L obesità è una malattia cronica dovuta a:

L’obesità è una malattia cronica dovuta a:

• fattori genetici

con conseguente alterazione del bilancio energetico ed accumulo eccessivo di tessuto adiposo nell’organismo.

• fattori ambientali

• fattori individuali

OBESITÀ

Tra le patologie più direttamente collegate alla civilizzazione un posto di primaria importanza è ricoperto dal sovrappeso e dall’obesità

Obesità = ob-edere

• Obesità endogena, di origine endocrina o neuroendocrina

• Obesità esogena, o alimentare causata dallo squilibrio tra eccessivo introito calorico e ridotto consumo energetico

In base alle caratteristiche degli elementi cellulari del tessuto adiposo si possono distinguere due tipi di obesità:

1. Obesità di tipo ipertrofico nella quale si osserva un aumento del

volume adipocitario

2. Obesità di tipo iperplastico con un aumento del numero di adipociti

In genere la prima insorge in età adulta ed è più strettamente correlata alle condizioni nutrizionali e quindi più facile da correggere mediante una dieta; la seconda è presente fin dall’infanzia e risente in minor misura delle restrizioni caloriche

In base alla distribuzione della massa adiposa l’obesità si distingue in:

centrale (o addominale o androide):

rapporto vita/fianchi

• nella donna: superiore a 0,85

• nell’uomo: 0,95

periferica (o gluteofemorale o ginoide):

rapporto vita/fianchi

• nella donna: inferiore a 0,85

• nell’uomo: 0,95.

Android obesity Gynoid obesity

Differente Biotipo in base alla distrubuzione del tessuto adiposo

Due sono i periodi della vita a reale rischio di obesità:

Quello intrauterino secondario al sovrappeso della gestante;

l’adolescenza.

•

la formazione dei centri ipotalamici deputati alla regolazione della fame e della sazietà inizia nel 1° e nel 2° trimestre di vita intrauterina;

•

nel 3° trimestre aumenta il numero degli adipociti;

• gli errori alimentari materni durante la gravidanza rappresentano il primo

“step” dell’ obesità infantile;

• un aumento medio di 9 – 11 kg in gravidanza assume ruolo “protettivo” nel possibile sviluppo dell’ obesità in età pediatrica;

• l’incremento di peso oltre la soglia dei 9 – 11 kg e l’ipernutrizione nel

3° trimestre di gravidanza sono chiaramente adipogenetici per il feto.

T. Adiposo Infiltrato di

macrofagi

SOVRACCARICO ENERGETICO

Infiammazione Ipossia

Apoptosi Stress RE

I N

S U F F.

A D I P.

LIPOTOSSICITÀ STRESS OSSIDATIVO

Adipochine

PAI-1 IL-6 Leptina Adiponectina TNF-

Angiotensinogeno Resistina

Viscerale Vs Sottocutaneo (sc)

VISC> SC VISC > SC SC > VISC

? VISC > SC VISC > SC

?

INSULINO-RESISTENZA LIPOTOSSICITÀ STRESS OSSIDATIVO

INFIAMMAZIONE

DIABETE

DISFUNZIONE ENDOTELIALE ATEROSCLEROSI

INFIAMMAZIONE

ADIPOCHINE ADIPOCHINE

Grasso Addominale (ipotesi infiammatoria)

• Il grasso addominale induce un’infiammazione

sistemica attraverso la secrezione di adipochine nella

circolazione portale. L’eccessiva produzione di IL-6 a

sua volta, stimola il fegato a produrre la proteina C-

reattiva, altro marker-chiave di infiammazione. Il

grasso addominale è una causa importante della

produzione di IL-6 che causa l’infiammazione

sistemica alla base di disturbi gravi come diabete e

infarto.

Grasso Addominale (ipotesi metabolica)

• Gli adipociti addominali sono resistenti all'azione anti- lipolitica dell'insulina; di conseguenza immettono in circolo elevate quantità di acidi grassi liberi.

