1
LIETUVOS SVEIKATOS MOKSLŲ UNIVERSITETAS
MEDICINOS AKADEMIJA
MEDICINOS FAKULTETAS
ENDOKRINOLOGIJOS KLINIKA
SERGANČIŲJŲ CUKRINIU DIABETU IR
HIPOGONADIZMU PAKAITINIO GYDYMO
TESTOSTERONU POVEIKIS.
SISTEMINĖ
LITERATŪROS APŽVALGA
Magistrantūros studijų programos ,,MEDICINA“ baigiamasis darbas
Darbo vadovas
Doc. dr. Jonas Čeponis
Darbą atliko
Eugenijus Vasiliauskas
2
TURINYS
1. SANTRAUKA ... 4
SUMMARY ... 6
2. INTERESŲ KONFLIKTAS ... 8
3. ETIKOS KOMITETO LEIDIMAS ... 8
4. SANTRUMPOS ... 9
5. ĮVADAS ... 10
6. DARBO TIKSLAS IR UŽDAVINIAI ... 11
6.1 Darbo tikslas ... 11
6.2 Darbo uždaviniai ... 11
7. LITERATŪROS APŽVALGA ... 12
7.1 Hipogonadizmas ... 12
7.2 Cukrinis diabetas... 12
7.3 Hipogonadizmo ir cukrinio diabeto ryšys ... 13
8. TYRIMO METODIKA ... 14
8.1 Tyrimų atrankos kriterijai ... 14
8.2 Duomenų rinkimas ... 14
8.3 Kokybės įvertinimas ... 14
9. REZULTATAI IR JŲ APTARIMAS ... 15
9.1 PTT ir hipogonadizmu bei 2 tipo CD sergančiųjų metabolinė sveikata ... 15
9.2 PTT ir sergančiųjų hipogonadizmu bei 2 tipo CD kardiovaskulinė būklė ... 16
9.3 PTT ir sergančiųjų hipogonadizmu bei 2 tipo CD muskuloskeletinė sveikata bei kūno sudėtis . 17 9.4 PTT ir segančiųjų hipogonadizu ir 2 tipo CD seksualinė sveikata ... 18
9.5 PTT ir sergančiųjų hipogonadizmu ir 2 tipo CD psichologinė būklė ... 19
10. IŠVADOS ... 20
3 12. LITERATŪROS SĄRAŠAS ... 22
4
1. SANTRAUKA
Eugenijus Vasiliauskas
Sergančiųjų cukriniu diabetu ir hipogonadizmu pakaitinio gydymo testosteronu poveikis. Sisteminė literatūros apžvalga
Darbo tikslas: Atlikti iki šiol atliktų 2 tipo tipo cukriniu diabetu ir hipogonadizmu sergančių vyrų
pakaitinės testosterono terapijos atsitiktinių imčių tyrimų rezultatų sisteminę analizę.
Darbo Uždaviniai:
1. Įvertinti pakaitinės testosterono terapijos poveikį metabolinei sveikatai. 2. Įvertinti pakaitinės testosterono terapijos poveikį kardiovaskulinei būklei. 3. Įvertinti pakaitinės testosterono terapijos poveikį kaulams ir kūno sudėčiai. 4. Įvertinti pakaitinės testosterono terapijos poveikį seksualinei sveikatai. 5. Įvertinti pakaitinės testosterono terapijos poveikį psichologinei būklei.
Tyrimo metodika: Sisteminė literatūros apžvalga. Paieška buvo atlikta PubMed, Cochrane ir Ovid
elektroninėse duomenų bazėse. Paieškos metu naudoti raktinių žodžių deriniai. Paieškos laikotarpis 2008-01-01 – 2019-01-01. Į apžvalgą buvo įtraukti tik dvigubai akli, placebu kontroliuojami, atsitiktinių imčių klinikiniai tyrimai. Tiriamieji - vyresni nei 18 m. amžiaus vyrai, kuriems nustatytas hipogonadizmas, 2 tipo CD ir skirtas pakaitinis gydymas testosteronu. Kokybės įvertinimui buvo naudojamas CONSORT metodas.
Rezultatai: Buvo atrinkta 149 straipsniai, peržiūrėjus jų santraukas buvo atrinkta 20 straipsnių. Dvylikoje
straipsnių buvo vertintas PTT poveikis metabolinės sveikatos parametrams. Keturiuose straipsniuose buvo vertintas PTT poveikis kardiovaskulinės būklės parametrams. Devyniuose straipsniuose buvo vertintas PTT poveikis muskuloskletinei sistemai ir kūno sudėčiai. Aštuoniuose straipsniuose buvo vertintas PTT poveikis seksualinei sveikatai. Dviejuose straipsniuose buvo vertintas PTT poveikis psichologinei būklei.
Išvados: Insulino jautrumo tyrimai buvo prieštaringi – vienodi skaičiai tyrimų nustatė reikšmingą
pagerėjimą ir pagerėjimo nebuvimą. Didžioji dalis glikemijos kontrolės tyrimų nenustatė reikšmingo pagerėjimo. Didžioji dalis lipidų profilio tyrimų nenustatė reikšmingo pagerėjimo. Didžioji dalis uždegiminių rodiklių tyrimų nustatė pagerėjimą. Visuose tyrimuose skiriant PTT nustatytas hemopoezės pagerėjimas. Vienintelis vazomotorinės funkcijos tyrimas nustatė teigiamą poveikį po PTT. Vienintelis AKS tyrimas nenustatė pokyčių po PTT. Didžioji dalis tyrimų rado kūno kompozicijos pagerėjimą po PTT. Didžioji dalis regioninio nutukimo tyrimų nenustatė reikšmingai teigiamo pokyčio. Vienintelis atrinktas raumenų jėgos tyrimas aprašė reikšmingai teigiamą PTT poveikį. Didžioji dalis fizinį pajėgumą vertinusių tyrimų nerado reikšmingo pagerėjimo. Didžioji dalis libido tyrimų nustatė reikšmingą
5 pagerėjimą po PTT. Didesnė dalis erektilinės funkcijos tyrimų reikšmingo pagerėjimo nenustatė. Didžioji dalis nuotaikos ir depresijos simptomų tyrimų nustatė reikšmingą pagerėjimą po PTT.
