TRIBUNALE DI FROSINONE Sezione Fallimentare
Fallimento n. 41/2012 Biomedica Foscama Industria Chimico-Farmaceutica S.p.A. i.l.
Curatore: Avv. Massimo Diana
VALUTAZIONE PRELIMINARE DEGLI ASPETTI IMPIANTISTICI, PRODUTTIVI E REGOLATORI DELLA SOCIETA’ “Biomedica Foscama Industria Chimico-Farmaceutica S.p.A. i.l.”
13 MAGGIO 2018 Il coadiutore tecnico chimico-farmaceutico Dott. Carlo Meroni
2 PREMESSA
La presente relazione è stata redatta allo scopo di fornire ai potenziali nuovi affittuari/acquirenti della società
“Biomedica Foscama Industria Chimico-Farmaceutica S.p.A. i.l.”, una serie di informazioni preliminari finalizzate ad illustrare lo stato dell’arte e le condizioni di conservazione della stessa alla data del 30 aprile 2018 per quanto riguarda le aree seguenti:
1. ISPEZIONI AIFA
2. ATTIVITA’ REGOLATORIE 3. MACCHINARI E IMPIANTI
4. ATTIVITA’ PRODUTTIVE E ORGANIZZAZIONE DELLA PRODUZIONE
_______________________________________________________________________________________
1. ISPEZIONI AIFA
Il quadro generale delle ispezioni AIFA è riportato nella tabella seguente:
DATA ISPETTORI NON CONFORMITA’
C M A
21-23 ottobre 2008 Dr.ssa L. Stoppa 0 5 5
4-5 maggio 2009 Dott. R. Massimi 0 5 7
20-23 giugno 2011 Dott. G. Lorenti 0 8 18
20-22 giugno 2012 Dr.ssa V. Zoccano 0 5 11
6-9 maggio 2014 Dr.ssa Stoppa 2 19 18
23-26 febbraio 2016 Dr.ssa Sardelli 0 13 17
10-13 aprile 2017 Dr.ssa M.Pia Caforio 0 8 14
Inoltre sono state condotte due ulteriori ispezioni congiunte AIFA – ISS, rispettivamente nel giugno 2013 e nel maggio 2017, ai fini della verifica della idoneità della produzione di “medical devices” (GLUNEB polvere e solvente per nebulizzazione a base di glutatione – classe IIa).
Di seguito riportiamo le risultanza delle ultime tre ispezioni (2014 – 2017 i cui verbali sono riportati in All. 01, All.02, All03) al fine di comprendere le azioni correttive introdotte soprattutto in prospettiva dell’Ispezione Generale prevista nel 2018.
E’ emerso quanto segue:
a. La quasi totalità delle NC rilevate è riconducibile a “carenze gestionali”. La QP, Dott. Saccucci, lamenta mancanza di risorse qualificate in ambito Assicurazione Qualità (oggi costituita da una sola risorsa laureata qualificata – Dr.ssa Campagna - ). Questo fatto comporta uno scarso controllo della documentazione che viene “adeguata” in fretta e furia con intervento diretto della stessa QP in prossimità della visita ispettiva AIFA. Di qui i numerosi rilievi di “non conformità” procedurale evidenziati da AIFA. Le due NC “critiche” rilevate durante l’ispezione del 2014 sono sicuramente da imputare ad una carenza di presidio e gestione puntuale di flussi e procedure .
b. Le attività di CONVALIDA, una volta condotte internamente, sono state affidate ad una società terza (CONVALIDA = "Fornire un'evidenza documentata garantendo, con un alto grado di sicurezza, che uno specifico processo (o sottoprocesso) sia in grado di rendere in
3 maniera ripetibile un prodotto conforme alle specifiche registrate ed agli standard di qualità predeterminati a priori"). Da un punto di vista del rispetto delle GMP la terziarizzazione delle convalide è una attività assolutamente lecita. Per contro tale attività è particolarmente onerosa e spesso, come vedremo nel seguito della relazione, tale attività non viene condotta per problemi legati al rapporto con il fornitore (ritardo nei pagamenti). Lo status delle attività di convalida è riportato in All.12.a
c. AREA SAMPLING – DISPENSING. Una carenza strutturale è stata segnalata nella Deviazione 6 del verbale ispettivo AIFA del 2016:
L’area è stata adeguata con un intervento minimale che, tuttavia, dal sopralluogo condotto dallo scrivente, pare sufficiente per superare l’eventuale controllo ispettivo AIFA.