L'immissione avviene a livello portale direttamente nel

fegato, il quale interpreta la presenza di acidi grassi liberi

come un segnale di scarsità energetica ed avvia la

produzione di glucosio attraverso la via biochimica della

gluconeogenesi. L'accumulo di elevate quantità di

glucosio determina un sovraccarico di produzione di

insulina; la persistenza nel tempo di questo stimolo può

causare in definitiva insulino-resistenza e diabete di tipo2

Diminuita soppressione della produzione epatica di glucosio

Ridotto “uptake” del glucosio nel muscolo scheletrico

Aumentata produzione di VLDL

TNF-α

Inibisce la lipogenesi

Stimola la lipolisi

Altera il segnale insulinico fosforilando la serina dell’IRS-1

Riduce l’espressione del GLUT-4

FFA

ADIPOSITA’ VISCERALE

FFA circolanti

Ossidazione muscolare FFA

AcetilCoA Citrato

Inibizione

piruvato-deidr. Inibizione

fosfofruttochinasi

Utilizzazione glucosio

ADIPOSITA’ VISCERALE

FFA circolanti

Ossidazione epatica FFA

AcetilCoA NADH e ATP

Attivazione piruvico-

carbossilasi Gluconeogenesi

OBESITA’

Proteina tirosin-fosfatasi

Defosforilazione recettore insulinico

INSULINO-RESISTENZA

I meccanismi che inducono un aumento dell’espressione della PTP nei soggetti obesi

sono ignoti.

Come si raggiungono gli obiettivi stabiliti?

I protocolli terapeutici che nel tempo hanno trovato consenso scientifico in termini di sicurezza ed efficacia prevedono:

- diete;

- interventi psico-comportamentali;

- terapia farmacologica;

- terapia chirurgica.

Terapia dietetica

La restrizione calorica, o il controllo dell’alimentazione, rappresenta ancora oggi il punto centrale per la riduzione del peso corporeo. Essa mira soprattutto a correggere le errate abitudini alimentari.

Le diete ipocaloriche più utilizzate sono:

convenzionale ipolipidica semidigiuno

Terapia farmacologica

Il farmaco ideale per la terapia dell’obesità dovrebbe essere in grado di indurre perdita esclusiva di grasso corporeo senza causare effetti collaterali.

Le principali categorie di farmaci utilizzate sono:

Anoressizzanti adrenergici

(preparati amfetamino- simili)

Serotoninergici

(dexfenfluramina)

Ormoni

(ormoni tiroidei, gonadotropina corionica, leptina)

Interventi psico-comportamentali

Si intendono una serie di esercizi psicologici il cui scopo è quello di normalizzare il comportamento alimentare al fine di ridurre l’introito calorico e facilitare la perdita di peso.

Comprendono:

Terapia cognitivo- comportamentale

Esercizio

muscolare

Terapia chirurgica

Per i casi di obesità di alto grado, resistente a qualsiasi tipo di trattamento medico, è sempre più frequente e diffuso il ricorso alla terapia chirurgica.

Le varie tecniche chirurgiche proposte sono:

Diversione bilio- pancreatica

Bypass gastrico

Restrizione

gastrica

Terapia Dietetica

Le diete ipocaloriche (LCD) sono raccomandate per la perdita di peso in pazienti sovrappeso ed obesi. Le diete ipocaloriche possono ridurre il peso corporeo totale in media dell’8%, e possono aiutare nella riduzione del tessuto adiposo addominale in un periodo di 6 mesi.

Linee guida NIH (NHLBI-NIDDK), 1998

Linee guida NIH (NHLBI-NIDDK), 1998 - LIGIO, 1999

perdita di peso lenta ma progressiva

Vantaggi

Per dieta drasticamente ipocalorica (very low calory diet, VLCD) si intende un regime alimentare che prevede un livello di 0 Cal, come la dieta esclusivamente idrica, fino a un limite di 800 Cal; dalle 800 Cal in su una dita viene considerata

“moderatamente ipocalorica”.

Queste diete si somministrano con l’obbiettivo di ottenere un bilancio energetico negativo e far si che a scopo energetico si mobilizzino i grassi di deposito

Diete ad alto contenuto in fruttosio hanno mostrtao indurre insulino resistenza, guadagno di peso, iperlipidemia e ipertensione in diversi modelli animali.