6
SUMMARY
Eugenijus Vasiliauskas
Effects of testosterone replacement therapy in hypogonadal men with type 2 diabetes. Systematic review
Aim of the study: to carry out a systematic review of randomized testosterone replacement therapy
clinical trials involving hypogonadal men with type 2 diabetes.
Objectives:
1. To evaluate the effects of testosterone replacement therapy on metabolic health 2. To evaluate the effects of testosterone replacement therapy on cardiovascular health
3. To evaluate the effects of testosterone replacement therapy on skeletal and body composition 4. To evaluate the effects of testosterone replacement therapy on sexual health
5. To evaluate the effects of testosterone replacement therapy on psychological state
Methods: The systematic review was done by searching through PubMed, Cochrane and Ovid electronic
databases for data published between January 1st 2008 and January 1st 2019. Only double-blind, placebo controlled, randomized clinical trials were eligible for the review. The participants of these had to be 18 years old or older hypogonadal men with type 2 diabetes and had to be treated with testosterone. Quality assessment was performed using CONSORT method.
Results: At first 149 articles were selected. Upon assessment of their abstracts, 20 articles that fit the
selection cirteria remained. Twelve articles analyzed the effects of testosterone replacement therapy on metabolic health. Four articles wrote about the effects of testosterone replacement therapy on cardiovascular health. Nine articles researched the effects of testosterone replacement therapy on musculoskeleteal system and body composition. Eight articles assessed the effects of testosterone replacement therapy on sexual health. Two articles evaluated the effects of testosterone replacement therapy on psychological state.
Conclusions: Insulin sensitivity articles were contradictory – an identical number of articles found
improved insulin sensitivity as the number of articles that found no changes. Majority of the articles assessing glycemic control did not note significant improvement. Majority of the articles measuring lipid profile also did not note significant changes. Majority of articles evaluating inflammation marker changes found an improvement. Every article assessing haemopoesis recorded an improvement. Only one article measuring vasomotor functions documented and improvement. The only article measuring arterial blood pressure did not find any significant changes. Majority of articles ascertaining body composition recorded an improvement. Majority of regional adiposity articles did not note any significant changes. The only article gauging muscle strength reported significant improvement. Majority of the articles evaluating
7 physical function did not find significant changes. The majority of libido assessing articles recorded a signifcant improvement. The majority of erectile function articles did not report any significant changes. Majority of articles assessing mood and depression symptoms also did not find significant changes.
8
2.
INTERESŲ KONFLIKTAS
Interesų konflikto nebuvo.
3. ETIKOS KOMITETO LEIDIMAS
9
4. SANTRUMPOS
T - testosteronas
2 tipo CD – antro tipo cukrinis diabetas PTT – pakaitinė terapija testosteronu
SHBG – lytinius hormonus sujungiantis globulinas TG - trigliceridai
DTL - didelio tankio lipoproteinai MTL - mažo tankio lipoproteinai BC - bendras cholesterolis KRM - kūno riebalų masė
HbA1c - glikozilintas hemoglobinas AKS - arterinis kraujo spaudimas IMT - intima-media storis
LKM - liesoji kūno masė
2EF - tarptautinis erektilinės funkcijos indeksas
10
5.
ĮVADAS
Vėlyvos pradžios hipogonadzimo sergamumas nėra tiksliai žinomas, tačiau naujausi duomenys rodo, kad apie 13.8% vyrų testosteronas (T) yra žemas, o simptominis androgenų trūkumas pasireiškia 5,6% vyrų [1]. Prastesnė sėklidžių funkcija paveikia daugelį organizmo sistemų ir blogina gyvenimo kokybę. Simptomai varijuoja tarp seksualinės sveikatos, nuotaikos ir kūno sudėjimo pasikeitimų bei feminizacijos (ginekomastija, nevaisingumas, mažėjanti raumenų masė, kūno plaukuotumas) [2]. Klinikinis pasireiškimas gali labai skirtis priklausomai nuo priežasties, sunkumo laipsnio, atsiradimo greičio, paciento amžiaus ir kitų faktorių.
Yra įrodyta, kad vyrai su antro tipo cukriniu diabetu (2 tipo CD) turi žemesnes T koncentracijas, o hipogonadizmu sergantys vyrai yra rizikos grupėje susirgti 2 tipo CD [1]. Taip pat yra pastebėtas ryšys tarp androgenų trūkumo, lytinius hormonus sujungiančio globulino (SHBG) koncentracijos ir 2 tipo CD sergančiųjų mirtingumo, nepriklausomai nuo žinomų 2 tipo CD rizikos veiksnių [3,4]. Sumažėjusios T koncentracijos priežastys sergant 2 tipo CD nėra aiškios, tačiau yra žinoma, kad androgenai veikia metabolinius audinius taikinius (adipozinį ir muskuloskeletinį), dalyvauja gliukozės ir lipidų koncentracijos reguliacijoje, todėl atlieka svarbų vaidmenį kardiovaskulinių ir metabolinių ligų etiopatogenezėje, tarp jų ir CD [5,6].
