Principali metodi descritti in letteratura per la sintesi di derivati indolici Capitolo I

Capitolo I

Principali metodi descritti in letteratura per

la sintesi di derivati indolici

1. Introduzione

Il notevole interesse verso i derivati indolici, presenti in un’ampia varietà di composti biologicamente e farmacologicamente attivi,1 ha promosso il continuo sviluppo di metodi sempre più efficienti e selettivi per la loro sintesi.2

Indoli variamente sostituiti possono essere preparati sia attraverso reazioni di ciclizzazione a partire da precursori aciclici, sia mediante l’elaborazione del nucleo indolico preformato. Nelle reazioni di ciclizzazione rientrano sia i riarrangiamenti sigmatropici, tra cui il più importante è senz’altro la sintesi indolica di Fischer, sia vari processi catalizzati da metalli di transizione. D’altro canto, l’elaborazione dell’anello indolico preesistente può essere realizzata mediante reazioni di formazione di legami C-C, mediate da metalli di transizione, i cui partner sono tradizionalmente un reagente organometallico, utilizzato in quantità almeno stechiometrica, ed uno (pseudo)alogenuro organico. Più recentemente, a questo approccio si è affiancata una più conveniente strategia sintetica, che consente la funzionalizzazione diretta promossa da composti di metalli di transizione di legami C-H di un’ampia varietà di sistemi eteroaromatici evitando l’utilizzo di derivati organometallici preformati.3

Di seguito riassumeremo brevemente le metodologie descritte in letteratura per la preparazione di sistemi indolici sostituiti, iniziando dalla classica sintesi indolica di Fischer. Verranno quindi esaminate le reazioni che prevedono la catalisi da parte di complessi di metalli di transizione, ulteriormente classificate sulla base del metallo e del tipo di reazione. Saranno discussi infine i metodi per la funzionalizzazione diretta del nucleo indolico preformato mediante l’attivazione selettiva di legami C-H, con particolare riferimento alle procedure per la C-arilazione diretta e regioselettiva dell’anello indolico, argomento che riguarda più da vicino gli scopi del presente lavoro di Tesi. Le procedure per la N-arilazione diretta del nucleo indolico saranno invece descritte nel Capitolo 3.

In questa sede, la nostra attenzione sarà focalizzata principalmente sui metodi per la preparazione di indoli sostituiti in particolare con gruppi arilici alle posizioni 1, 2 e 3.

2. Sintesi indolica di Fischer

Una delle procedure più affidabili per la preparazione di indoli variamente sostituiti è rappresentata dalla tradizionale sintesi indolica di Fischer, sviluppata nel 1883 da Emil Fischer.4,5 In questa reazione, un N-arilidrazone enolizzabile 93 subisce un riarrangiamento per fornire, dopo eliminazione di ammoniaca, un derivato indolico 98. Studi meccanicistici successivi hanno dimostrato che la reazione procede attraverso l’iniziale tautomerizzazione, favorita dall’ambiente acido, dell’arilidrazone (93) alla corrispondente ene-idrazina (94). Questa si sottopone ad una trasposizione sigmatropica [3,3], con formazione di un prodotto bis-imminico 95. La successiva riaromatizzazione, seguita da un attacco nucleofilo intramolecolare, produce un aminale (97) il quale, dopo perdita di ammoniaca, fornisce infine il desiderato prodotto indolico 98 (Schema 1).6,7,8 Qualora venga impiegato un chetone non simmetrico, la tautomerizzazione può avvenire su entrambe le posizioni α, conducendo pertanto alla formazione di una miscela di due prodotti isomeri. La reazione di trasposizione sigmatropica può essere termica ovvero promossa da un catalizzatore acido. Quello più frequentemente impiegato a tale scopo è il cloruro di zinco, ma sono stati usati anche altri acidi di Lewis, nonché acidi protici diluiti.

N N R2 R3 R1 N R₁ NH R3 R₂ N R1 HN R2 R₃ NH N H R2 R₃ R1 N R1 R2 NH₂ R3 N R₁ R2 R3 [3,3] - NH₃ 93 94 95 96 97 98 Schema 1

La sintesi indolica di Fischer costituisce tuttora uno dei metodi più comunemente impiegati per la preparazione di indoli.9,10 Tuttavia, le difficoltà incontrate nella preparazione dei precursori di questa reazione limitano notevolmente l’applicabilità di tale procedura. Gli N-arilidrazoni (93) vengono generalmente preparati mediante condensazione di un composto carbonilico enolizzabile con una N-arilidrazina. Queste vengono comunemente ottenute per riduzione del corrispondente sale di aril diazonio, a sua volta preparato a partire da una anilina. Le N-arilidrazine sono tossiche, corrosive e decompongono facilmente, rendendo complicata la loro preparazione, conservazione, nonché il loro successivo impiego.

Nel tentativo di superare tali inconvenienti, Buchwald e collaboratori hanno sviluppato un metodo alternativo per la preparazione dei substrati della sintesi indolica di Fischer, sintetizzando N-arilidrazoni mediante una reazione di cross-coupling C-N, catalizzata da palladio, di un idrazone con un alogenuro arilico (Schema 2).11

NH₂ Ph N Ph

+

Br R1 NH Ph N Ph R1 N H R₃ R2 R1 R₂ R3 O 102 TsOH·H₂O EtOH ∆ Pd(OAc)₂ BINAP t_BuONa 99 100 101 103 Schema 2

In particolare, l’idrazone del benzofenone 99, disponibile commercialmente e stabile, partecipa ad una reazione di coupling con un bromuro arilico (100), promossa da sistema catalitico costituito da Pd(OAc)2 e da BINAP quale legante per il palladio, in presenza di tBuONa come base, in toluene a

100°C. Il risultante N-arilidrazone del benzofenone 101, purificabile mediante cromatografia o ricristalizzazione, è quindi idrolizzato in presenza di un composto carbonilico enolizzabile 102. In questo modo vengono liberati il benzofenone (104) ed una N-arilidrazina (105), la quale reagisce

direttamente in situ con il composto carbonilico enolizzabile 102, formando un idrazone enolizzabile 106. Questo, a sua volta, nell’ambiente acido di reazione, si sottopone alla reazione di ciclizzazione di Fischer, fornendo così il desiderato derivato indolico 103. In sostanza, l’N-arilidrazone del benzofenone 101 è utilizzato quale una N-arilidrazina protetta. La reazione consiste in un processo one-pot di idrolisi e successiva ciclizzazione, che fornisce direttamente l’indolo, senza che sia necessario isolare l’N-arilidrazina intermedia. L’idrolisi è generalmente effettuata utilizzando acido p-toluensolfonico monoidrato (p-TsOH·H2O) a riflusso dell’etanolo. Occorre

inoltre osservare che i due idrazoni 101 e 106 sono in equilibrio tra loro; tuttavia solo 106 deriva da un composto carbonilico enolizzabile ed è quindi in grado di partecipare alla reazione di Fischer. In questo modo l’equilibrio è spostato completamente a destra e la reazione procede a completezza (Schema 3). NH Ph N Ph R1 N H R3 R2 R1 R₂ R3 O Ph O Ph NH N H2 R1

+

R2 R3 O NH N R2 R₁ R3 Ciclizzazione di Fischer 101 103 104 105 106 102 TsOH·H₂O EtOH ∆ 102 Schema 3

Questa procedura è stata applicata con successo anche alla sintesi di 1-alchil- e di 1-aril-1H-indoli.12 In particolare, questo approccio permette di introdurre un sostituente sull’atomo di azoto prima della formazione del nucleo indolico. La sintesi di indoli N-sostituiti richiede come precursori delle idrazine N,N-disostituite, difficili da preparare con i metodi tradizionali.

N-Arilidrazoni del benzofenone, ottenuti nelle condizioni di Buchwald, possono essere sottoposti ad

una reazione di sostituzione sull’atomo di azoto, fornendo idrazoni N,N-disostituiti. La reazione di ciclizzazione di Fischer di questi substrati, nelle condizioni sviluppate in precedenza da Buchwald, fornisce i corrispondenti indoli N-sostituiti.

In particolare, per trattamento di N-arilidrazoni del benzofenone 101 con LDA, seguito dall’aggiunta di un alogenuro alchilico, è possibile ottenere l’N-aril-N-alchilidrazone del benzofenone 107. La successiva idrolisi in presenza di un chetone enolizzabile 108 fornisce il corrispondente indolo N-alchil sostituito 109 (Schema 4).

R3 R4 O N N H Ph Ph R₁ 1) LDA/THF 2) R2_X N N R₂ Ph Ph R1 N R4 R₃ R₂ R1 108 TsOH·H₂O EtOH ∆ 101 107 109 Schema 4

La sintesi di 1-aril-1H-indoli richiede invece, quali substrati, idrazoni simmetricamente o non simmetricamente N,N-diaril sostituiti. Questi possono essere preparati tramite una reazione di cross-coupling C-N di un N-arilidrazone del benzofenone con l’opportuno bromuro arilico. La scelta del legante al palladio è cruciale per il successo della reazione. A tale fine, si è rivelato ottimale l’utilizzo del sistema Pd(OAc)2/XantPhos [XantPhos = 9,9-dimetil-4,5-bis(difenilfosfino)xantene]

(111).