In studi sull’uomo, il consumo di fruttosio è stato associato con lo sviluppo di insulino resistenza e dislipidemia a causa della sua capacità di indurre de novo lipogenesi

diidrossiaceton-P gliceraldeide-3P

piruvato

Lattato acetil-CoA

ALDOLASI B

Fruttosio

Fosfofuttokinasi Km < 0.5 mM

fruttosio-1-P

gliceraldeide glicerolo

KINASI

Diidrossiaceton-P

Fructose and the metabolic syndrome: pathophysiology and molecular mechanisms. Nutr Rev. 2007 65:S13-23

Acidi grassi Glicerolo-3P

ATTENZIONE ALLA SCELTA DEI CARBIDRATI

7 calorie per grammo, ma nessun potere nutritivo

Un uso moderato dell’alcool durante i pasti può essere giustificato o anche utile in quanto stimola i processi digestivi.

L’abuso è però dannoso nei diabetici per due ragioni:

l’elevato apporto calorico dell’alcool può produrre un senso di sazietà che interferisce con l’assunzione di una dieta regolare, causando un depauperamento delle riserve dell’organismo

l’alcool blocca la neoglucogenesi e ciò può costituire un problema gravissimo per i diabetici che praticano l’insulina o prendono farmaci ipoglicemizzanti orali. Viene infatti a mancare un fondamentale meccanismo di difesa contro eventuali crisi ipoglicemiche, anche ritardate.

Bere alcool con moderazione

LE PROTEINE

v La quota proteica non deve mai scendere al di sotto dei fabbisogni normali: 1/3 proteine ad elevato valore biologico (latte, pesce, uova e carne) 2/3 proteine vegetali (legumi)

v In caso di microalbuminuria o nefropatia diabetica

conclamata non superare il 10% dell’E.T. (0.7-0.9

g/kg/die)

Linee guida NIH (NHLBI-NIDDK), 1998 - LIGIO, 1999

Composizione Nutrizionale per Una Dieta Ipocalorica

Fibre 20-30 g die

Calcio 1000-1500 mg die

Cloruro di sodio < 100 mmol die (~2.4 g Na o 6 g NaCl)

Carboidrati 55% o più delle calorie totali

Proteine 15% delle calorie totali

Colesterolo < 300 mg die

Acidi grassi polinsaturi 7-10% delle calorie totali Acidi grassi monoinsaturi 10-15% delle calorie totali Acidi grassi saturi 8-10% delle calorie totali Grassi totali 30% delle calorie totali

Calorie 500-1000 kcal die in meno rispetto

all’introito consueto

Nutrienti

Apporto raccomandato

CALO PONDERALE

Spesa energetica totale Massa magra

fino al 30% del tot.

Controllo adipostatico (leptina) che si oppone ai cambiamenti di peso

Indotta da regimi ipocalorici  proteolisi  gluconeogenesi

epatica.

ESERCIZIO FISICO COME STRUMENTO PER LIMITARE LA

PERDITA DI MASSA MAGRA

DIMINUZIONE DELLA MASSA MAGRA: RIMEDI

Esercizio fisico:

• Aerobico (endurance)

Aumenta la VO ₂ max, migliora la fitness CV.

Aumenta la spesa energetica tot. (ancora controverso se aumenti spesa energ. a riposo).

• Anaerobico (potenziamento)

Aumenta la forza e la massa muscolare; il

migioramento globale delle funzioni

muscoloscheletriche fa aumentare l’attività

fisica spontanea.

EFFETTO DI DIETA + ESERCIZIO FISICO

Pavlou et al. Am J Clin Nutr ,1989

- 16 - 12 - 8 - 4 0

% Peso

- 20

(mesi)

0 12 36

+ Es. fisico

Solo dieta

TRATTAMENTO FOLLOW-UP

CHIRURGIA BARIATRICA

Altri interventi non malassorbitivi

Gastroplastica Orizzontale

Gastroplastica

Verticale

• Suppression of ghrelin productionby the excluded stomach may be another mechanism of weight loss.

