scelta Farmaco/associazione che rientri nella maggior parte delle seguenti condizioni: che sia considerato “standard of care”; che in almeno uno studio randomizzato abbia dimostrato almeno una non inferiorità nel confronto con uno “standard of care”; che abbia caratteristiche di compattezza/convenienza; che abbia un profilo favorevole di tossicità e tollerabilità; che abbia una dimostrazione di esteso impiego clinico.
Alternativa Farmaco/associazione che non riflette tutti i criteri della prima scelta ma che può rappresentare, in casi
specifici, la scelta migliore per un determinato paziente (profili di tossicità, interazioni farmacologiche con trattamenti concomitanti).
Accettabile Farmaco/associazione ritenuto comunque efficace qualora il paziente non dovesse tollerare o poter
Backbone nucleos(t)idico
Ad oggi i dati di letteratura riportano quasi esclusivamente i risultati ottenuti con una associazione di farmaci composta da un backbone di due (nucleos(t)idici) (NRTI) e da un terzo farmaco. Le indicazioni per la scelta dei farmaci che costituiscono il backbone possono essere formulate sulla base del regime piuttosto che del singolo farmaco.
Tabella 1 - Backbone nucleos(t)idico. Prime scelte e alternative
SCELTE ASSOCIAZIONE
FARMACOLOGICA [FORZA/EVIDENZA]
COMMENTO RIFERIMENTI
TDF/FTC* [AI] Superiore rispetto a ZDV/3TC; coformulato; QD [1-3] TDF/3TC* [BI] Solo non-inferiore a d4T/3TC, maggior rischio di
resistenze al fallimento rispetto a TDF/FTC (ma non confronto diretto); non coformulato; QD
[4, 5]
Prima scelta
ABC/3TC**[BI] Solo non-inferiore a ZDV/3TC; inferiore a TDF/FTC in presenza di elevate cariche virali; nei pazienti con viremia superiore a 100.000 copie/mL non deve essere utilizzato in combinazione con ATV/r o EFV, ma solo a LPV/r; mancanza di dati nell’associazione con DRV/r e RAL; più elevato rischio CV; coformulato; QD;
[6, 7, 8]
Alternativa AZT/3TC [BI] Efficacia inferiore; maggior tossicità; minore barriera genetica; mancanza di dati nell’associazione con DRV/r, ATV/r e RAL; coformulato; non QD
[1-3]
Accettabile ddI/3TC o FTC*** [CI] ddI/3TC/EFV non-inferiore rispetto a ZDV/3TC/EFV; maggiore tossicità del ddI, esposizione fortemente condizionata dal cibo; non coformulato; QD
[11, 12]
* Tenofovir non dovrebbe essere utilizzato in pazienti con insufficienza renale
** Abacavir può essere impiegato solo in pazienti HLA-B*5701 negativi (screening raccomandato [AI]) e la sorveglianza clinica di HSR deve essere mantenuta anche in tali soggetti; da usare con cautela nei pazienti a rischio elevato per patologia cardiovascolare (Framingham risk score > 20%): anche se dati osservazionali su incremento di rischio cardiovascolare in corso di ABC non univoci e meccanismo biologico ancora non sufficientemente chiarito; da non iniziare contemporaneamente a nevirapina per aumentato rischio di reazioni da ipersensibilità (HSR)
*** Didanosina + FTC/3TC solo in associazione ad EFV; con ATV eccesso di fallimenti virologici precoci [10]; tossicità di lungo termine mitocondriale (pancreatite, neuropatia periferica, acidosi lattica), epatica ed endoteliale (eccesso di infarto del miocardio, ipertensione portale non cirrotica); controindicata con la ribavirina (vedi capitolo coinfezione HIV/HCV)
Terzo Farmaco
Relativamente alla classe di appartenenza del terzo farmaco, la scelta può essere fatta in considerazione dei dati di efficacia a lungo termine, della barriera genetica e della strategia di sequenziamento a lungo termine.
Tabella 2a - Terzo Farmaco, prime scelte
SCELTE FARMACO
[FORZA/EVIDENZA] COMMENTO RIFERIMENTI
EFV* (600 mg) [AI] Standard of care nella maggior parte degli studi clinici
randomizzati nei quali ha costantemente dimostrato equivalenza o superiorità; disturbi neuropsichiatrici nelle prime 12 settimane di somministrazione; QD
[6, 7, 13-17 ]
ATV/r (300/100 mg QD)
[AI] Elevata tollerabilità. Equivalenza rispetto ad EFV; non-inferiorità rispetto a LPV/r con minore tossicità gastrointestinale e dislipidemia. Mancanza di dati nell’associazione con ZDV/3TC; iperbilirubinemia; QD
[7, 21, 22]
NVP** (400 mg) [BI] Criterio non raggiunto di non-inferiorità rispetto ad EFV; non-inferiore a ATV/r (48 settimane) ma maggiore tossicità; miglior profilo lipidico rispetto a ATV/r; equivalente a LPV/r (> 48 settimane) ma maggiore tossicità. Mancanza di dati nell’associazione con ABC/3TC. BID; QD opzionale (non autorizzato in Italia).