Šiuo metu nėra tyrimų lyginančių pakaitinės testosterono terapijos (PTT) poveikio skirtumus tarp sergančiųjų hipogonadizmu ir 2 tipo CD. Šis ryšys yra reikšmingas elementas, kuris turėtų būti apsvarstytas gydant CD sergančius vyrus, nes hipogonadizmo fenotipas ir vystymosi faktoriai skiriasi nuo klasikinio hipogonadizmo suvokimo.
11
6. DARBO TIKSLAS IR UŽDAVINIAI
6.1 Darbo tikslas
Atlikti iki šiol atliktų 2 tipo cukriniu diabetu ir hipogonadizmu sergančių vyrų pakaitinės testosterono terapijos atsitiktinių imčių tyrimų rezultatų sisteminę analizę.
6.2 Darbo uždaviniai
1. Įvertinti pakaitinės testosterono terapijos poveikį metabolinei sveikatai. 2. Įvertinti pakaitinės testosterono terapijos poveikį kardiovaskulinei būklei. 3. Įvertinti pakaitinės testosterono terapijos poveikį kaulams ir kūno sudėčiai. 4. Įvertinti pakaitinės testosterono terapijos poveikį seksualinei sveikatai. 5. Įvertinti pakaitinės testosterono terapijos poveikį psichologinei būklei.
12
7.
LITERATŪROS APŽVALGA
7.1 Hipogonadizmas
Vyrų hipogonadizmas yra klinikinis sindromas, kurį sukelia androgenų nepakankamumas, kuris gali atsirasti viename ar keliuose pagumburio – posmegeninės liaukos – sėklidžių ašies lygiuose. Pagal ašies pažeidimo lygį hipogonadizmas yra skirstomas į:
• Sėklidžių (pirminį) – dažniausia forma, pasireiškia žema T koncentracija, spermatogenezės sutrikimu, padidėjusiomis gonadotropinų koncentracijomis.
• Pagumburio ar posmegeninės liaukos (antrinis) – sukelia pagumburio ir/ar posmegeninės liaukos pažeidimas.
• Mišrų (suaugusiųjų hipogonadizmas) – pirminio ir antrinio hipogonadizmo derinys, pasireiškiantis žema T koncentracija ir varijuojančiomis gonadotropinų koncentracijomis [7,8].
Vėlyvas hipogonadizmas yra klinikinis ir biocheminis sindromas, pasireiškiantis simptomais bei serumo T koncentracijos sumažėjimu organizmui senstant [9]. Bendro T koncentracija <3,2 ng/ml (<11 nmol/l) arba laisvo T koncentracija <64 pg/ml (<220pmol/l) ir bent trys seksualiniai simptomai yra laikomi pakankamais diagnozuoti hipogonadizmą[10].
Vėlyvos pradžios hipogonadizmas atsiranda dėl amžinių pakitimų pagumburyje – posmegeninėje liaukoje ir Leidigo ląstelėse seklidėse[8]. Senstant sutrinka gonadotropinus stimuliuojančio hormono sekrecija pagumburyje, dėl to gonadotropinų išskyrimas ne tik retėja, bet ir būna silpnesnis, pasiekiamos mažesnės jų koncentracijos. Leidigo ląstelėse taip pat vyksta pakitimai – mažėja jų skaičius ir aktyvumas, netik dėl amžinių degeneracinių procesų, bet ir dėl lėtinių ligų, tokių kaip aterosklerozė. Tik laisvas T yra biologiškai aktyvus. Su amžiumi didėja SHBG koncentracija, kuris suriša laisvą T, todėl ima mažėti T biologinis aktyvumas. To pasėkoje didėja fermento aromatazės aktyvumas, kuris metabolizuoja T į estradiolį. Šis reiškinys yra sustiprinamas sergant daugeliu lėtinių ligų, tokių kaip nutukimas, CD, kardiovaskulinės ligos ar vėžys [11].
7.2 Cukrinis diabetas
CD yra lėtinė liga, kuri pasireiškia kai kasa negamina pakankamai insulino arba kai gaminamas insulinas nesukelia pakankamo efekto. To pasėkoje didėja gliukozės koncentracija kraujyje, dėl kurios padidėjimo laikui bėgant yra pažeidžiama širdis, kraujagyslės, akys, inkstai ir nervai [12].
13 2 tipo (anksčiau nuo insulino nepriklausomas) CD išsivystymui svarbiausias yra atsparumas insulinui. Šis CD tipas yra plačiausiai paplitęs pasaulyje. Liga dažnai yra nediagnozuojama daugelį metų dėl simptomų neišreikštumo lyginant su I tipo CD. Pasaulio sveikatos organizacijos duomenimis 2014 m. CD sergančiųjų pasaulyje buvo 422 milijonai, tuo tarpu 1980 m. – 108 milijonai. Globalinis pagal amžių standartizuotas suaugusiųjų sergamumas nuo 1980 m. išaugo beveik dvigubai – nuo 4,7% iki 8,5%. 2012 m. nuo CD mirė 1,5 milijono žmonių, dar 2,2 milijono žmonių mirė dėl padidėjusios gliukozės koncentracijos kaip kardiovaskulinių ligų rizikos veiksnio [12].
7.3 Hipogonadizmo ir cukrinio diabeto ryšys
Yra įrodymų apie didesnį 2 tipo CD paplitimą tarp pacientų su žema T koncentracija ir klinikiniais hipogonadizmo simptomais [13–15]. 40% 2 tipo CD sergančių vyrų yra nustatomas T trūkumas ir net 75% iš jų turi seksualinės disfunkcijos simptomų [16]. Dėl insulino rezistentiškumo tarp 2 tipo CD sergančiųjų yra nustatoma sumažėjusi SHBG koncentracija, dėl kurio trūkumo dar labiau mažėja T koncentracija[3,4,17].
