Per semplificazione terapeutica si intende ogni modifica di almeno un farmaco del regime atta a migliorare la qualità della vita agendo sulla tollerabilità, il numero di compresse/somministrazioni, le interazioni farmacologiche. La semplificazione, migliorando l’aderenza, è finalizzata anche a ridurre il rischio di fallimento della terapia. La riduzione della tossicità a medio-lungo termine rappresenta una delle possibili indicazioni alla semplificazione del regime terapeutico.
In questa sezione sarà presa in considerazione solo la semplificazione in condizioni di soppressione virologica (HIV-RNA <50 copie/mL).
Indicazioni alla semplificazione - Documentata tossicità.
- Presenza di effetti collaterali. - Pianificazione di gravidanza. - Desiderio di semplificare la terapia. - Regime in atto non più raccomandato.
- Prevenzione di tossicità a lungo termine (pre-emptive switch).
- Terapia in atto che possa peggiorare comorbidità presenti o manifestazioni cliniche legate all’invecchiamento.
- Interazioni con altri farmaci.
- Necessità di cura di altre infezioni (TB, HBV, HCV, ecc.). Strategie di semplificazione
E’ possibile distinguere semplificazioni intra-classe (switch tra farmaci appartenenti alla stessa classe farmacologica) da semplificazioni inter-classe (switch di classe di farmaci). Si deve considerare che ogni sostituzione terapeutica può essere gravata da nuovi effetti collaterali. Pertanto, nel singolo paziente, vanno accuratamente bilanciati i potenziali rischi e i benefici di una strategia di semplificazione.
Semplificazioni intra-classe NRTI
La sostituzione di NRTI può essere adottata allo scopo di:
- ridurre il numero di dosi quotidiane ed il numero di compresse, impiegando associazioni farmacologiche coformulate con gli stessi farmaci già in uso. La sicurezza di tale strategia è stata certamente provata [51] [AII];
- migliorare la dislipidemia e la lipodistrofia associata agli analoghi timidinici (d4T, AZT) con lo switch a tenofovir o abacavir [AI]. Il beneficio di questa semplificazione è stato provato da diversi studi randomizzati [5, 52-54] e osservazionali [55, 56]. In particolare, il miglioramento della lipoatrofia è risultato più significativo nei pazienti che avevano effettuato un trattamento di minore durata con analoghi timidinici, a dimostrazione dell’importanza di uno switch precoce allo scopo di ridurre l’impatto della lipodistrofia.
Alcuni studi randomizzati hanno confrontato diverse strategie di switch dei NRTI. Nello studio Rave i pazienti randomizzati a TDF hanno mostrato un miglioramento più cospicuo di colesterolo totale ed LDL ed un recupero del grasso agli arti sovrapponibile tra TDF e ABC [57]. Nello studio Bicombo i pazienti randomizzati a ABC/3TC hanno mostrato un maggiore aumento di colesterolo totale ed LDL, dei CD4+ ed una maggiore percentuale di fallimenti virologici a 48 settimane,
rispetto a quelli randomizzati a TDF/FTC [58]. Nello studio Steal (96 settimane), nel quale i pazienti venivano selezionati sulla base della negatività di HLA-B*5701, i soggetti randomizzati a TDF/FTC presentavano un rischio di rebound virologico equivalente a quello dei soggetti randomizzati a ABC/3TC, tuttavia gli eventi gravi non-AIDS (soprattutto cardiovascolari) erano più frequenti con ABC/3TC, mentre i pazienti in TDF/FTC presentavano una densità minerale ossea significativamente inferiore [59].
NNRTI
Non esistono studi randomizzati controllati che analizzino una strategia di switch di farmaco nell’ambito di questa classe.
E’ possibile prevedere uno switch da nevirapina ad efavirenz per motivi di tossicità o per accedere ad un trattamento coformulato, così come il passaggio da nevirapina BID a QD per ridurre le somministrazioni quotidiane [CIII].
