Farmaci Anti-HER2:
Cardiotossicità
ErbB2 in Cancer and in the Heart
• ErbB2 is a receptor tyrosine kinase, member of the EGFR family, overexpressed in more than 20% of breast cancers
• It’s a co-receptor for ERBB3 and ERBB4 and their
ligands, neuregulins, all of which are expressed in
cardiac tissue
De Keulanaer et al, Circ Res 2010
Anti-ErbB2 therapies and cardiac dysfunction
• The incidence of LV dysfunction with the prototypical Trastuzumab ranges from 4-7% to 27% with concurrent administration of anthracyclines. Lapatinib (a small molecule, Tyrosine Kinase Inhibitor) is associated with a lower risk of cardiac dysfunction (2%), but only a few studies exist
• Opposite to anthracyclines-cardiotoxicity, Tras effects are
reversible, in absence of obvious ultrastructural changes
LV dysfunction with pertuzumab
Asymptomatic LV dysfunction
Symptomatic HF
Total single agent 6,9% 0,3%
Total in
combination with cytotoxics
3,4% 1.1%
Total in
combination with trastuzumab
6,5% 1,1%
Incidence of cardiac dysfunction, apparently similar to that associated with trastuzumab
Lenihan et al, Ann Oncol 2011
Heart Failure - Pathophysiology
Normal Heart Cardiac Dysfunction
Cell Death
Hypoxia Ox.Stress
RAAS Adrenerg
Signaling
+
Homeostatic Mech
NO GF gp130 Neu/HER
-
extracellular
Stressor
Anthracyclines
Oxidative stress
[Ca
2+]
iMyofibrillar disorganisation
Irreversibility Myocyte necrosis Myocyte
apoptosis
[Ca
2+]
i[Ca
2+]
iProtein degradation
Protein synthesis
Proteases Caspases
NRG
HER2 HER4
EGFR HER2
Herceptin
Sawyer DB, Suter TM: Circulation 2002; Timolati F; Suter TM: J Mol Cell Cardiol. 2006
Disfunzione cardiaca da Herceptin
Normal Heart
Cell Death Homeostatic Mech
Hypoxia Ox.Stress
RAAS Adrenerg
Signaling
+
NO GF gp130 Neu/HER
-
Anthracyclines
Anti HER 2 Trastuzumab
Cardiac Dysfunction
Trastuzumab Cardiotoxicity – Frequently Reversible
Contractile Dysfunction
Acute
(weeks to months)
Acute Reversible
Acute Irreversible
Late
(months to years)
80% 20% ?
Myocardial Remodeling is Progressive
Time (Years)
asymptomatic symptomatic
LV Ejection Fraction (%)
60 50
40
30
20
modified from: Mann DL; Circ 1999
Injury (permanent cell damage)
Uncompensated CHF
Time of the first detection of elevated troponin value with Trastuzumab
Cardinale D et al. JCO 2010
“Tn is always negative in patients treated with Tras alone”.
We can have an increase of Tn occasionally, only when
anthracyclines are used before Trastuzumab.
This means that Tn+ reflects the damage induced by the combination of anthracyclines and Tras, rather than a new damage induced by Tras
(TNI cut-off >0.08 ng/ml before and after Tras)
Major adjuvant trastuzumab trials
Curigliano et al, Ann Oncol 2012
Cardiac Toxicity induced by Trastuzumab
Registro retrospettivo sulla cardiotossicità della terapia con Trastuzumab nella vita reale
The ICARO Network, 201074%
26%
No cardiotoxicity
n = 370
Grade I
(asymptomatic EF reduction
>10 points% but ≤ 20 points%)
n = 100 Grade II
(asymptomatic EF decline>
20 points% or below 50%) n = 15
74%
20%
Grade III Symptomatic HF
n = 15
Cardiotoxicity n = 130
26%
3% 3%
Tarantini et al, J Card Fail 2011
Tarantini et al, Journal of Cardiac Failure 2012
Increased cardiovascular risk
Cardiotoxicity – LV Dysfunction Problems with Ejection Fraction
• Operator dependent with significant interobserver variability (10-20%)
• Ejection Fraction and Contractility
-A load dependent measurement influenced by preload and afterload
• Insensitive marker for early cardiotoxicity - Appreciate amount of myocardial damage
has to occurr before a change in EF is detected
Cytotoxic induced cardiotoxicity
Early Δstrain as predictor of cardiotoxicity
Variable Cardiotoxicity
No n 34
Yes n 9
p Value Odds Ratio
Confidence Interval Change in the LVEF at 3 months (%) 1.2 ± 9 5.6 ± 8 0.19 5.5 0.45 - 100 Change in longitudinal strain at 3 months (%) 3 ± 10 15 ± 8 0.01 500 6.7 – 110,000 Change in radial strain at 3 months (%) 2 ± 23 22 ± 22 0.02 250 4 – 40,000 Change in N-terminal proB type natriuretic
peptide at 3 months (%)
46 ± 240 56 ± 190 0.91 1 0.65 – 1.4
Elevation high sensitivity cardiac
Troponin I at 3 months 6 (18%) 6 (67%) 0.006 9 1.8 - 50
Univariate analysis of predictors of cardiotoxicity
Sawaya et al. Am J Cardiol 2011
• Troponin T, C-reactive protein and BNP did not change over time. Both TVI and strain were able to detect pre-clinical changes in LV systolic function before conventional changes in EF, in patients with adjuvant trastuzumab.