Iki šiol atliktos meta-analizės aprašė seksualinės sveikatos pagerėjimus. Kai kurie atsitiktinių imčių tyrimai nustatė raumenų masės ir jėgos padidėjimus po PTT. Maža T koncentracija galimai yra osteoporozės rizikos veiksnys. Viena meta-analizė aprašė galimą kaulų mineralinio tankio padidėjimą po PTT. Žema T koncentracija taip pat yra siejama su lėtiniais depresijos simptomais, o PTT galimai turi antidepresinį poveikį. Pacientuose su metaboliniu sindromu kai kurie tyrimai aprašė galimai teigiamą PTT poveikį nutukimui, insulino rezistencijai, dislipidemijai ir glikemijos kontrolei. Nemažai tyrimų taip pat aprašė prieštaringus rezultatus metabolinio sindromo parametrams [18].
14
8. TYRIMO METODIKA
8.1 Tyrimų atrankos kriterijai
Atrenkant tyrimus buvo naudojamas PRISMA (angl. preferred reporting items for systematic reviews and meta-analyses) metodas [19]. Į apžvalgą buvo įtraukti tik dvigubai akli, placebu kontroliuojami, atsitiktinių imčių klinikiniai tyrimai. Tiriamieji - vyresni nei 18 m. amžiaus vyrai, kuriems nustatytas hipogonadizmas ir skirta PTT. Tyrimai, kuriuose gydymo trukmė buvo trumpesnė nei 4 savaitės, dalyvių skaičius mažesnis nei 10, gydymui naudoti T prekursoriai, į analizę neįtraukti. Paieška buvo atlikta anglų kalba, todėl į apžvalgą galėjo būti įtraukti tyrimai tik anglų kalba.
8.2 Duomenų rinkimas
• Paieška buvo atlikta PubMed, Cochrane ir Ovid elektroninėse duomenų bazėse. • Atrinkti tyrimai buvo publikuoti tarp 2008-01-01 ir 2019-01-01.
• Paieškoje naudoti tokie terminų deriniai: “testosterone” arba “androgen” kartu su “replacement”, “supplement” arba “substitution” ir “treatment” arba “therapy” bei “males” arba “men”. Papildomas paieškos kriterijus buvo "randomized controlled trial".
• Atrenkant tyrimus, buvo įvertinti pavadinimai ir santraukos. Atrinkus visus galimai tinkamus straipsnius, jie buvo peržiūrėti individualiai. Iš jų buvo surinkti šie duomenys: rezultatai kuo vėlesniame tyrimo etape, tiriamųjų skaičius ir amžius, T koncentracija (bendras, laisvas arba bioaktyvus T) tyrimo pradžioje, intervencijos pobūdis (dozavimas, trukmė, dažnis, skyrimo metodas).
8.3 Kokybės įvertinimas
Kokybės įvertinimui buvo naudojamas CONSORT (angl. consolidated standards of reporting trials) metodas. Visi 25 CONSORT parametrai buvo įvertinti taškais nuo 0 iki 2 ir susumuoti, didžiausias galimas rezultatas buvo 50. Tyrimai surinkę mažiau nei 25 taškus į analizę neįtraukti [20]. Atrinktose publikacijose buvo vertinami tiriamųjų atrankos kriterijai, rezultatų matavimo ir vertinimo metodai, tyrimo populiacijos nustatymo būdas, atsitiktinių imčių sudarymo, aklumo, statistinės analizės metodai, gydymo ir placebo dozavimas, trukmė, dažnis, skyrimo metodas. Tyrimai, kurių metodologijoje, rezultatuose ar jų interpretacijoje buvo pastebėtas šališkumas, buvo atmesti.
15
9.
REZULTATAI IR JŲ APTARIMAS
Iš 149 peržiūrėtų santraukų buvo atrinkti 20 straipsnių (8 tyrimai), kuriuose buvo tirti 2 tipo CD sergantys pacientai.
1 pav. Publikacijų atranka
9.1 PTT ir hipogonadizmu bei 2 tipo CD sergančiųjų metabolinė sveikata
Dešimt tyrimų vertino PTT poveikį insulino jautrumui ir glikemijos kontrolei. Trys tyrimai parodė reikšmingą insulino jautrumo pagerėjimą po intramuskulinės [21,22] ar transderminės terapijos [23]. Aversa ir kt. [24] naudojo geriamąjį T bei taip pat parodė insulino jautrumo pagerėjimą. Šešiuose tyrimuose nenustatyta reikšmingų insulino rezistencijos pakitimų po transderminės [25–28] ir intramuskulinės terapijos [29,30].
Tuo tarpu, šeši tyrimai (septyni straipsniai) [21,25–30] dokumentavo glikozilinto hemoglobino (HbA1c) pakitimus, tačiau reikšmingas pagerėjimas buvo rastas tik trijuose [26,27,30] tyrimuose. Penki tyrimai (septyni straipsniai) vertinimo lipidogramos pakitimus po PTT [21,25,26,28,29]. Hackett ir kt.
Ovid 393 straipsniai Pavadinimų patikra 117 straipsniai Pavadinimų patikra 226 straipsniai Pavadinimų patikra 138 straipsniai Dublikatų patikra 313 straipsniai Cochrane 555 straipsniai PubMed 301 straipsniai Abstraktų patikra 149 straipsniai Galutinė atranka 20 straipsnių
16 [26,27] rado sumažėjusią bendro cholesterolio koncentraciją, o likę keturi tyrimai nerado pakitimų lipidogramoje po gydymo intramuskuliniu T [22,26,27,29]. Tuo tarpu, transderminės PTT radiniai buvo prieštaringi. Jones ir kt.[23] rado visapusišką lipidogramos pagerėjimą, o Magnussen ir kt. priešingai rado didelio tankio lipoproteinų (DTL) sumažėją [31].
