
Polmonite Altro
Figura 31: Contributo relativo dei differenti tipi di infezione batterica al totale delle complicanze batteriche occorse in 118 pazienti sottoposti a trapianto di organo solido.
2 5 15 3 8 4 5 2 7 9 8 10 0 2 4 6 8 10 12 14 16
IVU Infezione della cute e dei tessuti molli
Infezione intra-addominale
Setticemia Polmonite Altro Periodo precoce Periodo tardivo
Figura 32: Casi di complicanza batterica occorsi nella popolazione in esame suddivisi in base all’etiologia ed al periodo di insorgenza.
Nei pazienti sottoposti a trapianto ortotopico di fegato sono state osservate 53 infezioni batteriche isolate, associate tra loro o con agenti etiologici virali, micotici e parassitari, pari al 68% delle infezioni batteriche totali, delle quali 36/53 (68%) occorse in periodo precoce e 17/53 (32%) in periodo tardivo.
In pazienti sottoposti a TOF con complicanze infettive post-trapianto abbiamo individuato un 34% (18/53) di infezioni clinicamente documentate (ICD), così definite per: manifestazioni cliniche suggestive, esami ematobiochimici ed esami strumentali compatibili con focolaio infettivo in assenza di identificazione microbiologica, ma con risposta a terapia antibiotica empirica ragionata; ed un 66% (35/53) di infezioni microbiologicamente documentate caratterizzate da quadro clinico, emotobiochimico e strumentale compatibili con infezione batterica associata ad isolamento dell’agente etiologico.
In particolare sono stati identificati:
o IVU: 4 casi, di cui 2 occorsi in periodo precoce e 2 in periodo tardivo, presentatisi con sintomatologia tipica, positività del sedimento urinario e delle urinocolture con identificazione di: Proteus vulgaris e Pseudomonas aeruginosa in periodo precoce,
Enterococcus faecium e Corynebacterium Jeikeum in periodo tardivo;
o Infezioni della cute e dei tessuti molli: 6 casi, di cui 5 occorsi in periodo precoce ed 1 in periodo tardivo, presentatisi come:
Infezioni della ferita chirurgica in 5/6 casi sostenute da agenti etiologici individuati all’esame microscopico ed identificati a
quello colturale di tamponi cutanei; in periodo precoce sono stati diagnosticati: 2 casi da Staphylococcus aureus (1 MSSA ed 1 MRSA), 1 da Klebsiella pneumoniae, 1 da Pseudomonas aeruginosa; in periodo tardivo è stato individuato 1 caso ad etiologia polimicrobica (CNS + E. faecalis + P. aeruginosa),
Ascessi cutanei multipli clinicamente documentati in 1 caso occorso in periodo precoce;
o Infezioni intra-addominali: 20 casi, di cui 15 occorsi in periodo precoce e 5 in periodo tardivo. Sono stati individuati:
2 ascessi epatici clinicamente documentati (1 precoce ed 1 tardivo),
1 ascesso splenico con isolamento di Streptococcus anginosus da liquido drenato (in periodo tardivo),
6 episodi di colangite clinicamente documentata (3 precoci e 3 tardivi),
11 episodi di infezione del Kehr tutte verificatesi in periodo precoce con identificazione di batteri e PMN all’esame microscopico del liquido di drenaggio ed identificazione degli agenti etiologici all’esame colturale: Pseudomonas aeruginosa in 2 casi, Enterococcus faecium in 2, MRSA in 1, CNS in 1, Escherichia
Coli in 1, Enterobacter cloacae in 1, co-infezione da Enterococcus
faecalis ed Haemophilus influenzae in 2 e co-infezione da
Staphylococcus epidermidis e Staphylococcus haemolyticus in 1;
o Setticemia: 8 casi, di cui 3 occorsi in periodo precoce e 5 in periodo tardivo, con isolamento dei seguenti agenti etiologici:
2 infezioni da Pseudomonas aeruginosa (1, CVC relata, in periodo precoce ed 1 in periodo tardivo),
2 da Enterococcus faecalis (1 precoce ed 1 tardiva),
2 da Staphylococcus aureus (1 MRSA precoce ed 1 MSSA tardiva, entrambe CVC relate),
2 infezioni: 1 da Staphylococcus xylosus ed 1 da Citrobacter spp., entrambe tardive;
o Polmonite: 8 casi, di cui 7 occorsi in periodo precoce ed 1 in periodo tardivo. 5 casi, di cui 1 in periodo tardivo, si sono presentati come
infezioni clinicamente documentate;
