ALTAMENTE RACCOMANDATO

Clinico CDC classe B** o C indipendentemente da viremia e % di CD4 CDC classe B** o C indipendentemente da viremia e % di CD4+ ALTAMENTE RACCOMANDATO 12-59 Mesi Immunologico CD4+ < 25% indipendentemente dallo stadio clinico o dalla viremia 12-35 mesi: CD4+ < 25% o < 1000 cell/µL 36-59 mesi: CD4+ < 20% o < 500 cellule/µL indipendentemente dallo stadio clinico o dalla viremia

ALTAMENTE RACCOMANDATO

Quale combinazione di farmaci utilizzare nel paziente pediatrico naïve

Si raccomanda di iniziare la terapia antiretrovirale con almeno tre farmaci di due classi diverse. La scelta della cART deve essere guidata dall’esecuzione del test di resistenza: nel caso di infezione verticale è infatti possibile acquisire resistenze materne e/o svilupparne durante la profilassi. Non esistono studi randomizzati di fase III che consentano un confronto diretto degli effetti di differenti cART in età pediatrica. Uno studio comparativo delle combinazioni di 1° scelta (PENPACT 1) è in corso in Europa e negli Stati Uniti.

Sono considerate di prima scelta le cART contenenti:

• 2 inibitori nucleosidici della trascrittasi inversa (NRTI) + 1 inibitore delle proteasi (IP) oppure

• 2 inibitori nucleosidici della trascrittasi inversa (NRTI) + 1 inibitore non-nucleosidico della trascrittasi inversa (NNRTI).

Una cART con 3 NRTI va riservata a casi particolari (es. terapia antitubercolare associata). Scelta del backbone di due NRTI

Attualmente 6 NRTI [ZDV, didanosina (ddI), 3TC, stavudina (d4T), abacavir (ABC) ed emtricitabina (FTC)] sono approvati nel bambino < 13 anni.

Tabella 2 - Combinazioni backbone di NRTI di prima scelta

Virologico HIV-RNA > 100.000 copie/mL in classi CDC N o A e CD4+ > 25% HIV-RNA > 100.000 copie/mL in classi CDC N o A e CD4+ > 25% CONSIDERABILE Clinico CDC classe B** o C indipendentemente dallo stadio clinico o dalla viremia

CDC classe B** o C indipendentemente da viremia e dal valore di CD4 ALTAMENTE RACCOMANDATO Immunologico CD4+ < 350 cellule/µL indipendentemente dallo stadio clinico o dalla viremia CD4+ < 350 cellule/µL indipendentemente da viremia e valore di CD4 ALTAMENTE RACCOMANDATO > 5 anni Virologico HIV-RNA ≥ 100.000 copie/mL in classi CDC N o A e con CD4+ ≥ 350 cellule/µL HIV-RNA ≥ 100.000 copie/mL in classi CDC N o A e con CD4+ ≥ 350 cellule/µL CONSIDERABILE

* Sufficiente un solo criterio

** Ad eccezione del paziente che manifesti un singolo episodio di infezione batterica grave o di polmonite interstiziale linfoide

ABC + 3TC oppure FTC ZDV + 3TC oppure FTC ddI + FTC

TDF + 3TC o FTC*

- La combinazione ZDV/3TC ha numerosi dati di sicurezza, è ben tollerata. La sua maggiore tossicità si manifesta con anemia macrocictica e neutropenia.

- La combinazione ABC/3TC ha dimostrato superiore efficacia a lungo termine rispetto a ZDV/3TC ed è utilizzabile in bambini ≥ 3 anni [24-26]. La segnalare l’associazione tra abacavir e sindrome di Steven-Johnson in presenza dell’HLA B*5701, la cui valutazione è obbligatoria prima di iniziare il trattamento [27].

- Nel bambino > 3 anni, la combinazione ddI + FTC è un backbone alternativo, per l’uso potenziale in dose unica giornaliera [28]. Gli svantaggi maggiori sono legati a ddI per interferenze col cibo, neurotossicità e pancreatite.