• There was evidence of subepicardial delayed enhancement at cardiac MRI in the lateral wall of the LV in all 10 patients who developed trastuzumab cardiotoxicity. In the 32 patients who did not develop cardiomyopathy, there was no evidence of delayed enhancement
Cardiac dysfunction Cancer
therapy-associated : risk factors
Valutazione di base prima dell’inizio di trattamento con Trastuzumab
Anamnesi
Esame clinico
Elettrocardiogramma
Ecocardiogramma
Controllo dello stile di vita (peso, evitare fumo di sigarette, esercizio fisico regolare)
Trattare l’ipertensione con ace inibitori/sartani e/o betabloccanti
Trattare le iperlipidemie secondo le linee guida
Nei pazienti con riduzione del EF, test non-invasivi per escludere
CAD
• Prima della terapia con Trastuzumab
• Durante terapia con Trastuzumab
• Dopo completamento della terapia con Trastuzumab Approccio pratico per il management della
disfunzione cardiaca nei pazienti in terapia con trastuzumab in adiuvante
Modified from Carver et al. Prog. Cardiovasc. Disease. 2010
Prima della terapia con Trastuzumab Adiuvante
Profilo del paziente Management
A. Anamnesi cardiologica negativa, fattori di rischio cardiovascolari assenti, LVEF normale
Trattare con T e monitorare LVEF ogni 3 mesi
B. Anamnesi cardiologica positiva e/o presenza di fattori di rischio (ipert art, CAD, disf diastolica, età avanzata) con LVEF normale
Trattare con T e monitorare LVEF ogni 3 mesi. Maggiore attenzione clinica
all’eventuale presenza di sintomi.
Esame obiettivo ogni ciclo.
C. LVEF ridotta Trattare la bassa FE (ACE-inibitori o
sartani, betabloccanti) e rivalutare dopo 4 settimane. La decisione se iniziare il T è su base individuale.
Modified from Carver et al. Prog. Cardiovasc. Disease. 2010
Cardiac Dysfunction Symptoms: Findings
• Prima della terapia con Trastuzumab
• Durante terapia con Trastuzumab
• Dopo completamento della terapia con Trastuzumab Approccio pratico per il management della
disfunzione cardiaca nei pazienti in terapia con trastuzumab in adiuvante
Modified from Carver et al. Prog. Cardiovasc. Disease. 2010
Durante terapia con Trastuzumab Adiuvante
Profilo del paziente Management Prima riduzione della
LVEF*
Sospendere il T per un mese Trattare HF e rivalutare:
• Recupero totale della EF: Risomministrare T
• EF permane ridotta : intensificare la terapia HF e rivalutare
Se EF rimane bassa: decisione su T su base individuale
Seconda riduzione della LVEF
Stop definitivo al T
Se T è l’unica opzione terapeutica, sospendere,
massimizzare la terapia dell’HF, e poi, eventualmente, ritrattare
*> 15% assoluta o >10% e < LVEF <50%.
Modified from Carver et al. Prog. Cardiovasc. Disease. 2010
Management durante trattamento con T per malattia metastatica
• Consentita maggiore aggressività nel massimizzare il trattamento HF ed oncologico
• Paziente asintomatico: continua T fino a riduzione EF
>20% fino a <40% o se EF si riduce <30%. In tal caso sospendere per almeno un ciclo, aumentare terapia HF e risomministrare se EF>44%
• Paziente sintomatico per HF o se EF<30%
stabilmente: STOP definitivo al T
• Prima della terapia con Trastuzumab
• Durante terapia con Trastuzumab
• Dopo completamento della terapia con Trastuzumab Approccio pratico per il management della
disfunzione cardiaca nei pazienti in terapia con trastuzumab in adiuvante
Modified from Carver et al. Prog. Cardiovasc. Disease. 2010
Dopo completamento della terapia con Trastuzumab
Profilo del paziente Management
Nessuna modifica della LVEF e nessun sintomo durante la terapia con T
Non è necessario monitoraggio dopo completamento della terapia con T.
Se invece sono state utilizzate le antracicline è necessario monitorare la LVEF a un anno, due anni e cinque anni.
LVEF ridotta o presenza di sintomi di insufficienza cardiaca
Continuare la terapia per HF.
Monitorare secondo le linee guida per HF.
La durata della terapia per HF è variabile, se precedenti antracicline potrebbe essere necessaria a vita.
Modified from Carver et al. Prog. Cardiovasc. Disease. 2010