Du tyrimai rado priešuždegiminį ir leptino koncentraciją mažinantį intramuskulinio T poveikį [21,22]. Magnussen ir kt. [32] naudodami transderminį T taip pat rado teigiamą PTT poveikį leptino koncentracijai. Taip pat buvo aprašytas neigiamas PTT poveikis adiponektino koncentracijai [32].
1 lentelė. Metabolinės sveikatos pokyčiai po PTT
Galimai teigiami pokyčiai ↓ BC [23,26,27] ↓ MTL [23] ↑ DTL [23] ↓ TG[23] ↑ Jautrumas insulinui [21–24] ↑ Glikemijos kontrolė [26,27] ↓ Uždegiminiai žymenys [21,22] ↓ Leptino koncentracija [21,22,32] Nereikšmingi pokyčiai Reikšmingai nekeičia BC [22,27,29,32] Reikšmingai nekeičia MTL [22,27,29,32] Reikšmingai nekeičia DTL [22,26,29] Reikšmingai nekeičia TG [22,26,27,29,32]
Reikšmingai nekeičia jautrumo insulinui [25,28,29] Reikšmingai nekeičia glikemijos kontrolės [21,25,28,29] Reikšmingai nekeičia uždegiminių markerių [22]
Galimai neigiami pokyčiai
↓ DTL [32]
↓Adiponektino koncentracija [32]
9.2 PTT ir sergančiųjų hipogonadizmu bei 2 tipo CD kardiovaskulinė būklė
Buvo rasti keturi tyrimai analizavę, PTT poveikį kardiovaskulinei sistemai. Trys iš jų naudojo intramuskulinį T [29,33,34].Gianatti ir kt. [34] aprašė NT-proBNP sumažėjimą be didelio jautrumo
17 troponino T pasikeitimų po PTT. Gopal ir kt. [29] matavo T poveikį arteriniam kraujo spaudimui (AKS) ir nerado reikšmingų pokyčių. Dhindsa ir kt. [33] aprašė padidėjusį hematokritą, feroportino koncentraciją, plazmos transferino ir tranferino receptorių ekspresiją bei to rezultatą – sumažėjusią geležies koncentraciją dėl aktyvesnės geležies pernašos.
Groti ir kt. [30] naudojo intramuskulinį T ir tyrė kraujagyslių savybes. Po PTT Groti ir kt. [30] aprašė išmatuotą IMT sumažėjimą bei matavo tėkmės reguliuojamą dilataciją, kurios pagerėjimas taip pat buvo aprašytas.
2 lentelė. Kardiovaskulinės būklės pokyčiai po PTT
Galimai teigiami pokyčiai ↓ NT-proBNP. [34] ↑ Hemoglobino koncentracija [33] ↑ Hematokritas [33] Hepcidino supresija [33]
↑ Plazmos transferino ekspresija, feroportino koncentracija, feroportino receptorių ekspresija [33]
↓ IMT [30]
Nereikšmingi pokyčiai
Reikšmingai nekeičia AKS [29]
Galimai neigiami pokyčiai
Nėra
9.3 PTT ir sergančiųjų hipogonadizmu bei 2 tipo CD muskuloskeletinė sveikata bei kūno sudėtis
Trys tyrimai vertino muskuloskeletinės sistemos pokyčius po PTT. Magnussen ir kt. [31] vertino kelio tiesiamųjų raumenų funkciją po transderminės PTT naudodami izokinetinę dinamometriją. Buvo prieita išvada, kad T atstato sumažėjusią kelio tiesiamųjų raumenų jėgą. Magnussen ir kt. [31] taip pat matavo ėjimo greitį fizinio pajėgumo vertinimui, tačiau nenustatė reikšmingo pagerėjimo po PTT [31]. Du tyrimai vertino intramuskulinio T poveikį liesai kūno masei (LKM) ir abu aprašė reikšmingą jos padidėjimą [21,25]. Magnussen ir kt. [28,31] pakartojo šį radinį po gydymo transderminiu T.
Penki tyrimai vertino PTT poveikį kūno sudėjimui. Dhindsa ir kt. [21] aprašė reikšmingą poodinių riebalų ir bendros kūno riebalų masės (KRM) sumažėjimą, tačiau be reikšmingų viscerlinių ir
18 hepatinių riebalų masės pakitimų. Gianatti ir kt. taip pat rado KRM sumažėjimą [21,25]. Du iš jų priėjo prie išvados, kad intramuskulinis T nedaro reikšmingo poveikio visceraliniam riebalams [25,29].
Tarp tyrimų, naudojusių transderminį T, trys nurodė reikšmingą KRM sumažėjimą [23,28,31], Botha ir kt. [35] taip pat pritarė, kad PTT pagerino kūno kompoziciją, Magnussen ir kt. [32] rado poodinės riebalų masės sumažėjimą. Aversa ir kt. [24] naudojo geriamąjį T bei taip pat patvirtino KRM sumažėjimo radinius.