1 infezione da Pseudomonas aeruginosa, identificata attraverso esame microscopico e colturale dell’espettorato e del BAL, 1 infezione da CNS Oxa-R presentatosi come polmonite
cavitaria bilaterale, identificato all’esame microscopico e colturale dell’espettorato e del BAL,
1 infezione da Legionella pneumophila presentatasi con diarrea e polmonite “atipica”, identificata attraverso la ricerca di antigeni urinari e confermata dalla sieroconversione e dalla risposta alla terapia antibiotica mirata;
o Altre infezioni: 7 casi, tra i quali:
2 di bronchite occorsi in periodo precoce di cui 1 clinicamente documentato ed 1 sostenuto da Haemophilus influenzae, identificato all’esame microscopico e colturale dell’espettorato, 2 casi di sinusite: 1 clinicamente documentata, diagnosticata
attraverso esame clinico e TAC dei seni occorsa in periodo precoce, ed 1 sostenuta da Haemophilus influenzae, identificato all’esame colturale di campioni bioptici ed occorsa in periodo tardivo,
1 episodio di gastroenterite febbrile clinicamente documentata occorso in periodo tardivo,
1 caso di endoftalmite sostenuta da Enterococcus faecalis e CNS Oxa-S occorso in periodo tardivo, e diagnosticato attraverso esame clinico, esame del fundus OO, ecografia bulbare ed esami microscopico e colturale su prelievo di umore acqueo e di vitreo;
1 caso di gengivite purulenta clinicamente documentata occorso in periodo precoce.
Nei pazienti sottoposti a trapianto di rene sono stati identificati 17 casi di infezione batterica isolata od associata ad altre infezioni ancora una volta batteriche oppure virali,
micotiche e parassitarie, pari al 22% delle infezioni batteriche totali, di cui il 6% (1/17) occorse in periodo precoce ed il 94% (16/17) in periodo tardivo.
In pazienti sottoposti a trapianto di rene con complicanze batteriche abbiamo individuato nel 24% (4/17) dei casi ICD e nel 76% (13/17) dei casi infezioni microbiologicamente documentate.
In particolare sono stati identificati:
o IVU: 2 casi occorsi in periodo tardivo asintomatici ma con positività del sedimento urinario e delle urinocolture, con identificazione di: Enterococcus faecalis in 1 caso ed
Escherichia coli nell’altro;
o Infezioni della cute e dei tessuti molli: 1 caso, occorso in periodo tardivo, di cellulite sacrale sostenuto da Pseudomonas aeruginosa multi-resistente identificata tramite esame diretto e colturale di tamponi cutanei;
o Infezioni intra-addominali: 2 casi occorsi in periodo tardivo:
1 ascesso addominale da perforazione del colon diagnosticato con scansioni ecografiche e TAC dell’addome e sostenuto da
Fusobacterium nucleatum, identificato con esami microscopico e colturale del liquido di drenaggio;
1 caso di infezione di pielostomia sostenuta da Enterococcus faecium, identificato tramite esame microscopico e colturale delle urine e del tampone cutaneo prelevato dalla cute peripielostomica;
o Setticemia: 2 casi occorsi in periodo tardivo, le emocolture hanno permesso di identificare: CNS Oxa-R CVC relato in 1 caso ed Haemophilus influenzae nell’altro;
o Polmonite: 6 casi: 1 in periodo precoce e 5 in periodo tardivo.
4 casi, di cui 1 in periodo precoce, sono state definite infezioni clinicamente documentate;
1 caso tardivo, presentatosi come polmonite “atipica” è stato sostenuto da Legionella pneumophila, identificata attraverso la ricerca di antigeni urinari e confermata dalla sieroconversione;
1 caso tardivo di polmonite “lobare” diagnosticato tramite esame clinico, Rx e TAC del torace è stato sostenuto da Haemophilus
influenzae, a sua volta identificato mediante esame microscopico e colturale dell’espettorato;
o Altre infezioni: Sono stati identificati 4 casi occorsi in periodo tardivo.
2 casi di endocardite “definita” secondo i criteri di Duke: una sinistra a carico della valvola aortica sostenuta da Pseudomonas
aeruginosa e l’altra bilaterale a carico di mitrale e tricuspide con emocolture ripetutamente negative.