d. IMPIANTI HVAC A SERVIZIO DEI LOCALI CLASSIFICATI. La carenza strutturale più grave riguarda l’inadeguatezza dei controlli di funzionamento degli impianti HVAC (il compito degli impianti HVAC è principalmente quello di mantenere le corrette differenze di pressione fra ambienti con classi di filtrazione diversa ed effettuare il corretto ricircolo d’aria per la convalida dei locali). Attualmente gli impianti HVAC sono funzionanti ma assolutamente carenti di sistema di allarme e registrazione. Questo comporta una aleatorietà dei dati qualora richiesti da un ispettore AIFA. Ad oggi la qualità e correttezza di funzionamento è garantita tramite un software provvisorio e un controllo tramite dwyer e video.
Finora tale carenza non è stata segnalata come “critica” da AIFA poiché, probabilmente, nelle ispezioni condotte il problema non è stato sufficientemente focalizzato, tuttavia tale carenza rappresenta una “spada di Damocle” sulla attività dell’officina. A tale proposito è stato condotto uno studio tecnico di adeguamento degli impianti HVAC (Società PROGRA – All.
04). Il costo dell’adeguamento dell’impianto è stimabile tra 500.000/600.000 €.
e. ERP AZIENDALE. In entrambe le ultime due ispezioni AIFA (2016 e 2017) è stata segnalata l’assoluta inadeguatezza dell’ERP in uso (Si.ge.Pro):
4 In particolare risulta che nel corso della ispezione del febbraio 2016, al verbale fu allegato un programma di implementazione di un nuovo ERP validato.
Con nota formale dello scorso 26 febbraio 2018, AIFA sollecitava la “convalida” del nuovo sistema E.R.P. con documentazione da inviare entro 30 giorni dalla data della suddetta nota (All.05).
L’ordine per il nuovo E.R.P. è stato firmato l’11 aprile 2018 per un costo complessivo del solo software di 129.000 € ed un tempo di realizzazione stimato in 10 mesi (All.06 offerta nuovo E.R.P., All.07 RAC nuovo ERP)
Da segnalare peraltro che è stato installato il nuovo software di laboratorio (OpenLab costo 50.000 €), in sostituzione di Agilent Chemstation, ritenuto da AIFA assolutamente inadeguato.
In definitiva, ai soli fini del superamento dell’ispezione generale AIFA prevista nel primo quadrimestre 2018, le attività straordinarie da porre in atto sono riportate nella tabella sottostante:
OGGETTO ATTIVITA’ COSTO € PRIORITA’
ERP Realizzazione 150.000 urgente
Revisione HVAC Presentazione progetto 600.000 Entro 2018
Convalide impianti 200.000 Entro 2018
TOTALE 950.000
5 2. ATTIVITA’ REGOLATORIE
Sono state analizzate le AIC e riportate in All. 08.
Le AIC attive al 30 novembre 2017 sono le seguenti:
• ESAFOSFINA
• FRUCTO FOSFAN
• LUTAMID
• SINTOPRAM
• TAD
• TIOREDOX
• VENTOFLU
Si rileva innanzitutto che la titolarità delle suddette AIC è in capo a BFG come riportato nel verbale dell’Ispezione AIFA del 6-9 maggio 2014 (pag. 03).
I dossier di TAD, TIOREDOX, FRUCTOFOSFAN, ESAFOSFINA 100 ml non sono aggiornati.
L’aggiornamento dei dossier comporta un costo di circa 25.000€ per singolo dossier (quindi un totale di 100.000€) per attività di convalida processo. L’attività di aggiornamento è tutt’ora in corso.