In particolare, idrazoni del benzofenone non simmetricamente N,N-diaril sostituiti possono essere preparati attraverso una reazione one-pot di doppia arilazione. La prima di queste viene condotta a 60-80°C, utilizzando un equivalente di uno dei due alogenuri arilici. La seconda arilazione è effettuata aggiungendo direttamente nello stesso recipiente di reazione l’altro alogenuro e portando la miscela di reazione a 120°C (Schema 5). Poiché la prima reazione di arilazione è quella che avviene più facilmente, generalmente viene introdotto per primo l’alogenuro meno reattivo, vale a dire quello più elettron-ricco.

NH₂ N Ph Ph

+

Br R1 N N H Ph Ph R1 N N Ar Ph Ph R1 1) Pd(OAc)₂ Xantphos (111) 2) t_BuONa xilene,60-80°C ArBr (89) 120°C 99 100 101 110 Schema 5 O PPh2 PPh2 111

Il successivo stadio di idrolisi/ciclizzazione di Fischer è effettuato con acido cloridrico concentrato in etanolo a riflusso. Applicando tale protocollo, è stato possibile preparare numerosi 1-aril-1H-indoli (112) con buone rese (Schema 6). Occorre inoltre osservare che la ciclizzazione di Fischer di

N,N-diarilidrazoni non simmetricamente sostituiti interessa preferibilmente l’anello più

N N Ar Ph Ph R1 R2 R3 O N R3 R2 Ar R1 102 HCl, EtOH ∆ 110 112 Schema 6

3. Metodi per la sintesi di indoli catalizzati da metalli

In letteratura sono riportati molteplici metodi di sintesi di derivati indolici variamente sostituiti che prevedono la catalisi da parte di metalli di transizione, principalmente titanio, rame e palladio. La maggior parte delle procedure riguarda le reazioni catalizzate da palladio,14 che verranno pertanto ampiamente discusse nei paragrafi successivi.

3.1. Titanio: la sintesi di Fürstner

La sintesi indolica di Fürstner consiste nella ciclizzazione riduttiva promossa da titanio di oxoammidi (113) a dare l’anello indolico (Schema 7).15 Questa reazione può essere considerata un’estensione alla sintesi di eterocicli della ben nota reazione di McMurry di dimerizzazione di composti carbonilici ad olefine, promossa da titanio in basso stato di ossidazione (low valent

titanium) (Schema 8).16 N R1 R2 R3 R₁ O N R₃ O R2

low valent titanium

113 114 Schema 7 R R' R' R R O R'

low valent titanium

2

115 116

R, R’ = H, alchile, arile.

Schema 8

In questa reazione redox, unitamente alla formazione del prodotto di dimerizzazione riduttiva, si ha ossidazione del titanio, con conseguente formazione di ossidi ed ossoalogenuri di titanio. Tale processo è termodinamicamente favorito e costituisce la driving force dell’intera reazione. Tuttavia,

la necessità di impiegare una quantità stechiometrica di titanio rappresenta una severa limitazione all’applicazione di tale metodologia. La reazione di McMurry, nelle condizioni tradizionali, richiede innanzitutto la pre-riduzione del titanio mediante trattamento di TiCl3 con un forte agente riducente

quale K, Li, Mg, Zn, LiAlH4 ovvero una coppia Zn-Cu (secondo un processo di attivazione di tipo

Riecke), seguita dall’aggiunta del composto carbonilico. Fürstner ha modificato tale approccio, suggerendo di aggiungere TiClx direttamente al substrato prima della riduzione.17 Questo metodo,

noto come “procedura istantanea”, consente di realizzare una pre-organizzazione spaziale del substrato di reazione, mediante la coordinazione dell’acido di Lewis TiClx ai gruppi carbonilici. Il

successivo trattamento con una specie riducente quale lo Zn fornisce titanio in basso stato di ossidazione già complessato al substrato. In definitiva, il metodo istantaneo permette di preparare titanio attivo a basso stato di ossidazione direttamente in presenza del substrato.

La procedura si presta bene ad essere trasformata in un processo catalitico in cui gli ossidi o gli ossoalogenuri di titanio vengano riconvertiti in titanio in basso stato di ossidazione. Tuttavia, queste specie non vengono ridotte per semplice trattamento con polvere di zinco. Fürstner ha quindi proposto di sfruttare l’elevata affinità per l’ossigeno caratteristica dei clorosilani.18 Questi, infatti, sono in grado di reagire con gli ossoalogenuri di titanio formatisi in situ, riconvertendoli a TiClx,

che viene quindi ridotto dallo Zn, completando così il ciclo catalitico (Schema 9). In definitiva, complessivamente, il clorosilano viene ossidato a silossano e lo Zn(0) a Zn(II).

2 [TiCl] N H R1 R2 N H R1 O O R2 2 ZnCl2 2 TiCl2 2 Zn 2 R3SiOSiR3 4 R3SiCl 2 Cl Ti O Schema 9

Riassumendo, la reazione, nelle condizioni messe a punto da Fürstner, comporta l’impiego di una quantità stechiometrica di polvere di Zn e di R3SiCl (generalmente viene impiegato TMSCl), in

presenza di una quantità catalitica di TiCl3, operando in DME od in MeCN (Schema 10).

N H R1 R2 R3 NH O R₁ R2 O R3 TiCl 3, Zn TMSCl MeCN, ∆ (67-92%) 117 118 R1 = Ph, CF3, CF2CF2CF3, COOEt, (CH2)15CH3; R2 = Me, Ph; R3 = H, Cl. Schema 10

Grazie alla sua versatilità, questa reazione è stata ampiamente utilizzata per la sintesi di diversi alcaloidi contenenti il nucleo indolico.17,19 Inoltre tale procedura si è rivelata particolarmente utile per la preparazione di una vasta gamma di 2-aril-1H-indoli (64).20

3.2. Palladio

3.2.1. Strategie per la sintesi di derivati indolici attraverso reazioni catalizzate da palladio Le reazioni catalizzate da palladio sono state ampiamente impiegate per la sintesi di derivati indolici. In particolare, si possono individuare due diversi approcci sintetici: (a) processi che comportano la costruzione ex-novo dell’anello indolico attraverso reazioni di ciclizzazione a partire da precursori aciclici; (b) reazioni di funzionalizzazione di anelli preformati. Questi due gruppi di reazioni possono essere ulteriormente suddivisi sulla base del tipo di precursore catalitico impiegato e del meccanismo con cui procedono le reazioni stesse.

Le reazioni di ciclizzazione generalmente comportano la formazione dell’anello di tipo pirrolico su un precursore benzenico. Una parte consistente degli studi dedicati allo sviluppo di queste procedure utilizza, quali substrati, composti contenenti nucleofili all’azoto e tripli legami carbonio-carbonio. Il nucleofilo all’azoto e l’unità acetilenica possono risiedere sulla stessa molecola ovvero possono appartenere a due molecole diverse. Gli approcci retrosintetici nei quali sono coinvolte unità acetileniche sono riassunti nello Schema 11.

N R1 R3 R₂ R2 NHR₁ X NHR1

+

R2 H (R₃ = H) (R₃ = H) R2 NHR1

+

R3 X X NHR1

+

R2 R3 98 119 120 121 122 124 122 123 Schema 11

In alternativa, il nucleo di tipo pirrolico dell’indolo può essere costruito anche a partire da precursori contenenti nucleofili all’azoto e doppi legami carbonio-carbonio (Schema 12). Tuttavia, questo secondo approccio si è rivelato in linea generale meno versatile di quello basato sull’impiego di derivati acetilenici.

N R1 R3 R₂ X N R1 R2 R2 X N R4 R₁ N H X R₂ R1 N H X R2 R1 R2 B(OH)2

+

125 126 129 98 127 128 Schema 12

D’altra parte, la funzionalizzazione di nuclei indolici preesistenti è stata realizzata utilizzando due distinte modalità: (a) funzionalizzazione mediante reazioni di cross-coupling catalizzate da palladio tra un opportuno reagente organometallico ed uno (pseudo)alogenuro organico; (b) funzionalizzazione diretta mediante attivazione selettiva di legami C-H od N-H mediata da composti di metalli di transizione, quali palladio e/o rame.

3.2.2. Metodi di ciclizzazione

Molti metodi riportati in letteratura per la sintesi di indoli comportano la ciclizzazione di derivati acetilenici e più precisamente di o-alchinilaniline o di o-alchinilanilidi, catalizzata da sali di palladio(II) o di rame(I). Il primo esempio di reazioni di questo tipo è dovuto a Stephens e Castro, i quali, nel 1963, hanno sintetizzato indoli sostituiti in posizione 2 132 a partire da una o-iodoanilina (60) e da un acetiluro rameoso (130), attraverso una reazione one-pot di coupling (detta per l’appunto reazione di Stephens e Castro) e successiva ciclizzazione mediata da rame dell’o-alchinilanilina (131) intermedia (Schema 13).21 E’ stato così possibile preparare, ad esempio, il 2-fenil-1H-indolo con una resa pari all’89%, mediante semplice riscaldamento della o-iodoanilina con fenilacetiluro di rame(I) in DMF a 120°C.22 I NH2 Cu R R NH2 N_H R DMF 120 °C CuI

+

60 130 131 132 R = alchile, arile. Schema 13

Castro ha inoltre effettuato reazioni di ciclizzazione di o-alchinilaniline (131) in presenza di sali di rame(I), quali lo ioduro rameoso (Schema 14).22

NH2 R N H R CuI DMF ∆ 131 132 R = alchile, arile. Schema 14

Mentre le reazioni con acetiluri rameosi (130) si prestano poco ad applicazioni su larga scala, le reazioni di ciclizzazione di o-alchinilaniline (131) promosse da rame(I) hanno ricevuto notevole attenzione quali convenienti metodi per la costruzione di indoli. Tale approccio risulta particolarmente attraente in quanto permette di ottenere direttamente indoli non protetti sull’atomo di azoto, utilizzando un sistema catalitico decisamente economico.