3 lentelė. Muskuloskeletinės sistemos ir kūno sudėties pokyčiai po PTT
Galimai teigiami pokyčiai
↑ Apatinių galūnių raumenų jėga [31] ↑ LKM [21,25,28,31]
↓ KRM [21,23–25,28,31,35] ↓ Poodinių riebalų masė [21,32]
Nereikšmingi pokyčiai
Reikšmingai nekeičia fizinio pajėgumo [31]
Reikšmingai nekeičia visceralinių riebalų masės [21,25,29]
Galimai neigiami pokyčiai
Nėra
9.4 PTT ir segančiųjų hipogonadizu ir 2 tipo CD seksualinė sveikata
Du tyrimai (aštuoni straipsniai) tyrė pacientų sergančių 2 tipo CD seksualinę sveikatą [21,23,27,36–40]. Prieštaringiausi radiniai buvo gauti tiriant PTT poveikį erektilinei funkcijai. Hackett ir kt. [27,37] naudodami tarptautinį erektilinės funkcijos indeksą (2EF) po gydymo intramuskuliniu testosteronu nustatė libido ir erektilinės funkcijos pagerėjimą. Hackett ir kt. [37,39] taip pat pastebėjo, kad erektilinės funkcijos pagerėjimas pasireiškė tik sunkaus hipogonadizmo grupėje ir vėliau (po 30 sav.) nei seksualinio potraukio pagerėjimas (po 6 sav.).Tuo tarpu Gianatti ir kt. [38] neaprašė erektilinės funkcijos ar libido pagerėjimo po intramuskulinės PTT. Dhindsa ir kt. [21] naudojo 7 taškų Likerto skalę ir taip pat nenustatė reikšmingo erektilinės funkcijos pagerėjimo, tačiau buvo aprašytas bendras seksualinio pasitenkinimo padidėjimas po intramuskulinio PTT. Jones ir kt. [23] nustatė seksualinio potraukio ir pasitenkinimo padidėjimą (naudojant 2EF) po transderminės PTT, tačiau reikšmingas erektilinės funkcijos pagerėjimas nepastebėtas.
19 4 lentelė. Seksualinės sveikatos pokyčiai po PTT
Galimai teigiami pokyčiai
↑ Libido [21,23,27,37,39] ↑ Erektilinė funkcija [27,37,39]
↑ Bendras seksualinis pasitenkinimas [21,23]
Nereikšmingi pokyčiai
Reikšmingai nekeičia libido [38]
Reikšmingai nekeičia erektilinės funkcijos [21,23,38]
Reikšmingai nekeičia bendro seksualinio pasitenkinimo [23,38]
Galimai neigiami pokyčiai
Nėra
9.5 PTT ir sergančiųjų hipogonadizmu ir 2 tipo CD psichologinė būklė
Du straipsniai (Du tyrimai) naudojo intramuskulinį T. Giltay ir kt. [40] naudojo BDI-IA (angl. Beck depression inventory-IA) skalę depresijos įvertinimui ir aprašė pagerėjimą po PTT. BDI-IA pagerėjimas buvo ryškesnis jei testosterono koncentraciją prieš gydymą buvo kuo mažesnė [40]. Hackett ir kt. [27] naudojo ligoninės nerimo ir depresijos skalę (angl. hospital anxiety and depression score), tačiau reikšmingas nuotaikos pagerėjimas buvo pastebėtas tik po 30 sav., pradėjus atviro gydymo fazę. Tai galimai rodo, kad PTT poveikis nuotaikai ir nerimui pasireiškia tik po ilgalaikio gydymo [27].
5 lentelė. Psichologinės būklės pokyčiai po PTT
Galimai teigiami pokyčiai ↓ Depresijos simptomai [27,40] ↓ Nerimo simptomai [27] Nereikšmingi pokyčiai Nėra Galimai neigiami pokyčiai Nėra
20
10. IŠVADOS
1. Insulino jautrumo straipsniai buvo prieštaringi – vienodi skaičiai publikacijų nustatė reikšmingą pagerėjimą ir pagerėjimo nebuvimą po PTT. Didžioji dalis glikemijos kontrolės straipsnių nenustatė reikšmingo pagerėjimo po PTT. Didžioji dalis lipidų profilio straipsnių nenustatė reikšmingo pagerėjimo po PTT. Didžioji dalis uždegiminių rodiklių straipsnių nustatė pagerėjimą po PTT.
2. Visuose straipsniuose skiriant PTT nustatytas hemopoezės pagerėjimas. Vienintelis vaszomotorinės funkcijos tyrimas nustatė teigiamą poveikį po PTT. Vienintelis AKS tyrimas nenustatė pokyčių po PTT.
3. Didžioji dalis publikacijų rado kūno kompozicijos pagerėjimą po PTT. Tačiau didžioji dalis regioninio nutukimo straipsnių nenustatė reikšmingai teigiamo pokyčio. Vienintelis atrinktas raumenų jėgos tyrimas aprašė reikšmingai teigiamą PTT poveikį. Didžioji dalis fizinį pajėgumą vertinusių straipsnių nerado reikšmingo pagerėjimo.
4. Didžioji dalis libido straipsnių nustatė reikšmingą pagerėjimą po PTT. Didesnė dalis erektilinės funkcijos publikacijų reikšmingo pagerėjimo nenustatė.
5. Didžioji dalis nuotaikos ir depresijos simptomų straipsnių nustatė reikšmingą pagerėjimą po PTT.
21
11.
PRAKTINĖS REKOMENDACIJOS
Atlikus sisteminę literatūros apžvalgą paaiškėjo, kad:
• Trūksta sistemingos informacijos apie PTT poveikį sergantiesiems 2 tipo CD.
• Yra reikalinga daugiau tyrimų lyginančių skirtingus T skyrimo būdus. Viena galimų rezultatų prieštaringumo priežasčių galėjo būti T terapijos skyrimo būdų skirtumai – geriamuoju ar intramuskuliniu būdais skirto T rezultatai dažniau pasiekdavo reikšmingumą nei transderminiu būdu.
• Yra reikalinga daugiau ilgesnės trukmės tyrimų, nes jie dažniau pasiekdavo reikšmingesnius rezultatus.
• Yra reikalinga daugiau tyrimų su didesnėmis tiriamųjų populiacijomis.
• Reikia suvienodinti tyrimams naudojamų skirtingų rezultatų matavimo metodus, nes dėl skirtumų atsiranda prieštaringi rezultatai. Kurie labiausiai pastebimi nuotaikos, seksualinės sveikatos tyrimuose naudojant skirtingus klausimynus ir skales.