• Porieset al. reported 58%, 55%, and 49% loss of excess weight (definedas the patient’s weight minus the patient’s estimated"ideal" body weight) at 5, 10, and 14 years postoperatively.

• A gastrojejunostomy produces a dumping syndrome if the patientingests high-carbohydrate foods.

• Deficiencies of iron, calcium, thiamin, and vitamins A,C, D, and B₁₂ have been observed, and long-term supplementationis recommended

Bypass gastrico Roux-en-Y (SRVG-RGB)

(CLA)

w-3 COME APPROCCIO ALL’OBESITA’:

modulazione metabolismo lipidico e carboidratico

Capacità di legare i recettori PPAR (PEROXISOME PROLIFERATOR–

ACTIVATED RECEPTOR) promuovendo l’ossidazione nel fegato e nel tessuto adiposo degli acidi grassi

PPAR aumenta la trascrizione di geni

coinvolti nell’uptake e nell’ossidazione di

acidi grassi nel fegato e muscolo e sono il

target dei fibrati (farmaci ipolipidemici). I

fibrati (farmaci ad azione

ipolipidemizzante) up-regolano PPAR

L’attivazione dell’ossidazione degli acidi grassi interessa sia la via perossisomiale sia la via mitocondriale. Infatti, gli omega-3 attivano l’espressione sia degli enzimi che catalizzano l’ossidazione perossisomiale degli acidi grassi

PPAR: effetti metabolici

PPARa ligands

Attivazione della trascrizione Proteine

liganti i lipidi

w-ossidazione perossisomiale

-ossidazione mitocondriale

-ossidazione perossisomiale

Dicarboxylic acids

// ossidazione

ossidazione Acidi grassi a lunga catena, acidi

grassi a catena ramificata

Ligandi sintetici di PPAR

PPAR  PPAR g

Ossidazione acidi grassi

Riduzione dei trigliceridi (LDL) Incremento di HDL

Riduzione insulino resistenza Riduzione della glicemia

Riduzione dei lipidi

Proliferazione cellualre Differenzazione delle glia

PPAR

AG Eicosanoidi

8(S)-HETE

Fibrati TZD

AG Prostanoidi

Rosiglitazone

Pioglitazone

Legano un recettore nucleare il PPAR-g che fa maturare gli adipociti e ne riduce la lipolisi. Il maggiore effetto è legato all’aumentato uptake del glucosio a livello del muscolo scheletrico

 volume LDL,  HDL

GLITAZONICI

CLASSE:

FARMACI:

MECCANISMO D’AZIONE:

TIAZOLIDINEDIONI (TDZ)

EFFETTI COLLATERALI: Aumento di peso, insufficienza cardiaca, ritenzione di liquidi epatotossicità, anemia

CONTROINDICAZIONI: Epatopatie, nefropatie insuff.cardiaca, gravidanza

 la produzione epatica di glucosio x  lipolisi (glucosio-FFA) e ATP (tossico)

 dei lipidi circolanti

 la captazione periferica del glucosio  uptake intestinale glucosio (tossico)

BIGUANIDI

MECCANISMO D’AZIONE:

FARMACO:

METFORMINA

EFFETTI COLLATERALI:

Disturbi gastrointestinali Rara l’acidosi lattica

Farmaci orali

CONTROINDICAZIONI: Epatopatie, nefropatie insuff.cardiaca, gravidanza

Inibitori enzimatici intestinali

Riduce l’assorbimento di carboidrati e l’escursione glicemica postprandiale

Non provoca ipoglicemia o aumento di peso

FARMACO:

CLASSE:

Acarbose, Miglitolo (USA) Inibitori -glucosidasi (AGI)

MECCANISMO D’AZIONE:

Flatulenza e diarrea

EFFETTI COLLATERALI

Farmaci orali

CONTROINDICAZIONI :

Inibitori enzimatici intestinali

Riduce l’assorbimento di lipidi (30%)

FARMACO:

CLASSE:

Orlistat

Inibitore lipasi intestinale

MECCANISMO D’AZIONE:

Flatulenza e diarrea

EFFETTI COLLATERALI:

Farmaci orali

CONTROINDICAZIONI :

Gravidanza