Ad esempio, nel 2003, Farr e collaboratori hanno preparato l’2-aril-1H-indolo 136, utilizzando una modifica della procedura originariamente utilizzata da Castro (Schema 15).23 Il composto 136 è stato quindi impiegato quale intermedio nella sintesi del composto 137, un antagonista dell’ormone che rilascia gonadotropina.

I NH2 O MeO H NH2 O MeO N H O MeO

+

N H O N NH N PdCl₂, CuI, PPh₃ Et₃N THF ∆ CuI (0.5 equiv) DMF/toluene, 134°C (88%) 133 134 135 136 137 Schema 15

La ciclizzazione di o-alchinilaniline può essere promossa anche da quantità catalitiche di sali di rame(II), quali Cu(OAc)2, Cu(OCOCF3)2, Cu(OTf)2, come recentemente dimostrato da Hiroya e

collaboratori (Schema 16).24 Derivati di o-alchinilaniline N-metansolfonil ed N-etossicarbonil protetti 138 sono stati convertiti nei corrispondenti indoli N-protetti 139 attraverso una reazione di ciclizzazione in presenza di Cu(OAc)2 o di Cu(OTf)2.

NH R3 R4 R₁ R2 N R3 R1 R2 R₄ Cu(OAc)₂ o Cu(OCOCF₃)₂ 1,2-dicloroetano ∆ (84-100%) 138 139

R1 = H, Me; R2 = H, OMe, CN; R3 = H, Ph, (CH2)4OTBS; R4 = H, Ms, PMB, iPr.

PMB = 4-metossibenzile.

Schema 16

Nel 2003, Cacchi e collaboratori hanno riportato che o-alchiniltrifluoroacetanilidi (140), contenenti un’ampia varietà di gruppi arilici ed alchilici, sono in grado di dare luogo ad una reazione di eterociclizzazione intramolecolare in presenza di CuI, di 1,2-trans-cicloesandiammina racema (83a) (CHDA) e di K3PO4 come base (Schema 17).25 I corrispondenti indoli 2-sostituiti 132 sono stati

isolati con rese generalmente soddisfacenti. La 1,2-trans-cicloesandiammina viene impiegata quale legante chelante per il rame, fornendo un catalizzatore più attivo, in accordo con quanto riportato in letteratura da Buchwald.26 Comunque, in queste condizioni, la PPh3 si è dimostrata un legante

altrettanto efficiente. E’ da rilevare inoltre che il gruppo trifluoroacetile è rimosso nelle condizioni di reazione o durante il work-up della reazione stessa, permettendo di ottenere direttamente indoli con il gruppo NH libero 132, senza che sia necessario ricorrere ad un ulteriore stadio di deprotezione. N H R NH COCF₃ R CuI (5 moli %) CHDA o PPh₃ K₃PO₄ (2 equiv) diossano, 110°C (49-88%) 140 132 R = Ph, 4-NO2C6H4, 3-BrC6H4, CH2NHCOOEt, n-C5H11. Schema 17

Nello stesso articolo,25 Cacchi et al. hanno inoltre proposto un metodo generale ed efficiente per la sintesi di 2-aril- e 2-eteroaril-1H-indoli (64), tramite un processo tandem di cross-coupling e successiva ciclizzazione nel quale o-iodotrifluoroacetanilidi (141) sono fatte reagire con alchini terminali (68) in toluene o diossano a 110°C, in presenza di quantità catalitiche di [Cu(phen)(PPh3)2]NO327 (142), e di K3PO4 come base (Schema 18).

N H Ar NH COCF3 I H Ar

+

[(Cu(phen)(PPh₃)₂]NO₃ K₃PO₄ toluene, 110°C (62-96%) 141 68 64

Ar = 4-MeCOC6H4, 4-ClC6H4, 4-MeCONHC6H4, 4-MeOC6H4, 3-MeOC6H4, 2-MeOC6H4, 3,5-(Me)2C6H3, 4-CHOC6H4,

4-NO2C6H4, 4-COOMeC6H4, 2-piridile, 3-chinolile.

Schema 18 N N Cu Ph3P PPh3 NO3 -142

Yamanaka28 ha d’altra parte riportato che anche la reazione di un alchino terminale (144) con una o-iodo-N-mesilanilide (143) nelle condizioni di Sonogashira29 fornisce direttamente il prodotto indolico 146 tramite un processo tandem di cross-coupling e di successiva ciclizzazione (Schema 19). Si ritiene che il palladio ed il rame intervengano in entrambi gli stadi del processo.

I NHSO2Me

+

R NHSO2Me N R SO₂Me R H PdCl₂(PPh₃)₂ CuI, Et₃N 100-110°C 3-5 h 143 144 145 146

R = Ph, Bu, SiMe3, CH2OH, (CH2)2OH, CH2OMe, CH(OEt)2, (CH2)2COOEt.

Schema 19

Analoghe reazioni di ciclizzazione elettrofila di o-alchinilanilidi sono state condotte anche in assenza di metalli, utilizzando iodio molecolare. Ad esempio, Yue e Larock hanno riportato che

N,N-dimetil-o-alchinilaniline (148), ottenute con ottime rese attraverso reazioni di Sonogashira di N,N-dimetil-o-iodoaniline (147) con 1-alchini (144), sono in grado di ciclizzare per trattamento con

2 equivalenti di I2 in CH2Cl2 a temperatura ambiente (Schema 20).30 I risultanti

N-metil-3-iodoindoli (149) possono poi essere ulteriormente funzionalizzati, attraverso i ben noti processi catalizzati da palladio (quali le reazioni di Heck, di Suzuki e di Sonogashira), permettendo così di ottenere indoli 2,3-disostituiti.

I NMe2 R H NMe₂ R N R Me I I₂ (2 equiv) CH₂Cl₂ (73-100%) 144 PdCl₂(PPh₃)₂, CuI Et₃N (70-94%) 147 148 149 R = Ph, t_{Bu, (CH} 2)3CN, (CH2)3Cl. Schema 20

Lo stadio di ciclizzazione procede attraverso l’iniziale coordinazione dell’elettrofilo al triplo legame, con conseguente formazione di uno ione iodonio a ponte 150. Il successivo attacco

5-endo-dig del nucleofilo all’azoto conduce alla formazione di un sale di iodoindolio 151, il quale perde

facilmente un metile mediante una reazione SN2 da parte dello ione ioduro, presente nel mezzo di

reazione (Schema 21). Il work-up della reazione comporta inoltre l’aggiunta di una soluzione satura di Na2S2O3, al fine di rimuovere lo iodio in eccesso; lo iodio viene pertanto ridotto a ioduro, il quale

partecipa alla SN2, favorendo così la formazione del prodotto. La reazione decorre in condizioni

sperimentali decisamente blande ed è inoltre favorita dalla presenza dei due gruppi metilici, che incrementano la nucleofilicità dell’atomo di azoto al quale sono legati.

R NMe2 I₂ NMe2 R I+ N+ Me I R Me N Me I R + I -- MeI 148 149 150 151 Schema 21

Amajad e Knight hanno effettuato reazioni analoghe, impiegando come substrati delle N-Boc- o delle N-tosil-o-iodoanilidi (152) e realizzando lo stadio di ciclizzazione mediante trattamento con 3 equivalenti di I2 e di K2CO3 anidro in acetonitrile. I risultanti 3-iodoindoli 154 protetti sull’atomo di

X NH R₁ R2 R H NH R R₁ R2 N R R2 I R1 I₂ (3 equiv) K₃PO₄ (3 equiv) MeCN, 0-20°C 2-24 h (75-95%) 144 PdCl₂(PPh₃)₂, CuI Et₃N (85-94%) 152 153 154

R1 = H, NO2; R2 = Ts, Boc; R3 = Ph, Bu, TMS, CH2OTBS.

Schema 22

La ciclizzazione di o-alchinilaniline o di loro derivati può essere promossa anche da basi.28,32 I risultati migliori sono stati ottenuti per riscaldamento dell’appropriata o-alchinilianilina in presenza di EtONa o di tBuOK in un solvente protico, generalmente il corrispondente alcol. Inizialmente sono state impiegate aniline sostituite sull’atomo di azoto, tuttavia possono essere efficientemente utilizzate anche aniline non protette. Qualora vengano impiegati carbammati (metil, etil, Boc), si assiste ad una reazione di deacilazione, che fornisce prodotti indolici sostituiti in posizione 2 non sostituiti sull’atomo di azoto.