22
12.
LITERATŪROS SĄRAŠAS
1. Khera M, Broderick GA, Carson CC, Dobs AS, Faraday MM, Goldstein I, et al. Adult-Onset Hypogonadism. Mayo Clin Proc [Internet]. 2016 Jul 1 [cited 2018 Jul 21];91(7):908–26.
2. Snyder PJ. Clinical features and diagnosis of male hypogonadism. Sep 21, 2016. 2016.
3. Tint AN, Hoermann R, Wong H, Ekinci EI, MacIsaac RJ, Jerums G, et al. Association of sex hormone-binding globulin and free testosterone with mortality in men with type 2 diabetes mellitus. Eur J Endocrinol. 2016;174(1):59–68.
4. Muraleedharan V, Marsh H, Kapoor D, Channer KS, Jones TH. Testosterone deficiency is associated with increased risk of mortality and testosterone replacement improves survival in Men with type 2 diabetes. Eur J Endocrinol. 2013;169(6):725–33.
5. Cheung KKT, Luk AOY, So WY, Ma RCW, Kong APS, Chow FCC, et al. Testosterone level in men with type 2 diabetes mellitus and related metabolic effects: A review of current evidence. J Diabetes Investig. 2015;6(2):112–23.
6. Schiffer L, Kempegowda P, Arlt W, O’Reilly MW. Mechanisms in endocrinology: The sexually dimorphic role of androgens in human metabolic disease. Vol. 177, European Journal of Endocrinology. 2017. p. R125–43.
7. Dohle G, Arver S, Bettocchi C, Jones T., Kliesch S, Punab M. Guidelines on Male Hypogonadism. Eur Assoc Urol. 2015;
8. Tüttelmann F, Nieschlag E. Classification of andrological disorders. In: Andrology: Male Reproductive Health and Dysfunction. 2010.
9. Wang C, Nieschlag E, Swerdloff R, Behre HM, Hellstrom WJ, Gooren LJ, et al. ISA, ISSAM, EAU, EAA and ASA recommendations: Investigation, treatment and monitoring of late-onset hypogonadism in males. International Journal of Impotence Research. 2009.
10. Buvat J, Maggi M, Guay A, Torres LO. Testosterone Deficiency in Men: Systematic Review and Standard Operating Procedures for Diagnosis and Treatment. J Sex Med. 2013;
11. Dudek P, Kozakowski J, Zgliczynski W. Late-onset hypogonadism. Przeglad Menopauzalny. 2017. 12. World Health Organization. Global Report on Diabetes. World Helath Organisation Global report
on diabetes. 2016.
13. Ding EL, Song Y, Malik VS, Liu S. Sex differences of endogenous sex hormones and risk of type 2 diabetes: A systematic review and meta-analysis. Journal of the American Medical Association. 2006.
23 hypogonadism in men with type 2 diabetes: Correlations with bioavailable testosterone and visceral adiposity. Diabetes Care. 2007;
15. Wang C, Jackson G, Jones TH, Matsumoto AM, Nehra A, Perelman MA, et al. Low testosterone associated with obesity and the metabolic syndrome contributes to sexual dysfunction and cardiovascular disease risk in men with type 2 diabetes. Vol. 34, Diabetes Care. 2011. p. 1669–75. 16. Kelly DM, Jones TH. Testosterone: a metabolic hormone in health and disease. J Endocrinol. 2013; 17. Simon D, Charles MA, Nahoul K, Orssaud G, Kremski J, Hully V, et al. Association between plasma total testosterone and cardiovascular risk factors in healthy adult men: The telecom study. J Clin Endocrinol Metab. 1997;
18. Wang K-J, Li H, Cai X, Cao C-X, Tian Y, Wu T. Metabolic effects of testosterone replacement therapy on hypogonadal men with type 2 diabetes mellitus: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Asian J Androl [Internet]. 2014;16(1):146.
19. Moher D, Liberati A, Tetzlaff J, Altman DG. Preferred reporting items for systematic reviews and meta-analyses: the PRISMA statement. J Clin Epidemiol. 2009;62(10):1006–12.
20. Campbell MK, Piaggio G, Elbourne DR, Altman DG. Consort 2010 statement: Extension to cluster randomised trials. BMJ. 2012;345(7881).
21. Dhindsa S, Ghanim H, Batra M, Kuhadiya ND, Abuaysheh S, Sandhu S, et al. Insulin Resistance and Inflammation in Hypogonadotropic Hypogonadism and Their Reduction after Testosterone Replacement in Men with Type 2 Diabetes. Diabetes Care [Internet]. 2016 Jan 1 [cited 2018 Jan 29];39(1):82–91.
22. Kalinchenko SY, Tishova YA, Mskhalaya GJ, Gooren LJG, Giltay EJ, Saad F. Effects of testosterone supplementation on markers of the metabolic syndrome and inflammation in hypogonadal men with the metabolic syndrome: the double-blinded placebo-controlled Moscow study. Clin Endocrinol (Oxf) [Internet]. 2010 Nov [cited 2018 Feb 14];73(5):602–12.
23. Jones TH, Arver S, Behre HMH, Buvat J, Meuleman E, Moncada I, et al. Testosterone replacement in hypogonadal men with type 2 diabetes and/or metabolic syndrome (the TIMES2 study). Diabetes Care [Internet]. 2011 Apr 1 [cited 2018 Jan 29];34(February 2006):828–37.
24. Aversa A, Bruzziches R, Francomano D, Spera G, Lenzi A. Efficacy and safety of two different testosterone undecanoate formulations in hypogonadal men with metabolic syndrome. J Endocrinol Invest [Internet]. 2010 Dec 11 [cited 2018 Feb 14];33(11):776–83.
