CALCILITICI: composti ad azione “calcilitica” hanno mostrato di stimolare la secrezione endogena di PTH, la formazione ossea e di prevenire la perdita ossea in topi ovariectomizzati. Questi composti antagonizzano il recettore del calcio sulle cellule paratiroidee, stimolando il rilascio endogeno di ormone paratiroideo. Tuttavia, lo sviluppo di questi composti è stato al momento abbandonato per ridotta efficacia clinica.
INIBITORI DICKKOPF-1: il dickkopf-1 è uno dei principali inibitori del sistema Wnt/𝛽 catenina. È stata studiata in modelli murini l’iper-espressione di DKK-1 ed è stato evidenziato che questa portava ad una severa osteopenia. La riduzione della massa ossea era causata da una significativa riduzione di almeno il 50% nel numero degli osteoblasti. Al contrario nei topi in cui veniva inibita l’espressione di DKK-1 si verificava un importante aumento della massa ossea.
Il DKK1 si lega alle proteine LRP5/6 ed a Kremen (recettore di superficie cellulare), ed il complesso viene internalizzato. Questo porta alla deplezione dei recettori sulla superficie cellulare che quindi non possono più legarsi alle proteine Wnt e di conseguenza alla inibizione della via di segnale. All’interno della cellula rimane quindi attiva la via di degradazione della 𝛽 -catenina la quale non può traslare verso il nucleo dove modificherebbe l’espressione genica determinando un aumento dell’attività osteoblastica. L’aumentata secrezione di DKK-1 inibisce l’osteoblastogenesi e riduce i livelli di osteoprotegerina (OPG). Inoltre, il DKK-1 fa aumentare i livelli di RANKL che stimola l’attività osteoclastica portando ad un aumento del riassorbimento osseo.
È stato dimostrato che i livelli sierici di DKK-1 sono aumentati nelle donne affette da osteoporosi post-menopausale e in pazienti con bassa BMD.
Un anticorpo monoclonale umanizzato anti DKK è stato testato in scimmie ovariectomizzate dove ha stimolato la formazione ossea. Le prestazioni di questi anticorpi negli esseri umani non sono ancora state valutate.
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FIGURA 45.IL DKK1 SI LEGA ALLE PROTEINE LRP5/6 E A KREMEN (RECETTORE DI SUPERFICIE CELLULARE) E IL COMPLESSO VIENE INTERNALIZZATO. ALL’INTERNO DELLA CELLULA RIMANE ATTIVA LA VIA DI DEGRADAZIONE DELLA 𝜷-CATENINA LA QUALE NON PUÒ TRASLARE VERSO IL NUCLEO DOVE SVOLGE FUNZIONI DI MODIFICAZIONE DELL’ESPRESSIONE GENICA. IL MANCATO LEGAME CON I FATTORI DI TRASCRIZIONE PORTA AD UNA RIDUZIONE DELL’ATTIVITÀ OSTEOBLASTICA.
Si deve tuttavia considerare che una completa inibizione degli antagonisti del Wnt potrebbero indurre effetti cancerogeni (colon-rettale, epatico, e altri). Questo rischio è comunque considerato minimo data la relativa specificità della sclerostina e del DKK-1 nelle cellule ossee.
Altri tentativi sono in corso e riguardano le BMP, IGF-1 e LRP-5.
BMP (Bone Morphogenetic Proteins): sono proteine naturalmente presenti nell’osso e nel tessuto catilagineo, in grado di indurre effetti diversi a seconda del contesto cellulare in cui si trovano e la presenza di attivatori o repressori. Possono stimolare l’ossificazione endocondrale e la condrogenesi, inducono maturazione nelle cellule della linea osteoblastica (promuovendo così la formazione ossea) e possono anche indurre osteoclastogenesi. La pleiotropicità degli effetti rende però difficile intervenire sulla modulazione di questi fattori.
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IGF-1 (Insulin-Like-Growth-Factor 1): fattore di crescita che esercita un effetto sulla BMD durante la fase di crescita e in età adulta, aumentando la sintesi di collageno di tipo I e osteocalcina, stimolando l’attività della fosfatasi alcalina, determinando una proliferazione e differenziazione degli osteoblasti. L’osteoporosi è correlata a ridotti livelli plasmatici di IGF- 1; diverse ricerche stanno infatti verificando l’utilizzo di IGF-1 per la cura di questa patologia.
Altro target nella regolazione dell’attività degli OBs è rappresentato dal cofattore recettoriale LRP5 (low-density-lipoprotein-receptor-related protein 5): il gene per LRP-5 codifica per una proteina transmembrana che regola la proliferazione degli osteoblasti e la formazione dell’osso. Topi KO per LRP-5 mostrano un deficit nella formazione dell’osso e sono soggetti a fratture spontanee. LRP-5 è un importante modulatore genetico della BMD; mutazioni su LRP-5 comportano una perdita di funzionalità del gene causando osteoporosi- pseudoglioma caratterizzata da bassa BMD, fratture spontanee e cecità, viceversa, mutazioni implicanti un aumento della funzionalità del gene causano una sindrome autosomica dominante caratterizzata da elevata BMD.
Gli studi relativi a questi ulteriori bersagli farmacologici sono ancora ad un livello preliminare e molto resta da comprendere sulla tollerabilità a lungo termine.
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RINGRAZIAMENTI
Arrivata alla fine di questo percorso, desidero ringraziare il Dott. Sergio Rosini per tutti i consigli che mi ha suggerito per la stesura di questa tesi, per la sua gentilezza e disponibilità. Un grazie speciale ai miei genitori ed a mia sorella che hanno reso possibile il raggiungimento di questo traguardo, supportandomi e sopportandomi.
Grazie a tutta la mia famiglia ed alle mie amiche che mi hanno sempre sostenuto e accompagnato in questi anni.
Grazie a Riccardo per avermi spinto e motivato a raggiungere questo obiettivo.
Ed infine grazie a Irene, la miglior compagnia di studi che si possa desiderare. È stato bello iniziare e concludere insieme questo percorso.