Ad esempio, Sakamoto et al. hanno riportato che il trattamento della o-(feniletinil)-N-etossicarbonilanilide (155), preparata attraverso una reazione di Sonogashira, con una base forte quale l’etossido di sodio, fornisce il 2-fenil-1H-indolo (64a) con una resa pari al 63% (Schema 23).28 Ph NHCOOEt N_H Ph EtONa EtOH, ∆ (63%) 155 64a Schema 23

Recentemente, Knochel ha descritto un’efficiente procedura per la ciclizzazione di o-alchinilaniline, che prevede l’impiego di alcossidi di potassio o di cesio, quali tBuOK o tBuOCs, ovvero di KH in NMP (N-metilpirrolidinone) come solvente di reazione (Schema 24).33 L’ottima solubilità di queste basi in NMP favorisce la cinetica del processo, permettendo di operare a temperatura ambiente. Le condizioni sperimentali decisamente blande della reazione risultano conseguentemente compatibili con la presenza di un’ampia gamma di funzionalità sull’o-alchinilanilina 156 di partenza, conducendo così all’ottenimento di indoli polifunzionalizzati 157.

R NH2 FG FG N H R t_BuOK, t_BuOCs o KH NMP, r.t. 4 h 156 157

R = Ph, 2-tienile, 2-tiazolile, Bu, H, (CH2)2OH, CH(OEt)2.

FG = NO2, NH2, CF3, alchinile.

Un’interessante estensione di questa metodologia ha permesso la preparazione one-pot dell’1-metil-2-fenil-1H-indolo (159), mediante reazione dell’o-feniletinilanilina (158) con idruro di potassio in NMP, seguita dall’aggiunta diretta di ioduro di metile (Schema 25).33b Tale elettrofilo reagisce con il sale sodico del prodotto di ciclizzazione.

NH2 Ph N Me 1) KH (1 equiv) NMP, r.t., 4h 2) MeI (2 equiv) (96%) 158 159 Schema 25

Amatore, Genêt, Jutand, et al. hanno descritto la sintesi di indoli 2-sostituiti a partire da o-iodoaniline od o-iodo-N-trifluoroacetanilidi ed alchini terminali in presenza di Pd(OAc)2, di TPPTS

e di Et3N, in una miscela di MeCN e di H2O, in assenza di un co-catalizzatore a base di rame

(Schema 26).34 E’ stato suggerito che la reazione proceda attraverso ciclizzazione della specie organopalladio intermedia 161. I NH R1 R H

+

Pd NH R1 R N R R1 Pd(OAc)₂ TPPTS Et₃N MeCN/H₂O 160 144 161 162 R = H, COCF3. Schema 26

Sono stati riportati in letteratura anche protocolli sperimentali per la sintesi di derivati indolici che implicano l’impiego di catalizzatori di palladio supportati. Ad esempio, il palladio su carbone si è dimostrato un sistema catalitico idoneo per la preparazione del 2-fenil-1H-indolo (64a) (isolato con una resa del 72%) a partire da fenilacetilene, attraverso una reazione tandem di cross-coupling di tipo Sonogashira e successiva eteroanellazione intramolecolare.35 Prove di riciclo hanno tuttavia evidenziato una netta disattivazione del sistema catalitico fin dalla prima reazione. Nel 2004, è stata inoltre descritta una sintesi one-pot di indoli N-mesil protetti, 2-aril e 2-alchil sostituiti a partire da alchini terminali e da o-iodo-N-mesilaniline, in acqua a 80°C. In tale sintesi sono impiegati Pd/C (10 moli %), PPh3 quale legante per il palladio, CuI come co-catalizzatore ed infine il

2-amminoetanolo come base.36

Tutte le procedure sopra descritte richiedono uno specifico alchino per ciascun prodotto indolico e ciò può costituire una limitazione. In aggiunta, qualora siano impiegate o-iodoanilidi, è generalmente richiesto un ulteriore stadio di deprotezione per poter ottenere dei derivati indolici con il gruppo NH libero. Al fine di superare tali limitazioni, Cacchi e collaboratori hanno proposto un metodo alternativo e generale che permette di ottenere indoli sostituiti in posizione 2 con il gruppo NH libero a partire dallo stesso precursore acetilenico: l’o-etinilanilina (163).37 Questa, a sua volta, può essere facilmente ottenuta con rese elevate attraverso una reazione di cross-coupling catalizzata da palladio della o-iodoanilina (60) con il trimetilsililacetilene, seguita da protodesililazione.38 Indoli 2-sostituiti possono essere quindi preparati attraverso un processo a due stadi, che comporta una reazione di Sonogashira della o-etinilanilina con un triflato od un alogenuro arilico o vinilico e

la successiva ciclizzazione catalizzata da sali di palladio(II). In questo modo sono stati sintetizzati indoli 2-aril, 2-eteroaril, 2-vinil sostituiti, con rese comprese tra il 67 ed il 95% (Schema 27).

NH2 H

+

R X N H R NH2 R PdCl₂ MeCN, 70°C (67-95%) 163 164 131 132 Pd(PPh₃)₄, CuI, Et₂NH DMF, r.t. o PdCl₂(PPh₃)₂ Et₃N, DMF, 90°C

X = OTf, I; R = 2-naftile, 3-piridile, 2-furile, 3-FC6H4, 4-COPhC6H4, 4-MeC6H4.

Schema 27

E’ altresì possibile sintetizzare indoli 2-sostituiti secondo tale procedura, senza isolare il prodotto di coupling intermedio (Schema 28).39 Lo stadio di ciclizzazione è stato condotto in un sistema bifasico in condizioni acide.

NH2 H

+

TfO Ph N H Ph 1) Pd(PPh₃)₄, CuI, Et₃N r.t., 5 h 2 ) PdCl₂, Bu₄NCl CH₂Cl₂ / 0.5 N HCl r.t., 14 h (98%) 163 165 166 Schema 28

La ciclizzazione di o-alchinianiline od o-alchinilanilidi promossa da rame, da palladio, da iodio o da alcossidi, si è quindi rivelata particolarmente utile per l’ottenimento di indoli sostituiti in posizione 2. Tuttavia, questo approccio sintetico non può essere utilizzato per la preparazione di indoli 2,3-disostituiti. Per ottenere tali derivati, occorre conseguentemente modificare l’approccio retrosintetico, utilizzando o-alchinilanilidi in presenza di alogenuri organici. In queste condizioni, il primo processo che si realizza consiste nell’addizione ossidativa del Pd(0) sul legame carbonio-alogeno dell’alogenuro arilico, con conseguente formazione di un organopalladio(II) alogenuro intermedio. Tale specie è in grado di complessarsi al triplo legame carbonio-carbonio dell’o-alchinilanilide, esattamente come fa un sale di Pd(II). Il triplo legame è così attivato all’attacco intramolecolare da parte del nucleofilo all’azoto, con conseguente formazione di un intermedio σ-indolil-σ-organopalladio. La successiva eliminazione riduttiva fornisce il desiderato derivato indolico, rigenerando contemporaneamente la specie di Pd(0), che rientra così nel ciclo catalitico (Schema 29).

N H R' R N PdR' R E R NHE R'X R'PdX Pd (0) R NHE R'PdX Schema 29

In questa reazione, anche definita di amminazione-eliminazione riduttiva, si formano un legame C-N ed un legame C-C, fornendo così indoli 2,3-disostituiti.

Questa strategia di sintesi è stata ampiamente investigata da Cacchi e collaboratori,40 i quali hanno dimostrato che le rese migliori si ottengono utilizzando come substrati o-alchinil trifluoroacetanilidi (E = CF3CO) (167). o-Alchinilaniline (E = H) od o-alchinilacetanilidi (E = MeCO) forniscono

invece rese insoddisfacenti. Inoltre, nelle condizioni di reazione, il gruppo trifluoroacetile è rimosso (il legame ammidico viene infatti idrolizzato durante il work-up della reazione), consentendo di ottenere direttamente derivati indolici con il gruppo NH libero, senza che sia necessario ricorrere ad un ulteriore stadio di deprotezione (Schema 30).

R NHCOCF3 N H R R'

+

R'X Pd(PPh₃)₄ Base MeCN 167 168 169 Vinil triflati: K2CO3, r. t. Ioduri arilici: K2CO3, 80°C

Bromuri, triflati arilici o eteroarilici: Cs2CO3, 100°C

Schema 30

Applicando il protocollo di amminopalladazione-eliminazione riduttiva, è stato possibile preparare una vasta gamma di indoli 2,3-disostituiti a partire da o-alchiniltrifluoroanilidi (167) ed aril, eteroaril o vinil alogenuri o triflati41 ed alchinilbromuri 170 (Schema 31).42 E’ anche da rilevare che le condizioni di reazione sono compatibili con la presenza di una vasta gamma di gruppi funzionali, quali gruppi carbonilici, esterei, gruppi nitro, su entrambi i substrati della reazione.

R' Br R NHCOCF₃ N H R R'

+

Pd(PPh₃)₄ K₂CO₃ o Cs₂CO₃ MeCN 60°C 167 170 171 Schema 31

In particolare, tale metodologia si presta ben alla sintesi di indoli 2,3-diaril sostituiti simmetrici e non, una classe di composti che sta riscuotendo un profondo interesse a causa della sua rilevante attività biologica.43,44,45 Ad esempio, questo protocollo è stato applicato da Flynn46 alla sintesi di inibitori della polimerizzazione della tubulina,45 attraverso un processo one-pot che decorre in condizioni sperimentali particolarmente blande (si opera infatti a temperatura ambiente) (Schema 32). L’appropriata o-iodotrifluoroacetanilide 172 è stata fatta reagire con l’alchino terminale 173 nelle condizioni di Sonogashira in acetonitrile a 18°C, fornendo il corrispondente prodotto di coupling 174 con resa elevata. Successivamente, sono stati aggiunti lo ioduro arilico 86a e K2CO3.