- Tenofovir (TDF) non è registrato per l’età pediatrica e sussistono dubbi sulla sua tossicità renale ed ossea in età prepubere [29]. TDF non deve essere usato, per i possibili effetti tossici e/o le interazioni farmacologiche, con altri antiretrovirali tra cui ddI, LPV/r, ATV, tipranavir (TPV). Il suo uso è indicato negli adolescenti, anche nella nuova formulazione con 3 principi (TDF + FTC + EFV).

- L’uso della stavudina (d4T) è sconsigliato nei bambini.

Regimi basati su inibitori non nucleosidici della trascrittasi inversa (NNRTI)

L’utilizzo di regimi terapeutici basati su NNRTI nei pazienti pediatrici naïve preserva l’uso futuro di IP e si associa con minor frequenza a dislipidemia e lipodistrofia. Lo sviluppo di una sola mutazione può conferire resistenza all’intera classe. Nell’ambito degli NNRTI si consiglia come prima scelta:

• EFV + 2 NRTI ≥ 3 anni

• NVP + 2 NRTI < 3 anni o a chi richieda una formulazione liquida. Regimi basati su inibitori delle proteasi (IP)

L’utilizzo di IP garantisce buona soppressione della viremia, con basso rischio di resistenze e la possibilità di preservare un regime basato su gli NNRTI [30]. Associazione di IP considerata di 1° scelta:

• Lopinavir/ritonavir

Tale associazione, la più studiata in ambito pediatrico, ha dimostrato persistente attività virologica e bassa tossicità sia nel naïve che in bambini e adolescenti pluritrattati [31-33].Sono IP alternativi:

• Atazanavir con booster di ritonavir ( età ≥ 6 anni) • Fosamprenavir con booster di ritonavir (età ≥ 6 anni) • Darunavir con booster di ritonavir (età ≥ 6 anni)

Atazanavir col booster di ritonavir è l’unico PI approvato in monodose sopra i 6 anni.

Darunavir con booster di ritonavir è stato da poco approvato nei bambini di età > 6 anni. Le Linee Guida Penta ne suggeriscono l’impiego alternativo [31].

Il fallimento della terapia antiretrovirale

Un fallimento terapeutico non sempre richiede la sostituzione immediata del regime; per determinare un’appropriata strategia di gestione, è necessaria una attenta valutazione delle cause. Il fallimento virologico. Può manifestarsi come:

• Incompleta risposta virologica: riscontro in due determinazioni successive di viremia ≥ 400 copie/mL o al di sopra della soglia di rilevazione alla 48° settimana della nuova cART [34]. • Rebound virologico: riscontro ripetuto di viremia superiore alla soglia di rilevazione dopo il

raggiungimento della soppressione virologica.

Il fallimento immunologico. Si intende lamancata risposta alla terapia o un declino immunologico in corso di cART.

• Bambino < 5 anni con CD4+% < 15%: mancato incremento ≥ al 5 % del valore di CD4+ rispetto al basale;

• Bambino ≥ 5 anni con CD4+ ≤ 200 cellule/µL: mancato incremento dei CD4+ ≥ 50 cellule/µL, entro il primo anno dall’inizio della terapia.

Il fallimento immunologico è anche un declino della percentuale di CD4+ del 5% rispetto ai valori al baseline ad ogni età, oppure, sopra i 5 anni, una diminuzione del numero assoluto dei CD4 al di sotto dei livelli pre-terapia al basale [7].

Il fallimento clinico. Include l’insorgere di un progressivo deterioramento dello sviluppo neuro- cognitivo, di infezioni severe e/o ricorrenti o di un declino staturo-ponderale.

Approccio al paziente con fallimento della terapia antiretrovirale

Sostituire la cART è tanto più urgente quanto più compromessa è la condizione immunologica del paziente; un intervento immediato previene l’accumulo di resistenze legate a mutazioni e la compromissione di future opzioni terapeutiche [35].