Il passaggio da efavirenz a nevirapina può essere considerato in seguito a tossicità (sintomi SNC) o per trarre beneficio dal minore impatto lipidico [CIII].
IP
Switch di farmaco nell’ambito di questa classe possono esser contemplati allo scopo di: ridurre la frequenza delle dosi e/o il numero delle compresse, utilizzare una coformulazione, ridurre la dislipidemia o, nel caso di atazanavir, sospendere il ritonavir per ridurre la tossicità [AI]. L’atazanavir senza ritonavir (non registrato in Italia) non è consigliato in caso di cosomministrazione di tenofovir o farmaci anti-acidi, a meno che la concentrazione plasmatica di atazanavir non possa essere verificata mediante TDM (vedi sezione specifica).
La semplificazione da un IP (con o senza ritonavir) ad ATV (con o senza ritonavir) si è dimostrata in grado di mantenere la soppressione virologica e di migliorare il quadro lipidico: studio Swan, switch da IP con o senza ritonavir ad ATV (o ATV/r se associato a TDF); Studio Atazip (da LPV/r a ATV/r); Studio Aries (da ATV/r +ABC/3TC ad ATV+ABC/3TC) [60-63].
Semplificazioni inter-classe
La semplificazione più frequente è quella che prevede la sostituzione di un IP con un NNRTI. A tal fine lo studio randomizzato NEFA ha valutato la semplificazione del IP con EFV o NVP o con un NRTI (ABC). Lo studio ha dimostrato come la semplificazione ad un regime con tre NRTI (ABC+3TC+AZT) può essere fatta solo in assenza di pregressi trattamenti subottimali e quindi solo in pazienti privi di mutazioni di resistenza agli NRTI [CI]. La semplificazione a EFV o NVP si è dimostrata invece più efficace nel mantenere la soppressione virologica; anche in questo caso i fallimenti virologici erano più frequenti nei pazienti che avevano precedentemente fallito terapie subottimali [AI] [64]. La semplificazione da diversi regimi, inclusi IP, verso la coformulazione TDF/FTC/EFV si è dimostrata sicura ed efficace, anche se i pazienti che passavano da IP ad EFV mostravano una maggiore incidenza di effetti collaterali a livello SNC [AI] [65]. Uno studio randomizzato che ha analizzato lo switch da LPV/r a RAL in pazienti con soppressione virologica non ha centrato l’obiettivo di non inferiorità virologica [CI]. Anche in questo caso la causa principale del fallimento era la presenza di pregressi fallimenti virologici e quindi la verosimile resistenza agli NRTI [66]. Pertanto lo switch a EFV, NVP o RAL da un regime a maggiore barriera genetica contenente un IP deve essere riservato a pazienti senza pregressi fallimenti virologici e deve essere eseguito con cautela e monitoraggio ravvicinato [AI]. Uno studio randomizzato e diversi studi osservazionali hanno dimostrato la sicurezza e la fattibilità di una semplificazione da enfuvirtide a raltegravir in pazienti multi falliti in soppressione virologica, mai precedentemente
esposti ad inibitori dell’integrasi [66-71]. Questa strategia può essere utilmente applicata allo scopo di migliorare la tollerabilità e la praticità di somministrazione del regime [AI].
Monoterapie
Diversi studi hanno analizzato lo switch a monoterapie con IP/r che, al momento, per l’alta barriera genetica che li caratterizza, appaiono come possibili candidati a questo tipo di scelta. Il razionale di tali strategie sta nel tentativo di ridurre le tossicità associate a NRTI e a ridurre i costi del trattamento. Gli unici studi randomizzati hanno riguardato LPV/r e DRV/r.