(vedi anche All.12.b)
Si sottolinea inoltre che la commercializzazione di un farmaco, anche all’estero, presuppone la regolarità della documentazione nel paese di origine. In altri termini la documentazione autorizzativa per la commercializzazione di un farmaco in un paese estero (vedi Cina) è la stessa presente in Italia. Con la Cina è in corso una trattativa per vendita di TAD del valore stimato di circa 4,8 Mln/€. La trattativa con la Cina è stata condotta sulla base di dossier non aggiornati e, qualora emergesse tale fatto, probabilmente verrebbe annullato un potenziale accordo di commercializzazione. Si evidenzia inoltre che i rapporti con l’attuale distributore cinese non sono
“idilliaci” e potenzialmente migliorabili senza le interferenze dell’attuale proprietà.
L’accordo di vendita di TAD 600 10 flaconi con la Cina (che rappresenta circa il 29% del fatturato previsto nel 2018 – vedi All. 09 - e per il quale sono in corso impegnativi progetti di adeguamento tecnico) è peraltro attualmente in sospeso in attesa della valutazione del “Drug Committee” cinese ed il cui esito è tuttora incerto. Pertanto il “business”, il cui fatturato stimato è 4,8 Mln/€, non è assolutamente certo per le seguenti ragioni:
1. Rapporti tesi con il distributore 2. Dossier TAD non completo
3. Approvazione “drug Committee” cinese non ancora ottenuta
Per quanto riguarda le AIC non vi sono ulteriori scadenze imminenti. Il prodotto LUTAMID, non commercializzato in Italia, è tuttora attivo poiché è vigente il “mutuo riconoscimento della AIC” di tale prodotto ed essendo l’Italia “Reference Member State” l’AIC rimane comunque attiva.
6 Le API autorizzate al 30 novembre 2017 (All. 10) sono le seguenti:
• DEFEROXAMINA MESILATO STERILE (esclusa certificazione dei lotti)
• FRUTTOSIO 1,6 DIFOSFATO SALE SODICO STERILE (solo per uso interno)
• GLUTATIONE SODICO STERILE
Mentre il FRUTTOSIO 1,6 DIFOSFATO (FDP) è autorizzato solo per uso interno (l’azienda ha chiesto che in sede di emissione del nuovo Decreto Autorizzativo venga eliminata tale restrizione), il GLUTATIONE SALE SODICO viene utilizzato anche per la produzione del farmaco RIDUTOX (di cui nell’anno corrente ne sono state prodotte 173.000 confezioni) per conto di So.Se.Pharm, ripartendo direttamente il glutatione sale sodico polvere sterile acquistato dalla stessa So.Se.Pharm.
La DEFEROXAMINA MESILATO STERILE non è stata prodotta negli ultimi anni. Dopo la produzione dei lotti di convalida nel 2013 non è stata effettuata alcuna produzione. AIFA ha chiesto all’Azienda una dichiarazione in relazione alla volontà o meno di mantenere in determina tale API. (vedi verbale Ispezione AIFA 10-13 Aprile 2017 pagg. 3 – 4)
Una trattazione a parte richiede il prodotto/specialità LEGEND 400 mg/5 ml.
Tale prodotto, il cui principio attivo è S-Adenosyl-L-Methionine (SAMe), è un equivalente del prodotto SAMIR di Abbot. E’ stato sviluppato investendo 1,2 Mio/€ interamente finanziato da CHEMFAR INTERNATIONAL (già BiH Pharma S.A.), la quale ha già pagato tutto in anticipo compresi i lotti di convalida (che non sono stati completati). Tale prodotto fu sviluppato per i mercati delle ex repubbliche sovietiche (Arzebaijan, Kagikistan ecc…) escludendo il mercato italiano onde evitare problemi con Abbott.
Con l’allora BiH Pharma, il 27 settembre 2013, fu siglato un “Supply Agreement” (All.11) finalizzato alla fornitura del prodotto finito LEGEND, la cui commercializzazione e distribuzione è a carico della stessa BiH Pharma (ora CHEMFAR INTERNATIONAL).