Dopo 18 ore di reazione, il desiderato 2,3-diaril-1H-indolo 175 è stato isolato con una resa complessiva del 77%. I NH COCF3 MeO N H OMe OMe MeO OMe O i-Pr MeO OMe O i-Pr

+

NH COCF3 MeO O OMe i-Pr I OMe OMe OMe PdCl₂(PPh₃)₂, CuI Et₃N MeCN, 18°C 1 h K₂CO₃ 18°C, 18 h 172 173 174 86a 175 (77%) Schema 32

Questa metodologia è stata inoltre estesa alla sintesi di 3-aril-1H-indoli non sostituiti in posizione 2 177.47 Tali derivati sono stati ottenuti per reazione della o-etiniltrifluoroacetanilide (176) con ioduri arilici (86) in presenza di Pd2(dba)3 come fonte di palladio(0), di K2CO3 ovvero di Cs2CO3 come

base, in assenza di leganti fosfinici, in DMSO a 40°C (Schema 33). Significativamente, facendo reagire l’o-etiniltrifluoroacetanilide nelle stesse condizioni sperimentali, ma in assenza di ioduri arilici, si ha formazione dell’indolo con una resa pari all’80%.

N H Ar NH O CF3 H

+

Ar I Pd₂(dba)₃ K₂CO₃ o Cs₂CO₃ DMSO, 40°C (56-86%) 176 86 177 Ar = C6H5, 4-MeOC6H4, 4-MeCONHC6H4, 4-FC6H4, 3-FC6H4, 4-ClC6H4,

3-CF3C6H4, 4-COOEtC6H4, 3-COOEtC6H4, 3-NO2C6H4, 4-MeC6H4.

Schema 33

Un’altra procedura utile per la sintesi di indoli 2,3-sostituiti 180 è rappresentata dalla reazione di ciclizzazione di Larock,48 che consiste in una cicloaddizione intermolecolare, catalizzata da palladio, di o-iodoaniline od o-iodoanilidi 178 con alchini interni (179) (Schema 34).

R R' I NHE N R' R E

+

Pd(OAc)₂, (PPh₃) LiCl o Bu₄NCl K₂CO₃, Na₂CO₃ o KOAc DMF, 100°C 178 179 180 Schema 34

La reazione decorre secondo il meccanismo illustrato nello Schema 35. L’organopalladio(II) alogenuro, derivante dall’addizione ossidativa del Pd(0) sul legame carboniiodio della o-iodoanilina, si coordina all’alchino. La complessazione è seguita da uno stadio di carbopalladazione, che consiste nell’addizione del raggruppamento organico e del palladio alle due estremità del triplo legame carbonio-carbonio. L’addotto che ne deriva subisce l’attacco da parte del nucleofilo all’azoto, con spostamento intramolecolare dell’anione alogenuro dal palladio e conseguente formazione di un palladaciclo. La successiva eliminazione riduttiva fornisce infine il derivato indolico, rigenerando contemporaneamente la specie di Pd(0), che rientra così nel ciclo catalitico.

I risultati migliori sono stati ottenuti trattando una o-iodoanilina od il corrispondente metil, N-acetil o N-tosil derivato con un eccesso dell’alchino interno, in presenza di carbonato di sodio o di potassio come base e di 1 equivalente di LiCl o di Bu4NCl, in DMF a 100°C. Talvolta vengono

aggiunte anche 5 moli % di PPh3. In queste condizioni è stato possibile isolare i corrispondenti

indoli 2,3-disostituiti con rese che vanno da buone ad eccellenti. In aggiunta, le condizioni di reazione tollerano la presenza di un’ampia gamma di gruppi funzionali su entrambi i substrati, permettendo così di ottenere indoli altamente funzionalizzati in un unico stadio.

Impiegando alchini non simmetricamente sostituiti, il processo risulta generalmente altamente regioselettivo, fornendo indoli 2,3-disostituiti in cui il gruppo organico stericamente più ingombrato occupa la posizione 2 sull’anello eterociclico. Lo stadio di carbopalladazione, da cui dipende il controllo della regiochimica dell’intera reazione, è influenzato da fattori sterici, nonché di coordinazione. I primi sono comunque più importanti ed intervengono a controllare in modo decisivo la conversione del complesso π tra l’alchino e l’organopalladio alogenuro nell’addotto di carbopalladazione. In accordo con quanto osservato in analoghe reazioni di carbometallazione, il residuo organico si lega preferibilmente sul carbonio stericamente meno ingombrato del triplo legame carbonio-carbonio, mentre il palladio attacca sul carbonio più ingombrato. Possono inoltre intervenire effetti di coordinazione, dovuti ad esempio alla presenza di un gruppo alcolico, in grado

di esercitare un forte effetto direzionante, coordinando il palladio e favorendo quindi l’attacco del palladio sul carbonio più vicino al suddetto gruppo coordinante. Viene pertanto favorita la formazione dell’addotto in cui il palladio viene a trovarsi in prossimità di tale gruppo coordinante. In particolare, 1-sililalchini sono stati ampiamente utilizzati quali substrati nel processo di eteroanellazione, che procede con eccellente regiocontrollo, fornendo i corrispondenti 2-sililindoli sostituiti sulla posizione 3. Questi, a loro volta, possono essere sottoposti ad una reazione di protodesilazione, che li converte nei corrispondenti indoli 3-sostituiti, oppure, in alternativa, possono essere impiegati per un’ulteriore funzionalizzazione, configurandosi quali versatili precursori per la sintesi di altri derivati indolici.

Pd (0) I NHE N N Pd PdI NHE R R E R R E NHE PdI R R R R Pd NHE I R R B BH+ I -E = H, COMe, Ts. Schema 35

I metodi di ciclizzazione finora descritti richiedono dei precursori di tipo acetilenico. Tuttavia, come abbiamo già anticipato, è possibile costruire l’anello pirrolico dell’indolo anche a partire da precursori aciclici contenenti doppi legami carbonio-carbonio. In questa classe di reazioni un ruolo importante spetta alle reazione di Heck intramolecolare. La prima applicazione di tale reazione alla sintesi di indoli è stata descritta nel 1977 da Mori,49 il quale ha preparato derivati indolici a partire da o-alogeno-N-allilanilidi (181) (Schema 36). Mori ha ipotizzato che il prodotto della reazione di Heck 182 isomerizzi nelle condizioni di reazione, fornendo così il corrispondente derivato indolico 183, che è stato isolato con una resa del 43%.

Br N COOMe COMe N COOMe COMe N COMe COOMe Pd(OAc)₂ PPh₃ TMEDA 125°C, 5 h (43%) 181 182 183 Schema 36

Hegedus ha invece utilizzato o-alogeno-N-allil-aniline (184) in presenza di Pd(OAc)2 e di Et3N, in

di leganti fosfinici; viceversa, i corrispondenti bromuri richiedono la presenza di leganti fosfinici, quali, ad esempio, la tris(o-tolil)fosfina.

N R R1 R2 R₃ X NH R₂ R3 R₁ Pd(OAc)₂ P(o-tolil)₃ Et₃N MeCN, 110°C in fiala chiusa 72 h 184 185

X = I, Br; R1 = H, Me, COOEt; R2, R3 = H, Me.

Schema 37

Successivamente, Larock e Babu51 hanno apportato un significativo miglioramento alle condizioni di reazione precedentemente sviluppate da Hegedus per la ciclizzazione di o-alogeno-N-allil-aniline (186), permettendo di condurre tali reazioni a temperature inferiori, per un tempo più breve ed utilizzando inoltre una minore quantità di catalizzatore. Nelle nuove condizioni, che prevedono l’impiego di tetraalchilammonio cloruro, è stato possibile, ad esempio, ottenere il 3-metilindolo (5) con una resa del 97%, lavorando in assenza di leganti fosfinici ed in condizioni sperimentali decisamente blande (Schema 38).