Gli studi di switch a LPV/r hanno fornito dati discordanti anche in funzione dei diversi disegni e delle analisi statistiche condotte. Questi studi hanno comunque globalmente dimostrato che in alcuni casi non era raggiunto il dato di non inferiorità virologica al confronto con il proseguimento della triplice terapia, che al fallimento non erano presenti mutazioni primarie per IP e che la reintroduzione dei due NRTI sospesi permetteva di ottenere una nuova soppressione della viremia nella maggior parte dei casi [36, 72, 73]. Inoltre, un’analisi recente ha dimostrato che il successo di tale strategia è correlato al nadir dei linfociti CD4+ (>100 cellule/µL) e a una buona aderenza alla terapia [74].
Due studi hanno analizzato la semplificazione a DRV/r al dosaggio di 800/100 mg QD (MONET) [37] e 600/100 mg BID (MONOI) [75]. Entrambi hanno selezionato pazienti senza precedenti fallimenti virologici ed hanno ottenuto la non-inferiorità virologica rispetto al braccio di controllo (stesso regime + 2NRTI) secondo l’analisi pianificata a 48 settimane. Nel caso di MONOI la non inferiorità è stata ottenuta nella analisi per protocol (quella su cui era stato disegnato lo studio), ma non nella intent-to-treat, mentre nel MONET la non-inferiorità è stata ottenuta secondo diversi tipi di analisi.
La semplificazione in monoterapia con ATV/r è stata analizzata esclusivamente in studi clinici non controllati e non è pertanto raccomandata [76].
Diverse segnalazioni hanno posto l’attenzione al rischio che monoterapie con IP non possano talvolta garantire livelli farmacologici sufficienti a livello del sistema nervoso centrale e del compartimento genitale. Si sottolinea dunque che:
- La semplificazione in monoterapia con DRV/r QD o BID può rappresentare una opzione accettabile in pazienti con tossicità o ridotta tollerabilità agli NRTI o per richiesta di semplificazione della terapia [CI]. In tale contesto può essere prevista anche una semplificazione in monoterapia con LPV/r BID seguita da una reintroduzione di 2NRTI attivi in caso di rebound virologico a 50-500 copie/mL.
- Tale strategia deve essere riservata a pazienti selezionati senza storia di fallimento virologico, con viremia non rilevabile (< 50 copie/mL) da almeno 6 mesi, buon recupero immunologico e nadir dei CD4 >100 cellule/µL, in trattamento con IP e senza mutazioni di resistenza agli IP determinata prima dell’inizio del trattamento antiretrovirale. In ogni caso in questi pazienti è necessario uno stretto monitoraggio virologico al fine di identificare precocemente eventuali fallimenti [CI].
Strategie di semplificazione in pazienti con viremia stabilmente soppressa
- Semplificazione intra-classe in caso di effetti collaterali a singoli farmaci, anche allo scopo di migliorare dislipidemia e/o lipodistrofia.
- Semplificazione in monosomministrazione quotidiana di NRTI o IP somministrati BID ai fini di migliorare l’aderenza.
- Semplificazione da IP/r a EFV, NVP o RAL per prevenire o migliorare la tossicità metabolica e migliorare l’aderenza (solo in caso di assenza di precedenti fallimenti virologici e completa attività degli NRTI utilizzati).
- Semplificazione a monoterapia con IP (DRV/r e LPV/r con reintroduzione dei 2 NRTI in caso di rebound a bassa viremia) in caso di tossicità o ridotta tollerabilità degli NRTI: solo in pazienti selezionati senza storia di fallimento virologico, con viremia non rilevabile (<50 copie/mL) da almeno 6 mesi, buon recupero immunologico e nadir dei CD4+ >100 cellule/µL, in trattamento con IP e senza mutazioni di resistenza agli IP determinata prima dell’inizio del trattamento antiretrovirale. In ogni caso è necessario uno stretto monitoraggio virologico al fine di valutare precocemente eventuali fallimenti.
- Semplificazione da enfuvurtide a raltegravir per semplicità di somministrazione ed effetti collaterali a livello cutaneo in pazienti senza precedente esperienza con inibitori dell’integrasi.