ONO-5334:
FIGURA 18.STRUTTURA MOLECOLA ONO5334.
Inibitore sintetico a basso peso molecolare della catepsina K sviluppato come agente terapeutico per malattie metaboliche dell'osso tra cui l'osteoporosi.
ONO-5334 ha mostrato miglioramenti della BMD e resistenza ossea in scimmie osteoporotiche ovariectomizzate.
In uno studio di fase I condotto su donne sane in post-menopausa è stata osservata una potente soppressione dei marcatori del riassorbimento osseo in seguito a trattamento con questa molecola.
In uno studio di fase II, 285 donne affette da osteoporosi post-menopausale, di età compresa tra i 55 e i 75 anni, sono state randomizzate a ricevere placebo, Alendronato 70 mg settimanale, oppure ONO-5334 alle dosi di 50 mg due volte al giorno, 100 mg o 300 mg una volta al giorno.
ONO- 5334 alla dose di 300 mg una volta al giorno è stato scelto perché i dati di fase I hanno dimostrato che 300 mg o più di ONO-5334 provocano il massimo effetto soppressivo nel CTX-1 (telopeptide C-terminale del collagene di tipo I) sierico e urinario.
ONO-5334 alla dose di 100 mg una volta al giorno è stato aggiunto per consentire la valutazione della risposta alla dose.
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50 mg due volte al giorno è stato scelto per confrontare l'efficacia e profilo di sicurezza di due diversi regimi di dosaggio (con totale 100 mg dose giornaliera) perché il risultato potrebbe suggerire un possibile sviluppo di una formulazione a rilascio prolungato.
Tutti i soggetti hanno ricevuto un supplemento di calcio (almeno 500 mg al giorno) e vitamina D (almeno 400 IU al giorno) durante lo studio, compreso il periodo di screening.
Caratteristica fondamentale dello studio è stata quella di includere l'Alendronato (il più comune agente usato per il trattamento dell’osteoporosi) come riferimento. In questo modo è stato possibile confrontare un inibitore della catepsina K con l'attuale terapia farmacologica standard.
Questo studio è stato concepito come uno studio multicentrico, randomizzato, in doppio cieco.
TABELLA 5DEMOGRAFIA E CARATTERISTICHE BASALI DELLA POPOLAZIONE DI STUDIO
L'analisi della variazione percentuale della BMD, dopo un anno di terapia, rispetto al placebo, ha mostrato un aumento significativo a livello lombare a tutte le dosi di ONO-5334 somministrate (fig. 20). La BMD è aumentata del:
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• 3.1%± 0.48% con 100 mg una volta al giorno
• 5,1%± 0.49% con 300 mg una volta al giorno contro lo 0.6%± 0.48% per il placebo.
Anche Alendronato ha significativamente aumentato la BMD lombare rispetto al placebo. L'aumento della BMD lombare con ONO-5334 300 mg è stata maggiore rispetto agli altri dosaggi, in particolare ha mostrato:
- un aumento del 3,0% ± 0.36% per il femore totale - aumento del 2,6% ± 0.44% a livello del collo del femore
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FIGURA 19. CAMBIAMENTI MEDI PERCENTUALI RISPETTO AL BASALE DELLA BMD DELLA COLONNA LOMBARE (A), ANCA IN TOTO (B) E COLLO DEL FEMORE (C) DURANTE 12 MESI DI TRATTAMENTO.
• INDICA PLACEBO, О INDICA ONO-533450 MG DUE VOLTE AL GIORNO,Δ INDICA 100 MG UNA VOLTA AL GIORNO,□ INDICA
300 MG UNA VOLTA AL GIORNO,× INDICA ALENDRONATO 70 MG UNA VOLTA A SETTIMANA.
ONO-5334 ha dimostrato di ridurre i marcatori di riassorbimento osseo (effetto dose- dipendente) sCTX e uNTX, con minimo o nessun effetto sui marcatori di neo-formazione, rispetto ad Alendronato.
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I livelli di uNTX sono diminuiti dal basale di circa il: • 61% con 50 mg due volte al giorno • 56% con 100 mg una volta al giorno • 70% con 300 mg una volta al giorno
• 49% con Alendronato al mese 1,5 rispetto al placebo. All'inizio l'effetto con Alendronato è apparso un po' più lento, ma al 3° mese i livelli di uNTX erano comparabili a quelli osservati con ONO-5334.
Per sCTX-1 tutte le dosi di ONO- 5334 hanno provocato una significativa soppressione. L'entità della soppressione con ONO-5334 per il uCTX-1 è apparsa maggiore rispetto a quella per sCTX, mentre l’Alendronato ha mostrato un simile modello di risposta su entrambi i markers. In particolare, la dose di 300 mg al giorno ha dimostrato di ridurre i marcatori di riassorbimento osseo in percentuale simile ad Alendronato settimanale (fig.21).
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FIGURA 20.CAMBIAMENTI RISPETTO AL BASALE DEI MARCATORI BIOCHIMICI DEL TURNOVER OSSEO NEL SIERO E NELLE URINE. [• INDICA PLACEBO, О INDICA ONO-533450 MG DUE VOLTE AL GIORNO,Δ INDICA 100 MG UNA VOLTA AL GIORNO,□ INDICA
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Dopo un anno, solo Alendronato e ONO-5534 300 mg hanno soppresso significativamente B-ALP (bone alkaline phosphatase). Una simile risposta è stata osservata per il P1NP (N- terminal propeptide of type I procollagen) (fig.22).