I N R Pd(OAc)₂ Bu₄NCl DMF N Me R 186 187 R = H Na2CO3, 25°C, 24 h 97% R = Me Et3N, 25°C, 48 h 81% R = COMe NaOAc, 80°C, 24 h 90% Schema 38

Un’ulteriore applicazione della reazione di Heck alla sintesi di indoli è basata sull’impiego di o-aloanilino enammine (188) (Schema 39).52 Queste possono essere eventualmente ottenute direttamente in situ a partire da o-iodoaniline (189) e da semplici chetoni aciclici (102) o ciclici (Schema 40).53 X N R4 R3 R2 R1 N R4 R3 R1 R2 Pd(OAc)₂, PPh₃ NaHCO₃ DMF, 120-130°C 188 109 Schema 39

I NH2 R1

+

O R3 R2 N_H R2 R3 R1 Pd(OAc)₂ DABCO DMF, 105°C 189 102 103 DABCO = 1,4-diazabiciclo[2.2.2]ottano. R2, R3 = alchile, arile. Schema 40

Derivati indolici possono essere ottenuti anche mediante reazioni di ciclizzazione che comportano la formazione di legami C-N. Tale approccio sintetico ha riscosso notevole interesse negli ultimi anni, grazie agli studi, condotti principalmente dai gruppi di ricerca di Buchwald e Hartwig, sulle reazioni di arilazione catalizzate da palladio di ammine, aniline, ammidi e carbammati ad opera di alogenuri o di triflati arilici.54 Tali reazioni prevedono tipicamente l’impiego di un precursore catalitico a base di palladio, di un opportuno legante per il palladio, in presenza inoltre di una base. Fang e Lautens hanno preparato una serie di 2-aril-1H-indoli (191) a partire da orto-gem-dialovinilaniline (190), attraverso un processo tandem, catalizzato da palladio, di coupling intermolecolare C-C di Suzuki, seguito da un coupling intramolecolare C-N (Schema 41).55 Le condizioni ottimali prevedono l’impiego di un sistema catalitico costituito da Pd(OAc)2 e da S-Phos

(192) [S-Phos = 2-(2’,6’-dimetossibifenil)dicicloesilfosfina]56 _{quale legante per il palladio, in}

presenza inoltre di K3PO4·H2O come base, in toluene a 90–100°C.

R2 N Ar R3 R1 X NH R2 X R₃ R1 Ar B OH OH

+

Pd(OAc)₂ (1 moli %) S-Phos (2 moli %) K₃PO₄·H₂O (5 equiv) toluene, 90-100°C (72-96%) 190 66 191 X = Br, Cl.

Ar = C6H5, 4-MeOC6H4, 2-MeC6H4, 4-CF3C6H4, 3-tienile.

Schema 41

OMe MeO

PCy2

192

N-Arilindoli 2-carbossilati 194 sono stati preparati con buone rese attraverso una reazione di

amminazione intramolecolare catalizzata da palladio di derivati della (Z)-dideidrofenilalanina 193, usando PdCl2(dppf) come precursore catalitico e AcOK come base, in DMF a 90°C (Schema 42).57

N H I COOEt Y X N COOEt Y X PdCl₂(dppf) AcOK DMF, 90°C 4 h 193 194 Schema 42

3.2.3. Metodi che comportano l’arilazione di sistemi indolici preformati

Indoli variamente sostituiti possono essere preparati, oltre che attraverso reazioni di ciclizzazione a partire da precursori aciclici, ampiamente descritte nel precedente paragrafo, anche mediante la funzionalizzazione del nucleo indolico preformato. Tale funzionalizzazione può essere realizzata in primo luogo grazie a reazioni di cross-coupling catalizzate da palladio tra un opportuno composto organometallico ed uno (pseudo)alogenuro organico. In particolare, si può far reagire un indolil alogenuro con un composto organometallico, ovvero una specie indolil metallica con un alogenuro organico.

Il primo approccio implica l’impiego di indolil alogenuri e triflati, i quali sono stati utilizzati per la sintesi di una vasta gamma di derivati indolici. I composti organometallici più ampiamente utilizzati sono gli organostannani, gli acidi arilboronici ed i reagenti organozinco; come è noto, le corrispondenti reazioni di cross-coupling prendono il nome, nell’ordine, di reazioni di Stille, di Suzuki e di Negishi.

La reazione di Stille è stata largamente applicata per la preparazione di vari derivati indolici, fra cui anche 2- e 3-(etero)aril-1H-indoli.58 Ad esempio, recentemente, tale reazione è stata impiegata nella sintesi multistadio di 2-aril-1H-indoli antagonisti del recettore hNK1, tra cui il già citato composto

44 (cfr. Introduzione).59 N H Cl O OMe Br N Br F3C Me₆Sn₂, LiCl Pd(PPh₃)₄ Li₂CO₃ THF, ∆ N SnMe3 F₃C N H Cl O OMe N CF3 N Cl O N N CF3 OH Ph 195 196 198 44 197 Pd(PPh₃)₄, LiCl toluene, 110°C

Anche la reazione di Suzuki è stata ampiamente utilizzata per la funzionalizzazione di indoli a partire da indolil alogenuri e triflati. E’ stato possibile funzionalizzare tutte le posizioni dell’anello indolico mediante reazioni di cross-coupling tra un indolil alogenuro o triflato ed un acido aril- od eteroarilboronico. Ad esempio, la reazione dell’indolil triflato 199 con una varietà di acidi (etero)arilboronici 66 ha fornito i corrispondenti 2-(etero)aril-1H-indoli 200 con rese che vanno da buone ad eccellenti (Schema 44).60

N OTf SO2Ph

+

B OH OH Ar Pd(PPh₃)₄ toluene/EtOH NaHCO₃ aq. N Ar SO2Ph 199 66 200 Ar = C6H5, 3-CHOC6H4, 4-BrC6H4, 3-tienile. Schema 44

Ricercatori della Merck hanno impiegato inoltre la reazione di Suzuki per sintetizzare a partire dal 2-bromoindolo 201 gli 2-aril-1H-indoli 202, in grado di legarsi sul recettore hNK1.59

N H O N Br N MeO

+

ArB(OH)₂ N H O N Ar N MeO PdCl₂(dppb) Na₃CO₃ DME, 80°C (33-88%) 201 66 202

Ar = C6H5, 2-BrC6H4, 3-BrC6H4, 4-BrC6H4, 2-MeOC6H4, 3-MeOC6H4, 4-MeOC6H4, 4-ClC6H4, 4-CF3C6H4.

Schema 45

Tra le reazioni di cross-coupling catalizzate da palladio, la reazione di Negishi è stata invece quella meno utilizzata per la funzionalizzazione di nuclei indolici a partire da indolil alogenuri o triflati.14 Anche gli indoli metallati sono stati ampiamente utilizzati per la funzionalizzazione delle posizioni C-2 e C-3. In particolare, sono stati adoperati a tale scopo indolil stannani, acidi indolilboronici ed indolil zinco alogenuri. Una strategia generale per l’ottenimento di indoli metallati in posizione 2 prevede la litiazione con BuLi di indoli protetti sull’atomo di azoto da un opportuno gruppo protettore, seguita da transmetallazione con un opportuno reagente organometallico (Schema 46).

N PG N PG Li N PG M transmetallazione BuLi THF - 78°C 203 204 205 M = B, Zn, Sn. Schema 46

Viceversa, indoli metallati in posizione 3 possono essere ottenuti, mediante scambio alogeno/metallo e successiva transmetallazione, a partire da 3-aloindoli 206, a loro volta ottenuti mediante alogenazione del nucleo indolico (Schema 47).

N PG N PG Br NBS BuLi THF -78°C N PG Li 203 206 207 Schema 47

Indolil stannani sono stati ampiamente utilizzati per la funzionalizzazione dell’anello indolico sulle posizioni C-2 e C-3. Ad esempio, 2-indolil stannani possono essere preparati mediante litiazione di indoli N-SEM-, N-metil- ed N-Boc- protetti, seguita da transmetallazione con Bu3SnCl.61

Applicando tale procedura è stato possibile preparare con ottima resa l’N-SEM-2-(tributilstannil)indolo (208). Tale reagente si è dimostrato estremamente efficiente per la preparazione di un’ampia varietà di indoli sostituiti in posizione 2 da gruppi arilici, eteroarilici, alchinilici, vinilici o benzilici, con rese che vanno, in generale, da buone ad ottime (Schema 48).

N SnBu3 SEM

+

Ar X N Ar SEM Pd(PPh₃)₄ DMF, 110°C 208 73 77 X = I, Br.

Ar = C6H5, 2-NO2C6H4, 4-NO2C6H4, 2-piridile, 2-tienile, 3-indolile.

Schema 48

Può risultare conveniente proteggere l’azoto dell’indolo con il gruppo Boc, in quanto gli stadi di protezione e di deprotezione sono particolarmente semplici. Tuttavia, i corrispondenti N-Boc-2-stannilindoli sono stati preparati con rese generalmente basse. D’altro canto, la rimozione del gruppo protettivo N-SEM talvolta può risultare difficoltosa.61c Tentativi di utilizzare stannilindoli

N-solfonil protetti, quali l’N-(benzensolfonil)-2-(trimetilstannil)indolo62 o

l’N-(4-metossibenzensolfonil)-2-(trimetilstannil)indolo,63 _{sono tuttavia falliti o comunque hanno fornito il}

desiderato prodotto di coupling con rese insoddisfacenti. Nel tentativo di individuare gruppi protettivi più idonei, è stato dimostrato che l’utilizzo di anidride carbonica come reagente per la protezione del gruppo NH degli indoli rappresenta un’efficiente strategia per la preparazione di indoli sostituiti in posizione 2.64 Infatti, questi prodotti sono stati ottenuti con ottime rese mediante reazioni di cross-coupling catalizzate da palladio tra l’ N-carbossi-2-(tributilstannil)indolo (209) ed alogenuri arilici, eteroarilici o vinilici (Schema 49).

N H N SnBu3 COOH N H Ar ArX (73) PdCl₂(PPh₃)₂ EtOH, ∆ 24-48 h 1) n_{BuLi, THF, -78°C} 2) CO₂ 3) t_BuLi 4) Bu₃SnCl 5)NH₄Cl, 5°C 81 209 64 X = Br, I.