A pag. 4/14 del suddetto documento è riportato:
“5.3 Biomedica shall provide the following documents as necessary for BiH Pharma to take delivery: .…..
5.4.2 providing Biomedica with any information which is necessary in order to enable Biomedica to fulfil the order and to comply with all labelling, marketing and other applicable legal requirements.
5.4.3 obtaining any necessary import licenses, certificates of origin or other requisite documents, complying with any relevant standards prescribed by any governmental authority or organization in the Territory and paying all applicable customs duties and taxes in respect of the importation of the Product into the Territory, clearing them and resale in the Territory.”
A pag. 5/14 del suddetto documento è riportato:
“7.3 BiH Pharma shall be responsible for all decision and actions regarding regulatory matters relating to or involving the Product”
In sostanza nel suddetto documento si stabilisce che:
1. Biomedica deve informare CHEMFAR INT di ogni accadimento al fine di completare l’ordine di vendita in conformità agli “applicable legal requirements”
7 2. Nel territorio da cui importa le materie prime (o in cui produce) siano rispettati i “relevant
standards prescribed by any governmental authority …).
3. CHEMFAR INT è responsabile di tutti gli aspetti regolatori riguardanti il prodotto finito sul territorio di destinazione.
Si evidenzia che il principio attivo di LEGEND - S-Adenosyl-L-Methionine (SAMe) – non compare nella determina autorizzativa della produzione di API (All.10).
Quanto sopra peraltro è stato rilevato durante l’Ispezione di Revisione Generale di AIFA del 23-26 febbraio 2016, dove a pag. 4 di 21 si riporta:
In sostanza la produzione di SAMe, principio attivo di LEGEND, non è autorizzata poiché non è stata effettuata l’operazione di convalida della filtrazione sterilizzante (costo dell’operazione 30.000 € circa) e non è stato prodotto il terzo lotto di convalida.
Tale osservazione è stata formalmente riportata come Deviazione 9 nel verbale di Ispezione AIFA del febbraio 2016:
In base alle evidenze emerse durante il sopralluogo ed alla documentazione inviataci da BFG, nella seguente tabella sono riportate le produzioni di SAMe e della relativa specialità LEGEND prodotta nell’ultimo quinquennio:
2013 2014 2015 2016 2017
505891 SAME LIOFILIZATO BULK 99
505890 SAME LIOFILIZATO BULK 86
505892 SAME LIOFILIZATO BULK 421
10A890 LEGEND 400mg/5ml (AZERBAIJAN) 24.254
10A891 LEGEND 400mg/5ml KYRGYZSTAN 4.573
10A892 LEGEND 400mg/5ml (Kazakhstan) 35.488
10A890 LEGEND 400mg/5ml (AZERBAIJAN) 41.101 41.101
10A891 LEGEND 400mg/5ml KYRGYZSTAN 16.020 16.020
10A892 LEGEND 400mg/5ml (Kazakhstan) 10.031 10.031
Inoltre (vedi All. 12) BFG è in possesso di un ordine di BiH Pharma del 24/02/2017 per un importo di 840.000 € relativo a specialità (Ademetionine) contenente il principio attivo SAMe
8 In aggiunta, nel 2018, sono previsti ulteriori 100.000 pezzi di LEGEND, per un fatturato di 1,1 Mln/€.
Pertanto per proseguire la produzione di SaME è necessario regolarizzare al più presto il dossier con un ulteriore lotto di convalida (30.000 €).
Il quadro complessivo delle attività di convalida e delle attività di completamento ai fini della totale compliance alle GMP sono riportate rispettivamente:
- All.12.a – Status convalida equipment
- All.12.b – Attività generali di compliance alle GMP
a. Integratori e marchi
La titolarità degli integratori, di proprietà di Biomedica Foscama Industria chimico-farmaceutica s.p.a. (da non confondersi con Biomedica Foscama Group s.pa.), si può evincere dal registro degli integratori (aggiornato al 29/12/2017) che si trova sul sito internet del Ministero della Salute (http://www.salute.gov.it/imgs/C_17_pagineAree_3668_listaFile_itemName_1_file.pdf) a pagina 229 ed evidenziati in giallo in All.13.