25. Gianatti EJ, Dupuis P, Hoermann R, Strauss BJ, Wentworth JM, Zajac JD, et al. Effect of Testosterone Treatment on Glucose Metabolism in Men With Type 2 Diabetes: A Randomized
24 Controlled Trial. Diabetes Care [Internet]. 2014 Aug [cited 2018 Feb 14];37(8):2098–107.
26. Hackett G, Cole N, Bhartia M, Kennedy D, Raju J, Wilkinson P, et al. Testosterone Replacement Therapy Improves Metabolic Parameters in Hypogonadal Men with Type 2 Diabetes but Not in Men with Coexisting Depression: The BLAST Study. J Sex Med [Internet]. 2014 Mar [cited 2018 Feb 12];11(3):840–56.
27. Hackett G, Cole N, Bhartia M, Kennedy D, Raju J, Wilkinson P, et al. The response to testosterone undecanoate in men with type 2 diabetes is dependent on achieving threshold serum levels (the BLAST study). Int J Clin Pract [Internet]. 2014 Feb [cited 2018 Feb 12];68(2):203–15.
28. Magnussen LV, Glintborg D, Hermann P, Hougaard DM, Højlund K, Andersen M. Effect of testosterone on insulin sensitivity, oxidative metabolism and body composition in aging men with type 2 diabetes on metformin monotherapy. Diabetes, Obes Metab [Internet]. 2016 Oct 1 [cited 2018 Feb 12];18(10):980–9.
29. Gopal R, Bothra N, Acharya S, Ganesh H, Bandgar T, Menon P, et al. Treatment of Hypogonadism with Testosterone in Patients with Type 2 Diabetes Mellitus. Endocr Pract [Internet]. 2010 Jul [cited 2018 Feb 13];16(4):570–6.
30. Groti K, Žuran I, Antonič B, Foršnarič L, Pfeifer M. The impact of testosterone replacement therapy on glycemic control, vascular function, and components of the metabolic syndrome in obese hypogonadal men with type 2 diabetes. Aging Male [Internet]. 2018;21(3):158–69.
31. Magnussen LV, Hvid LG, Hermann AP, Hougaard DM, Gram B, Caserotti P, et al. Testosterone therapy preserves muscle strength and power in aging men with type 2 diabetes—a randomized controlled trial. Andrology [Internet]. 2017 Sep 1 [cited 2018 Jan 28];5(5):946–53.
32. Magnussen LV, Andersen PE, Diaz A, Ostojic J, Højlund K, Hougaard DM, et al. MR spectroscopy of hepatic fat and adiponectin and leptin levels during testosterone therapy in type 2 diabetes: a randomized, double-blinded, placebo-controlled trial. Eur J Endocrinol [Internet]. 2017 Aug [cited 2018 Feb 12];177(2):157–68.
33. Dhindsa S, Ghanim H, Batra M, Kuhadiya ND, Abuaysheh S, Green K, et al. Effect of testosterone on hepcidin, ferroportin, ferritin and iron binding capacity in patients with hypogonadotropic hypogonadism and type 2 diabetes. Clin Endocrinol (Oxf) [Internet]. 2016 Nov [cited 2018 Feb 14];85(5):772–80.
34. Gianatti EJ, Hoermann R, Lam Q, Dupuis P, Zajac JD, Grossmann M. Effect of testosterone treatment on cardiac biomarkers in a randomized controlled trial of men with type 2 diabetes. Clin Endocrinol (Oxf) [Internet]. 2016 Jan [cited 2018 Feb 14];84(1):55–62.
25 35. Botha J, Velling Magnussen L, Nielsen MH, Nielsen TB, Højlund K, Andersen MS, et al.
Microvesicles Correlated with Components of Metabolic Syndrome in Men with Type 2 Diabetes Mellitus and Lowered Testosterone Levels But Were Unaltered by Testosterone Therapy. J Diabetes Res [Internet]. 2017 Jan 12 [cited 2018 Jan 29];2017:1–9.
36. Hackett G, Cole N, Bhartia M, Kennedy D, Raju J, Wilkinson P. Testosterone Replacement Therapy with Long-Acting Testosterone Undecanoate Improves Sexual Function and Quality-of-Life Parameters vs. Placebo in a Population of Men with Type 2 Diabetes. J Sex Med [Internet]. 2013 Jun 1 [cited 2018 Feb 12];10(6):1612–27.
37. Hackett G, Cole N, Saghir A, Jones P, Strange RC, Ramachandran S. Testosterone replacement therapy: improved sexual desire and erectile function in men with type 2 diabetes following a 30-week randomized placebo-controlled study. Andrology [Internet]. 2017 Sep 1 [cited 2018 Jan 29];5(5):905–13.
38. Gianatti EJ, Dupuis P, Hoermann R, Zajac JD, Grossmann M. Effect of Testosterone Treatment on Constitutional and Sexual Symptoms in Men With Type 2 Diabetes in a Randomized, Placebo-Controlled Clinical Trial. J Clin Endocrinol Metab [Internet]. 2014 Oct [cited 2018 Feb 14];99(10):3821–8.
39. Hackett G, Cole N, Saghir A, Jones P, Strange RC, Ramachandran S. Testosterone undecanoate improves sexual function in men with type 2 diabetes and severe hypogonadism: results from a 30-week randomized placebo-controlled study. BJU Int [Internet]. 2016 Nov [cited 2018 Feb 14];118(5):804–13.
40. Giltay EJ, Tishova YA, Mskhalaya GJ, Gooren LJG, Saad F, Kalinchenko SY. Effects of Testosterone Supplementation on Depressive Symptoms and Sexual Dysfunction in Hypogonadal Men with the Metabolic Syndrome. J Sex Med [Internet]. 2010 Jul [cited 2018 Feb 14];7(7):2572– 82.