Ar = 1-naftile, 2-piridile, 2-tienile, 2-indolile, 5-indolile, 2-benzofuranile.

Schema 49

La reazione di Stille è stata anche utilizzata per la funzionalizzazione di indoli in posizione 3. Ad esempio, N-tosil-3-tributilstannilindoli (210) sono stati fatti reagire con un’ampia gamma di alogenuri e di triflati arilici, eteroarilici e vinilici, in presenza di un sistema catalitico costituito da Pd2(dba)3 e da trifenilarsina quale legante per il palladio, in DMF a 60°C, permettendo così di

sintetizzare i corrispondenti indoli 3-sostituiti 211 con rese decisamente buone. Qualora vengano impiegati degli alogenuri organici, è conveniente aggiungere anche CuI come co-catalizzatore (Schema 50).65 N Ts SnBu3 R

+

Ar X N Ts Ar R Pd₂(dba)₃, AsPh₃ (CuI) DMF, 60°C 210 73 211 X = I, Br, OTf.

Ar = 4-MeOC6H4, 2-piridile, 3-tienile.

Schema 50

Reazioni di Suzuki con acidi arilboronici od indolilboronati sono state pure ampiamente utilizzate per la funzionalizzazione dell’anello indolico. Tutte le posizioni sullo scheletro indolico sono state funzionalizzate attraverso questa reazione di cross-coupling, impiegando peraltro vari gruppi protettivi all’azoto (Bn, MOM, SO2Ph, Boc, SEM, TBDMS). Ad esempio, acidi

N-Boc-indolilboronici (214) sono stati usati per preparare numerosi aril-1H-indoli 215. Tali acidi 2-arilboronici 214 sono stati preparati a loro volta ottenuti mediante litiazione selettiva di 212 sulla posizione 2, successiva transmetallazione con triisopropilborato ed idrolisi (Schema 51).66

N Boc N Boc Li N Boc B(OH)2 1) B(Oi_Pr) 3 2) H₃O+ N Boc Ar LiTMP THF, -78°C 212 213 214 215 ArX (73) Pd(PPh₃)₄ Na₂CO₃, H₂O DME, ∆ LiTMP = 1-litio-2,2,6,6-tetrametilpiperidina. Ar = C6H5, 4-ClC6H4, 3-piridile. Schema 51

Composti indolil zinco sono stati generalmente preparati a partire dai corrispondenti indoli litiati N-protetti, mediante transmetallazione con ZnCl2 anidro. In alternativa, tali derivati sono stati

preparati mediante addizione ossidativa dello zinco attivato ad indolil ioduri.67 Questo metodo è conveniente per la funzionalizzazione di indoli contenenti gruppi funzionali che non tollerano il trattamento con BuLi.

Ad esempio, 2-indolilzinco alogenuri protetti all’atomo di azoto 217 sono stati impiegati in reazioni di cross-coupling catalizzate da palladio con alogeni arilici ed eteroarilici (73). I corrispondenti 2-aril- e 2-etero2-aril-1H-indoli (64) sono stati isolati con rese comprese tra il 29 ed il 74% (Schema 52).68 N COOH N ZnCl COOZnCl N H Ar 1) t_BuLi 2) ZnCl₂ ArX (73) Pd(PPh₃)₄ (29-74%) 216 217 64 Schema 52

Indoli protetti sull’atomo di azoto da altri gruppi protettivi, quali N-fenilsolfonil o N-metossimetil, hanno invece fornito dei risultati insoddisfacenti. La reazione dello iodiobenzene con N-Boc-2-indolilzincoalogenuri ha permesso di ottenere il prodotto di cross-coupling con una resa paragonabile a quella ottenuta utilizzando N-COOH-2-indolilzincoalogenuri (68 e 74%, rispettivamente). Tuttavia, l’impiego del gruppo protettivo N-COOH, facilmente removibile, è risultato maggiormente conveniente.

Reagenti 3-indolilzinco sono stati generalmente preparati in modo altamente selettivo mediante inserzione diretta dello zinco attivato sul legame carbonio-iodio di 3-iodo-N-(fenilsolfonil)indoli.67 I risultanti N-(benzenesolfonil)-3-indolilzinco cloruri sono stati impiegati con successo in reazioni di cross-coupling catalizzate da palladio con alogenuri arilici, fornendo i corrispondenti 3-aril-1H-indoli con rese che vanno da moderate a buone.

Le reazioni di cross-coupling non rappresentano comunque l’unico metodo per la funzionalizzazione del nucleo indolico preformato. Una strategia sintetica alternativa per l’elaborazione del nucleo indolico prevede l’attivazione selettiva di legami C-H ed N-H, promossa

da metalli di transizione, quali palladio e/o rame.3 Questo moderno approccio risulta particolarmente conveniente dal punto di vista preparativo, in quanto, diversamente dalle reazioni di cross-coupling, non richiede uno stadio di pre-funzionalizzazione dell’anello indolico, realizzato, come è stato poc’anzi illustrato, mediante l’alogenazione ovvero la metallazione stechiometrica dello stesso. Nonostante i vantaggi offerti da tale strategia sintetica, sono stati sviluppati solo pochi processi di questo tipo applicabili con successo a substrati indolici. Di seguito discuteremo le reazioni di C-arilazione diretta di substrati indolici. Per la trattazione delle reazioni di N-arilazione si rimanda invece al Capitolo 3.

I primi esempi di reazioni di C-arilazione diretta di indoli riguardano l’impiego di particolari agenti arilanti, le cloropirazine, nuclei eteroaromatici fortemente elettron-poveri.69 Ohta et al. hanno sintetizzato 2-(pirazin-2-il)-1H-indoli, con rese comprese tra il 49 ed il 79%, per reazione dell’indolo con 2-cloropirazine in presenza di un opportuno sistema catalitico a base di palladio.69a Sono state sviluppate due procedure, una prevede l’impiego di Pd(PPh3)4, in presenza di AcOK,

mentre nell’altra vengono impiegati PdCl2(PPh3)2 e CuI, in presenza di K2CO3. In entrambi i casi si

lavora in DMA a riflusso del solvente. La reazione procede in modo altamente chemo- e regioselettivo sulla posizione 2. E’ interessante notare che la reazione del metilindolo con la 2-cloro-3,6-di(isobutil)pirazina (218) è fallita, mentre utilizzando come substrato il 3-metilindolo (5) il corrispondente prodotto 219 è stato isolato con una resa pari al 57% (Schema 53).

N N Cl i-Bu i-Bu N H Me

+

N H Me N N i-Bu i-Bu Pd(PPh₃)₄ KOAc DMA, ∆ (57%) 5 218 219 Schema 53

Anche N-metil- ed N-benzilindoli reagiscono con 2-cloro-3,6-dialchilpirazine in presenza di Pd(PPh3)4 e di AcOK come base, in DMA a riflusso, fornendo i corrispondenti derivati 2-sostituiti

(Schema 54).69b Tuttavia la reazione dell’1-metil-1H-indolo con la 2-cloro-3,5-difenilpirazina è fallita. N Me

+

N N Cl Et Et N Me N N Et Et Pd(PPh₃)₄ AcOK DMA, ∆ (62%) 220 221 222 Schema 54

Nel 2004, Sames70 ha riportato in letteratura una procedura per la C-arilazione selettiva di indoli N-sostituiti 74 ad opera di alogenuri arilici (73), che prevede l’impiego di un sistema catalitico costituito da Pd(OAc)2 e da PPh3, in presenza inoltre di CsOAc come base, in DMA a 125°C

(Schema 55). La reazione, che procede in posizione 2 in modo altamente regioselettivo, tollera la presenza di un’ampia varietà di gruppi funzionali su entrambi i substrati, fornendo i corrispondenti prodotti di C-2 arilazione 75 con rese generalmente buone. In particolare, in queste condizioni sperimentali si sono dimostrati estremamente reattivi gli 1-metil-1H-indoli. Tuttavia, la formazione del prodotto di omo-coupling dell’alogenuro arilico costituisce un processo competitivo con la reazione di arilazione. Inoltre, qualora vengano impiegati alogenuri sostituiti in posizione orto, si

osserva la formazione di una miscela dei due prodotti regioisomeri di arilazione sulle posizioni C-2 e C-3. N R FG N R Ar FG ArX (73) (1.2 equiv) Pd(OAc)₂ (0.5 moli %) PPh₃ (2 moli %) CsOAc (2 equiv) DMA, 125°C 24 h 74 75

R = alchile o arile; FG = gruppo funzionale. Ar = C6H5, 4-COMeC6H4, 3-piridile.

Schema 55

In un articolo del 2006, Sames ha inoltre descritto una procedura per la C-arilazione diretta di indoli protetti sull’atomo di azoto dal gruppo SEM 76 [SEM = 2-(trimetilsilil)etossimetil]. Tali substrati possono essere arilati selettivamente in posizione 2 impiegando come pre-catalizzatore un complesso carbenico N-eterociclico (NHC) di palladio, in presenza di CsOAc quale base, in DMA a 125°C (Schema 56).71 I corrispondenti prodotti di arilazione in posizione C-2 77, isolati con buone rese, possono essere successivamente deprotetti in modo piuttosto semplice, secondo le procedure descritte in letteratura.72 I risultati migliori sono stati conseguiti impiegando IMesPd(I)2PPh3, che,

come gli altri complessi di palladio utilizzati in tale studio, non risulta sensibile né all’aria, né all’umidità. Occorre inoltre rilevare che gli ioduri arilici si sono dimostrati più reattivi dei corrispondenti bromuri. In queste condizioni è altresì possibile condurre efficienti reazioni di arilazione in posizione 2 anche su derivati 1-metil-1H-indolici.