Per quanto riguarda i marchi (vedi elenco completo in All.14) la curatela sta seguendo via via le scadenze intervenendo su eventuali rinnovi laddove gli stessi presentino un attuale interesse commerciale.
3. MACCHINARI E IMPIANTI
Da un punto di vista strettamente funzionale, l’impiantistica, seppur obsoleta, è adeguata e non richiede investimenti onerosi per garantire la continuità produttiva. Da un punto di vista del rispetto delle GMP (AIFA), sono necessari interventi di adeguamento non urgenti per rinforzare i controlli attraverso una maggiore automazione.
In particolare:
- REPARTO CONFEZIONAMENTO: composto da impiantistica “anni 80” ma di qualità. Le macchine sono manutenute correttamente e pertanto con garanzia di durata. Sono, ovviamente, carenti di
“automazione”. Il costo del revamping è stimabile in circa 200.000 € - UTILITIES: adeguate. Il solo reparto chiller risulta sovradimensionato.
- LIOSTATI: seppur tecnologicamente obsoleti, anche a seguito della segnalazione AIFA del 2009 (Dot. Massimi), sono stati adeguati alle esigenze GMP e pertanto sono idonei alla produzione. Di seguito si riporta la documentazione fotografica delle seguenti aree:
• Area pesate sampling e dispensing
• Area liostati esistenti
• Area nuovo liostato
• Area produzione acqua wfi e osmosi
• Area nuovo impianto nanofiltrazione
• Area confezionamento
9 Area pesate sampling e dispensing
L’area, dopo le segnalazioni AIFA risalenti al 2008 – 2011, è stata adeguata, sebbene in modo non definitivo, tuttavia sufficiente per rispondere alle esigenze della prossima ispezione.
Area liostati esistenti
L’area in questione, dopo le criticità segnalate durante l’ispezione AIFA del 2009 e riguardante principalmente l’impianto e la procedura di sanificazione dei liostati, è stata adeguata ed è tuttora in condizioni sufficienti per rispondere alle esigenze della prossima ispezione.
10 Area nuovo liostato
L’area ispezionata è adeguata sia da un punto di vista dimensionale che logistico. Il progetto sembra seriamente avviato (vedi All. 21).
11 Area produzione acqua wfi e osmosi - nanofiltrazione
Le aree risultano adeguate. A seguito di alcune modifiche tecnologiche conseguenti al cambio fornitore di una materia prima (fornitore che, a seguito dei bassi volumi richiesti, dopo anni ha preferito rinunciare alla fornitura) l’impianto di osmosi non si è rivelato più idoneo al trattamento e, di conseguenza, si sta implementando un impianto nuovo di nanofiltrazione . L’impianto è stato consegnato e Il progetto è prossimo alla conclusione.
Area confezionamento
L’area confezionamento primario, seppur datata nella struttura e negli impianti, è complessivamente adeguata ed in linea con quanto richiesto dalle normative GMP.
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L’area per il confezionamento finale è dotata di impianti datati ma ancora efficienti che necessitano di updating principalmente relativi alla automazione e non al funzionamento meccanico.
Le restanti aree dello stabilimento (magazzini, utilities …) non presentano criticità/deviazioni dalle norme GMP tali da impedire il superamento della prossima ispezione AIFA.
Per una miglior comprensione della impiantistica e delle infrastrutture vengono riportati i seguenti allegati:
- All. 15 – Site Master File aggiornato (senza allegati) - All. 16 – All.08 del SMF-Elenco apparecchiature - All. 17 – Planimetrie dello stabilimento e dei reparti - All. 18 – Elenco strumentazione laboratorio
- All. 19 – Elenco macchinari con data di installazione
13 4. ATTIVITA’ PRODUTTIVE E ORGANIZZAZIONE DELLA PRODUZIONE
I volumi prodotti nel quadriennio 2013 – 2016 ed il forecast 2017 sono riportati in All. 20.