FIGURA 21.MODIFICHE RISPETTO AL BASALE DEI MARCATORI DI FORMAZIONE OSSEA
[• INDICA PLACEBO, О INDICA ONO-533450 MG DUE VOLTE AL GIORNO,Δ INDICA 100 MG UNA VOLTA AL GIORNO,□ INDICA
300 MG UNA VOLTA AL GIORNO,× INDICA ALENDRONATO 70 MG UNA VOLTA A SETTIMANA]
Alendronato ha inoltre ridotto significativamente il marcatore osteoclastico TRACP-5b (fosfatasi acida tartrato resistente) che è stato invece incrementato da ONO-5534.
Non ci sono stati cambiamenti per 1-CTP (C-terminal telopeptide of collagen type I) durante i 12 mesi di trattamento con Alendronato o placebo. Tutte le dosi di ONO-5334, al contrario, ne hanno provocato un incremento significativo.
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TABELLA 6. VARIAZIONE RISPETTO AL BASALE DEI MARCATORI DEL TURNOVER DOPO 12 MESI DI TRATTAMENTO
Dal punto di vista della sicurezza, nonostante il limitato profilo di selettività, non sono stati rilevati significativi eventi avversi ad un anno di terapia, né tantomeno eventi avversi dermatologici (simili tra trattamento e placebo) (tabella 7).
Un paziente è morto durante lo studio a causa di mieloma multiplo, evento che non è stato relazionato al trattamento con ONO-5334. Per i gruppi in terapia con ONO-5334, si è verificata frequentemente dispepsia e ipertensione.
Tra gli eventi avversi emergenti dal trattamento (TEAE), con Alendronato era frequente la comparsa di dolore addominale superiore. In generale il profilo degli eventi avversi gastrointestinali nei pazienti cui è stato somministrato ONO-5334 è risultato simile al placebo. GIi eventi avversi riportati da più di 2 pazienti sono stati disturbi addominali, dolore addominale superiore, costipazione, diarrea, dispepsia e nausea che sono risultati comunque di lieve o moderata intensità.
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TABELLA 7.TEAES (EVENTI AVVERSIEMERGENTI DAL TRATTAMENTO) FREQUENTI E ALTRI EVENTI AVVERSI DI INTERESSE DOPO 12 MESI DI TRATTAMENTO.
È stato inoltre dimostrato che ONO-5334 inibisce la degradazione della matrice ossea senza compromettere la vitalità degli osteoclasti. Inoltre, la molecola aumenta la BMD con la minima soppressione dei marcatori di formazione ossea in pazienti con osteoporosi. Dal momento che ONO-5334 inibisce l’attività della catepsina K e non sopprimere l'attività delle cellule osteoclastiche in modo significativo, la regolazione del turnover osseo non sarà influenzata, o comunque lo sarà meno, con questa molecola. Il mantenimento della funzione osteoclastica durante il trattamento può essere vantaggiosa per la qualità dell’osso; il trattamento a lungo termine con Bisfosfonati può infatti influenzare la qualità e l’integrità strutturale ossea. Se la qualità dell’osso è una potenziale preoccupazione in seguito a soppressione a lungo termine del turnover osseo, il trattamento con agenti che interferiscono poco sulla formazione ossea può risultare sicuramente molto interessante. I risultati di questo studio indicano che ONO-5334 in generale è stato ben tollerato a dosi fino a 300 mg una volta al giorno per un anno.
Ulteriori studi clinici consentiranno di valutare l'efficacia a lungo termine e la sicurezza di ONO-5334 come potenziale farmaco per il trattamento dell'osteoporosi.
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MIV-711: farmaco contro l’osteoporosi e l’osteoartrite, sviluppato dall’azienda svedese Medivir. È un potente e selettivo inibitore reversibile della catepsina K, progettato per il trattamento di disturbi ossei come l'osteoporosi, l’osteoartite e metastasi ossee, tutti caratterizzati da un eccessivo riassorbimento osseo. Il farmaco è stato sviluppato come una nuova terapia per quelle condizioni patologiche in cui una riduzione dell'attività della catepsina K sarebbe vantaggiosa.
È stato condotto con successo uno studio in volontari sani. Lo studio ha valutato la sicurezza, tollerabilità, farmacocinetica e la farmacodinamica di diverse dosi di MIV-711 o placebo, somministrati una volta al giorno. I risultati hanno mostrato che il trattamento con MIV-711 è sicuro e ben tollerato a dosi che riducono i biomarker di riassorbimento osseo e la degradazione della cartilagine. Quando è stato somministrato alla dose di 100 mg una volta al giorno, MIV-711 ha ridotto i biomarcatori per il riassorbimento osseo e la degradazione della cartilagine fino al 98% e il 55%, rispettivamente, rispetto al placebo. Visti i risultati positivi dello studio di fase I, l’obiettivo attuale del progetto è quello di completare uno studio di fase II in 240 pazienti.
TABELLA 8.EFFETTO DI MIV-711 VS PLACEBO SUI MARCATORI DI RIASSORBIMENTO OSSEO.
Se i prossimi studi clinici di MIV-711 andranno bene, potremmo trovare un farmaco sul mercato per il trattamento di osteoporosi e osteoartrite.
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