N SEM N SEM Ar Ar X

+

IMesPd(I)₂PPh₃ CsOAc (2 equiv) DMA, 125°C 24 h 75 73 77

X = I, Br; SEM = CH2OCH2CH2Si(CH3)3.

IMes = 1,3-bis(2,4,6-trimetilfenil)imidazolil-2-ilidene.

Schema 56

Bressy ha sintetizzato indoli anellati 225 a partire da bromoalchilindoli 223 e da ioduri arilici 224, attraverso un processo tandem, catalizzato da palladio, di alchilazione/arilazione diretta in posizione 2, in cui si assiste alla formazione di due legami C-C a partire da altrettanti legami C-H (Schema 57).73

N R Br

+

I R1 R2 N R R1 R2 Pd(OAc)₂ tris(2-furil)fosfina Cs₂CO₃, norbornene MeCN, 90°C 16 h 223 224 225 Schema 57

Molto recentemente, Deprez ha proposto un metodo per l’arilazione selettiva di indoli in posizione 2 nel quale sono impiegati sali di diaril iodonio 79 quali agenti arilanti (Schema 58).74 La reazione richiede IMesPd(OAc)2 come catalizzatore e decorre in condizioni sperimentali decisamente blande

(si lavora spesso a temperatura ambiente), fornendo i corrispondenti 2-aril-1H-indoli con rese elevate. In queste condizioni sperimentali, indoli non protetti sull’atomo di azoto ed 1-metil-1H-indoli esibiscono la stessa reattività. Generalmente questi ultimi sono invece più reattivi in analoghe reazione di C-arilazione diretta.70 La reazione è stata quindi estesa all’arilazione in posizione 2 di pirroli, sia N-metil sostituiti, sia non protetti sull’atomo di azoto. L’autore ha ipotizzato che nel ciclo catalitico della reazione intervengano specie di Pd(II) e Pd(IV).

N R N Ar R Ar I+Ar BF4

-+

IMesPd(OAc)2 (5 moli %) AcOH, 25°C 15 h 78 79 80 R = H, Me. Ar = C6H5, 3-CF3C6H4, 4-FC6H4, 4-ClC6H4, 4-BrC6H4,

2-MeC6H4, 4-MeC6H4, 4-MeOC6H4, 1-naftile.

Schema 58

Tuttavia, una limitazione all’applicazione di questo metodo deriva dalle difficoltà che si incontrano nella preparazione dei sali di diariliodonio 79, usati come agenti arilanti, mentre generalmente a tale scopo vengono impiegati alogenuri arilici. I tetrafluoroborati di diariliodonio (79) possono comunque essere preparati per reazione di acidi arilboronici (66) (generalmente disponibili commercialmente) con (diacetossiiodo)areni (226) in presenza di BF3·Et2O (Schema 59).75 I

(diacetossiiodo)areni (226), a loro volta, possono essere preparati secondo la procedura riportata in letteratura.76

+

BF3·Et2O Ar2IBF4

ArB(OH)2 ArI(OAc)2

66 226 79 Schema 59

Nello stesso articolo citato in precedenza, Deprez ha invece descritto un procedimento one-pot, in cui il sale di diariliodonio, preparato per reazione di 226 con il corrispondente acido arilboronico (66), in presenza di 5 moli % di Pd(OAc)2, in AcOH a temperatura ambiente, viene fatto reagire

direttamente in situ con l’1-metil-1H-indolo (220). In tale modo, è stato possibile isolare i corrispondenti prodotti di arilazione in posizione 2 227 con buona resa (Schema 60).74

Ar B(OH)2

+

Ar I(OAc)2 N Me N Me Ar 220 25°C, 15 h 1) Pd(OAc)₂ (5 moli %) AcOH, 25°C, 15 min 2) 66 226 227 Ar = C6H5 (80%), 4-ClC6H4 (67%), 4-MeC6H4 (81%). Schema 60

E’ interessante notare che tutte le reazioni di C-arilazione sopra menzionate procedono selettivamente sulla posizione 2; al contrario, in letteratura non sono riportati esempi di reazioni di

C-arilazione diretta che interessino la posizione 3. A tale proposito, occorre osservare che la

posizione più ricca di densità elettronica è per l’appunto la C-3. Pertanto dobbiamo escludere che tali reazioni di C-arilazione diretta procedano secondo un semplice meccanismo di sostituzione elettrofila aromatica (SEAr) sull’anello pirrolico dell’indolo da parte dell’organopalladio(II)

alogenuro, derivante dall’addizione ossidativa del Pd(0) sul legame carbonio-alogeno dell’alogenuro arilico. Nel tentativo di razionalizzare l’elevata regioselettività per la posizione C-2 osservata sperimentalmente in tali reazioni di arilazione, sono stati proposti altri schemi meccanicistici, che tuttavia non risultano del tutto convincenti. Ad esempio, Sames ha ipotizzato che la reazione decorra attraverso l’iniziale attacco elettrofilo in posizione 3 da parte dell’arilpalladio(II) alogenuro intermedio, seguita dalla migrazione in posizione 2.77 Gli stadi successivi di riaromatizzazione e di eliminazione riduttiva forniscono infine il prodotto di arilazione in posizione 2 (Schema 61). N N N H Pd N Pd L2Pd (0) Ar Pd X L L Ar L L R N Ar R R Ar X H Pd L L Ar L L Ar R R X -H+ Schema 61

In alternativa, la reazione potrebbe procedere con meccanismo analogo a quello della reazione di Heck, anche se in questo caso lo stadio di β-eliminazione dovrebbe avvenire con un insolito modo

anti.77 Generalmente tale stadio richiede invece che l’idruro ed il palladio si trovino in posizione syn

periplanare (Schema 62). N R

+

Ar X N PdX Ar H H R N R Ar + B - BH+ - Pd(0) - X -Pd(OAc)₂, PPh₃ CsOAc DMA, 125°C 78 73 228 80 Schema 62

Come accennato in precedenza, in letteratura non è descritto alcun metodo per l’arilazione C-3 dell’indolo. Tuttavia il gruppo di ricerca di Gaunt ha sviluppato una procedura per la C-alchenilazione diretta di indoli che procede in modo altamente chemo- e regioselettivo sulla posizione C-3.78 Pertanto 3-alchenilindoli (231) possono essere sintetizzati con buone rese mediante reazione dell’indolo con una olefina (230) in presenza di Pd(OAc)2 e di Cu(OAc)2 in una miscela di

DMF e di DMSO a 70°C per 18 ore (Schema 63).

+

R3 R4 R2 N R1 N R1 R3 R2 R₄ Pd(OAc)₂ (0.1 equiv) Cu(OAc)₂ (1.8 equiv) DMF/DMSO (9 : 1, 0.4 M) 70°C, 18 h 229 230 231 R1 = H, Me. Schema 63

Gaunt ha inoltre proposto un possibile meccanismo di reazione, illustrato nello Schema 64. Il primo stadio del ciclo catalitico corrisponde ad una palladazione elettrofila, che procede selettivamente sulla posizione più elettron-ricca, vale a dire la 3. La successiva riaromatizzazione del sistema conduce alla formazione di una specie 3-indolilpalladio(II) alogenuro, che partecipa ad una reazione di Heck, fornendo così il prodotto di alchenilazione in posizione 3.

N H N H H PdX N H PdX N H R Pd (0) PdX2 N H R PdX H+ R X -[o] Schema 64

Sulla base di tale ipotesi meccanicistica, Gaunt ha supposto che un ambiente acido possa rallentare la riaromatizzazione del prodotto di palladazione, favorendo quindi la migrazione del palladio dalla posizione C-3 alla C-2 (Schema 65).

N H N H H PdX Pd (0) PdX2 H+ R X -[o] N H H PdX N H PdX N H R PdX N H R Schema 65

Partendo da tale considerazione, è stato effettivamente possibile dirigere la reazione in posizione C-2: le condizioni messe a punto prevedono l’impiego di Pd(OAc)2 e di tBuOOBz in una miscela 3 : 1

di 1,4-diossano e di acido acetico. I corrispondenti prodotti di alchenilazione in posizione C-2 233 sono stati isolati con rese che si aggirano attorno al 50% (Schema 66). E’ interessante notare che in queste condizioni l’1-metil-1H-indolo (220) non risulta reattivo, osservazione che ha indotto Gaunt ad ipotizzare che il gruppo NH libero possa rivestire un ruolo di cruciale importanza nel decorso di tale reazione.

+

R N H N H R Pd(OAc)₂ (0.2 equiv) tBuOOBz (0.9 equiv) 1,4-diossano/AcOH (3 : 1, 0.4 M) 70°C, 18 h 81 232 233 Schema 66

In definitiva, la natura del solvente determina la regioselettività della reazione, permettendo di dirigere la reazione di alchenilazione di indoli sulla posizione C-2 ovvero sulla C-3.

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