1 caso di gastroenterite febbrile da Salmonella spp. (ricerca dei piociti fecali positiva ed isolamento da coprocolture),
1 caso di meningite, diagnosticata attraverso esame clinico, ed esami chimico-fisico, microscopico e colturale liquorale con rilevazione di liquor torbido, pleiocitosi neutrofila: 1.480 leucociti/µl (90% PMN), ipo-glicorrachia: 10 mg/dl, iperprotidorrachia: 756 mg/dl con presenza di diplococchi Gram-positivi, con positività della ricerca di antigene solubile batterico e crescita di Streptococcus pneumoniae penicillino-sensibile.
Nei pazienti sottoposti a trapianto di pancreas e rene-pancreas abbiamo identificato 7 eventi infettivi batterici post-trapianto, pari al 9% delle complicanze batteriche totali, tutti occorsi in periodo tardivo, isolati od associati ad altre infezioni ancora una volta batteriche oppure virali e micotiche.
In pazienti sottoposti a trapianto di pancreas e rene-pancreas con complicanze batteriche abbiamo definito 1/7 ICD (14%) e 6/7 (86%) infezioni microbiologicamente documentate. In particolare sono stati identificati:
o IVU: 1 caso presentatosi con sintomatologia tipica, positività del sedimento urinario e dell’urinocoltura con identificazione di Escherichia coli;
o Setticemia: 2 casi CVC relati: 1 CNS Oxa-R ed 1 MSSA;
o Altre infezioni: Abbiamo individuato 3 casi:
1 caso di gastroenterite febbrile da Salmonella spp. (positività della ricerca dei piociti fecali e coprocolture positive),
1 caso di colite da Clostridium difficile identificato attraverso endoscopie e ricerca nel materiale fecale delle tossine A e B,
Infine 1 caso di sindrome dell’overgrowth batterico dell’intestino tenue, diagnosticato attraverso: determinazione colturale di carica batterica >105 UFC/ml su materiale direttamente aspirato a livello
digiunale; breath test capace di misurare la concentrazione di H2,
proveniente dalla metabolizzazione batterica dei carboidrati, nell’aria espirata; ed infine test allo xilosio che consiste nel valutare, attraverso la determinazione della concentrazione ematica di tale zucchero, la capacità di assorbimento del piccolo intestino.
Nei pazienti sottoposti a trapianto di polmone doppio abbiamo identificato 1 solo evento infettivo batterico post-trapianto, occorso in periodo tardivo, che ha rappresentato l’1% delle complicanze batteriche totali.
Si è trattato di un caso di polmonite bilaterale diagnosticato tramite esame clinico, Rx e TAC del torace, sostenuto da co-infezione da Pseudomonas aeruginosa + Proteus spp. ESβL-produttore identificati attraverso esami microbiologico diretto e colturale di espettorato e BAL.
7.5 Infezioni micotiche.
I casi di infezione micotica osservati nel nostro studio sono stati 24, rappresentando il 11% delle complicanze infettive occorse nella popolazione in esame ed interessando il 22% (24/118) dei pazienti.
Le principali caratteristiche delle infezioni fungine occorse nella popolazione in esame sono illustrate in tabella 37.
Le infezioni micotiche hanno accompagnato altre infezioni in associazioni spesso
multiple, in particolare:
• Infezioni da CMV: 12/24 (50%); • Recidiva di epatite virale: 10/24 (42%);
• Infezioni virali differenti: 2/24 (8%); • Infezioni batteriche: 11/24 (46%); • Infezioni parassitarie: 1/24 (4%); • PTLD: 2/24 (8%). 54% 25% 8% 13%
TOF Rene Pancreas Rene-Pancreas
Figura 33: Incidenze relative delle infezioni micotiche in pazienti sottoposti a trapianto di organo solido.
Tabella 37: Agenti etiologici, tempo di insorgenza e modalità di presentazione delle complicanze micotiche occorse in pazienti sottoposti a trapianto di organo solido.
Caratteristica Numero (%) CANDIDA ALBICANS 16/24 (67%) Periodo precoce: 5 (31%) Inf. oro-faringea: 3 Inf. esofagea: 1 Infezione Kehr: 1 Periodo tardivo: 11 (69%) IVU: 1 Inf. oro-faringea: 6 Inf. esofagea: 3 Setticemia: 1 ASPERGILLUS spp. 2/24 (8%) Periodo tardivo: 2 Polmonite: 1 Inf. seni paranasali: 1
PNEUMOCYSTIS JIROVECII 4/24 (17%)
Periodo tardivo: 4