Nella scelta del nuovo regime antiretrovirale:

• Includere almeno due farmaci, preferibilmente tre, a cui il virus è sensibile.

• Considerare palatabilità, numero e dimensione delle compresse, frequenza di assunzione delle

pillole, interazione col cibo e/o farmacologiche.

Se la cART fallita era basata su un NNRTI, è raccomandabile sostituire a questo un IP o viceversa. I farmaci inibitori delle integrasi (raltegravir) o antagonisti del recettore CCR5 (maraviroc) sono stati approvati per adolescenti ≥ 16 anni.

Enfuvirtide, inibitore della fusione, è approvato sopra i 6 anni ed è efficace nel paziente multi- resistente e pluri-trattato [36].

Il monitoraggio terapeutico delle concentrazioni plasmatiche dei farmaci (TDM) E’ consigliabile in corso di terapia antiretrovirale per i seguenti motivi:

• variabilità interpaziente delle concentrazioni plasmatiche dei farmaci a dosi standard

• possibile risposta virologica sub-ottimale o fallimento a basse concentrazioni e aumento della tossicità ad elevate concentrazioni di farmaci.

Il test di resistenza

E’ raccomandato in tutti i bambini prima dell’inizio della cART e in tutti quelli con fallimento virologico prima del cambio di terapia

L’aderenza alla terapia antiretrovirale

L’alleanza terapeutica con i genitori o i bambini è il primo target per la gestione della cART.Il miglioramento dell’aderenza si ottiene con strategie incentrate su terapia, famiglia e paziente.

Effetti metabolici associati ai farmaci antiretrovirali

L’esposizione alla cART a tempo indeterminato risulta associata a vari tipi di complicanze, prime tra tutte le alterazioni metaboliche [37].

Sindrome lipodistrofica - Si manifesta con tre fenotipi clinici: lipoatrofia, lipoipertrofia e forma combinata. Fattori di rischio sono: sesso (F>M), pubertà, gravità di malattia, uso di IP e/o d4T e durata complessiva della cART.

Dislipidemia - Sono fattori di rischio il sesso femminile e l’esposizione a regimi cART contenenti d4T e PI (soprattutto ritonavir). In accordo con le direttive dell’American Academy of Pediatrics, interventi farmacologici vanno considerati:

• in bambini > 8 anni con colesterolo LDL > 190 mg/dl non responsivi a dieta ipocolesterolemica (o c-LDL > 160 mg/dl in caso di familiarità per patologie cardiovascolari precoci);

• in bambini < 8 anni con colesterolo LDL > 500 mg/dl. Le statine sono l’unica categoria di farmaci approvati dalla FDA.

Alterazioni dell’omeostasi glucidica - Insulino-resistenza e diabete mellito tipo 2 (DMT2) sono osservati anche in età pediatrica. L’eziologia è multifattoriale e vanno considerati: predisposizione genetica, stato infiammatorio cronico HIV-indotto, azione diretta dei farmaci antiretrovirali, perdita di tessuto adiposo sottocutaneo e accumulo di grasso periviscerale, nel fegato e nel tessuto muscolare. La metformina è, al momento, l’unico ipoglicemizzante orale approvato dalla FDA per bambini con DMT2 di età > 10 anni.

Complicanze cardiovascolari - L’infezione da HIV e una lunga esposizione alla cART sono fattori di rischio per l’aumento dello spessore intimale delle carotidi [38-40], la cui misura con ecocolordoppler ad alta risoluzione è un indice predittivo di aterosclerosi subclinica.

Tossicità mitocondriale - La principale manifestazione di tossicità mitocondriale, nel bambino esposto a cART contenente NRTI, è l’aumento di acido lattico plasmatico. Nei pazienti con acidosi lattica, la terapia è primariamente di supporto: infusione di liquidi ev, sedazione, supporto respiratorio.