Il programma di produzione viene sviluppato sulla base di un budget annuale e poi convalidato su base mensile.
Il collo di bottiglia, limite per un reale sviluppo dei volumi produttivi, è rappresentato dai liostati già ad oggi utilizzati al massimo delle potenzialità. Si fa presente che i liostati esistenti, seppur tecnologicamente obsoleti, anche a seguito della segnalazione AIFA del 2009 (Dot. Massimi), sono stati adeguati alle esigenze GMP e pertanto sono idonei alla produzione.
Al 30 novembre 2017 sono stati prodotti rispettivamente:
• 2.217 Kg di FDP
• 2.855 Kg di Glutatione tutti per uso interno.
Peraltro la società ha ottenuto in data 20/02/2018 un nuovo decreto autorizzativo per la produzione di Fruttosio 1,6 Difosfato Sale sodico Sterile, che elimina la restrizione riguardante il solo utilizzo interno in virtù delle richieste di mercato.
Tutti i lotti di API prodotti dal 2014 all’Aprile 2017 sono stati destinati alla produzione interna.
E’ in fase avanzata, e prossima alla conclusione, una trattativa con il distributore cinese per la vendita di 1 milione di pezzi di Esafosfina (5 tons di FDP).
Le attività regolatorie in corso con l’Autorità Farmaceutica cinese sono in stato avanzato e sembrerebbero prossime alla conclusione. Tale eventuale sviluppo di mercato avrà conseguenze fortemente impattanti sulla attività produttiva del sito di Ferentino.
Relativamente alla capacità produttiva dei liostati, da un punto di vista numerico la situazione è la seguente:
• Capacità produttiva attuale dei liostati: 46 lotti
• Forecast produzione FDP Cina: 32 lotti
• Forecast produzione FDP totale: 38 lotti
• Produzione SAMe: 3 lotti
• Capacità produttiva residua dei liostati: 5 lotti
Pertanto, una volta acquisito l’ordine Cina, la capacità produttiva dei liostati non sarebbe sufficiente a soddisfare gli ordini Italia.
Nell’immediato, per liberare capacità produttiva, si è preso contatto con una società spagnola di Barcellona cui verrà destinata la produzione di glutatione sale sodico (il prodotto spagnolo è già stato testato ed approvato) concentrando tutta la produzione di FDP, tecnicamente più complesso, a Ferentino.
Contestualmente è stato avviato un progetto congiunto, BFG S.p.A. e CRIOFARMA s.a.s, finanziato dal MISE (vedi All. 21) per lo sviluppo e l’installazione di un liostato di nuova generazione che consentirebbe di coprire al 100% la produzione richiesta di API.
In All.22 è riportata la capacità produttiva (effettiva non nominale) dei singoli reparti con gli organici per singola linea.
Dott. Chim. Carlo Meroni
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ALLEGATI
1. All.01 – Verbale AIFA 2014 2. All.02 - Verbale AIFA 2016 3. All.03 – Verbale AIFA 2017 4. All.04 – Progetto HVAC
5. All.05 – Nota AIFA 26/02/2018 6. All.06 – Offerta ERP
7. All.07 – RAC ERP 8. All.08 – Elenco AIC 9. All.09 – Budget 2018 10. All.10 – API
11. All.11 – Supply agreement 12. All.12 – Ordine BiH Pharma
13. All.12.a – Status convalide al 20/04/2018
14. All.12.b – Attività compliance GMP e regolatorio 15. All.13 – Registro integratori
16. All.14 – Elenco marchi BF
17. All.15 – Site Master File (senza allegati) 18. All.16 – Elenco apparecchiature
19. All.17 – Planimetrie sito produttivo
20. All.18 – Strumentazione laboratorio chimico 21. All.19 – Elenco impianti con data installazione 22. All.20 – Produzioni 2016-2017
23. All.21 – Progetto liostati MISE 24. All.22 – Capacità produttiva linee