[13, 18, 19]
DRV/r (800/100 mg QD)
[BI] Limitato impiego nei pazienti naive. Non-inferiorità dimostrata solo nei confronti di LPV/r; mancano studi di confronto con EFV o ATV/r. Minore tossicità gastrointestinale e dislipidemia rispetto a LPV/r. Mancanza di dati nell’associazione con ABC/3TC e ZDV/3TC.
[23]
LPV/r*** (800/200 mg QD o 400/100 BID) [BI]
Inferiore ad EFV a 96 settimane. Standard of care nella maggior parte degli studi di confronto con altri IP; unico IP coformulato; maggior tossicità; 200 mg di RTV; maggiore dislipidemia e disturbi gastrointestinali nei confronti di DRV/r e ATV/r; maggior numero di compresse; BID (QD non inferiore a BID ma solo 48 settimane; QD inferiore a DRV/r QD).
[14, 21-27]
Prima scelta
RAL (400 mg BID) [BI] Limitato impiego nei pazienti naive; non inferiore rispetto ad EFV con minori eventi avversi e dislipidemia; mancanza di dati nell’associazione con ABC/3TC e ZDV/3TC; BID.
[16] [41]
* EFV non deve essere utilizzato in donne nel primo trimestre di gravidanza, che pianificano una gravidanza o che possono andare incontro a gravidanza perché non utilizzano sistemi contraccettivi
** NVP non deve essere utilizzato in donne con CD4+ > 250 cellule/µL e in maschi con CD4+ > 400 cellule/µL (maggior rischio di epatotossicità e/o rash cutaneo); nelle prime due settimane di terapia utilizzare la dose di indizione 200 mg/die. Alcuni studi pilota hanno segnalato un eccesso di fallimenti virologici precoci con farmaco resistenza con l’impiego di TDF+3TC+NVP QD: tale associazione va pertanto evitata [20], mentre l’associazione TDF/FTC+NVP sia QD che BID si è rivelata efficace in studi randomizzati [18, 19]. Da usare con cautela nei pazienti con coinfezione da virus epatitici
Tabella 2b - Terzo Farmaco, scelte alternative e accettabili
SCELTE FARMACO
[FORZA/EVIDENZA] COMMENTO RIFERIMENTI
FPV/r* (700/100 mg BID)
[BI]
Non-inferiore a LPV/r BID a 96 settimane con medesimo profilo di tossicità; BID, 200 mg di RTV e maggior numero di compresse; QD non autorizzato in Italia
[25]
Alternativa
SQV/r (1000/100 mg BID)
[BI] Non-inferiore rispetto a LPV/r (ma minore ipertrigliceridemia), ma con solo 48 settimane di follow-up; 200 mg di RTV; maggior numero di compresse; BID
[27]
ATV** (400 mg QD) [CI] Studio di non-inferiorità poco ampio, non conferma la non inferiorità rispetto a ATV/r a 96 settimane, maggiori fallimenti virologici, studiato solo in associazione con d4T+3TC
[31, 32]
Accettabile
Maraviroc*** [CI] Non inferiore rispetto ad EFV solo in un’analisi post- hoc; BID; studiato solo con AZT+3TC
[17] * FPV/r 1400/200 mg QD [28] [BI]) studio di 48 settimane a confronto con NFV, posologia non autorizzata in Italia; FPV/r 1400/100 mg QD [29, 30] [BI]) studio di piccole dimensioni, posologia non autorizzata in Italia
** ATV senza ritonavir non autorizzato in Italia; da non utilizzare comunque senza booster di ritonavir in caso di uso concomitante di tenofovir (tranne se livelli plasmatici verificabili mediante TDM, vedi capitolo specifico) e/o efavirenz. Il pannello ha deciso di attendere nuovi dati prima di pronunciarsi definitivamente
*** Maraviroc non registrato in Italia per l’uso in prima linea. Nel naive ha dimostrato la non-inferiorità a 96 settimane nei confronti di efavirenz esclusivamente in una analisi post-hoc [17]. Il farmaco è stato studiato esclusivamente in associazione con AZT+3TC al dosaggio di 300 mg BID. E’ verosimile attendersi una buona efficacia anche con backbone non timidinici. Tuttavia, il pannello ha deciso di attendere nuovi dati prima di pronunciarsi definitivamente
Tabella 3 - Confronti di efficacia virologica, immunologica, compattezze e barriera genetica tra i diversi regimi nel paziente naive (prime scelte e alternative)
BACKBONE NUCLEOS(T)IDICO