Caratteristiche dello studio: multicentrico, randomizzato, placebo-controllato, con gruppo parallelo; 8 gruppi di studio, con valutazione della efficacia e sicurezza. Arruolate 419 donne di età compresa fra i 55 e gli 85 anni con T-score compreso fra -2 e -3,5 alla colonna, femore totale, collo femorale (fig.36).
367 partecipanti sono stati randomizzati ad uno dei cinque regimi di dosaggio di Romosozumab somministrato per via sotto-cutanea (70 mg, 140 mg, o 210 mg una volta al mese, o 140 mg o 210 mg ogni 3 mesi) o ad uno dei due regimi di comparazione con Alendronato per via orale (70mg alla settimana) o Teriparatide per via sotto-cutanea (20µg al giorno; fig.36). I restanti 52 partecipanti sono stati assegnati in modo casuale ad un gruppo che ha ricevuto somministrazioni di placebo con la stessa frequenza dei gruppi trattati con il Romosozumab.
FIGURA 35.DISEGNO DELLO STUDIO DI FASE II CON ROMOSOZUMAB A DOSI CRESCENTI VERSO PLACEBO,ALENDRONATO E
101
Nel corso dello studio, tutti i partecipanti sono stati tenuti a prendere almeno 1000 mg di calcio elementare e 800 UI di vitamina D al giorno
Le caratteristiche demografiche e le caratteristiche fondamentali tra le donne arruolate nello studio sono state bilanciate attraverso una opportuna distribuzione randomizzata negli otto gruppi (tabella 11).
TABELLA 11
[BMD= DENSITÀ MINERALE OSSEA;P1NP= PROPEPTIDE N-TERMINALE DEL PROCOLLAGENE DI TIPO I; Β-CTX= Β-
ISOMERO DEL TELOPEPTIDE C-TERMINALE DI COLLAGENE DI TIPO I]
End points:
primario: variazione della BMD alla colonna rispetto al basale a 12 mesi
secondario: variazione della BMD, rispetto al basale, al femore totale, collo femorale e al III° distale del radio a 12 mesi
esplorativo: effetto del Romosozumab verso Alendronato o Teriparatide (TPT) in base alla variazione percentuale della BMD.
102
Risultati:
Incrementi DMO: rispetto al placebo, che mostrava un decremento medio di -0,1%, ciascuno dei cinque regimi posologici di Romosozumab ha evidenziato un aumento statisticamente significativo della DMO lombare:
• 5,4% e 5,5% alle dosi somministrate ogni 3 mesi
• 5,4%, 9,1% e 11,3% alle dosi crescenti somministrate mensilmente
TABELLA 12. I DATI RIGUARDANO TUTTI I PARTECIPANTI CHE HANNO SUBITO LA RANDOMIZZAZIONE, CHE SONO STATI SOTTOPOSTI AD UN’ANALISI DELLA BMD PRIMA DELL’INIZIO DELLA SPERIMENTAZIONE E IN SEGUITO;NS= NON SIGNIFICATIVO
(MCCLUNG,GRAUER ET AL.2014).
Gli incrementi della DMO della colonna lombare si sono confermati anche a livello dell’anca e del collo del femore (fig.37B e 37C).
103
FIGURA 36.EFFETTO DI ROMOSOZUMAB SULLA DMO LOMBARE (A), DEL FEMORE TOTALE (B) E DEL COLLO FEMORALE (C),
CONFRONTATO CON PLACEBO,ALN E TPT(MCCLUNG MR ET AL.NENGL JMED 2014).
Il Romosozumab, relativamente alla DMO, si è dimostrato significativamente superiore ad Alendronato, alle dosi mensili di 140 mg e 210 mg, e alla Teriparatide a qualunque regime posologico (fig.37). Nessuna differenza, rispetto al basale, è stata riscontrata nella densità minerale ossea del terzo distale del radio nel dodicesimo mese nei gruppi trattati con il Romosozumab, placebo, Teriparatide e Alendronato
L'aumento della densità minerale ossea a livello della colonna lombare e del femore prossimale è stato molto rapido e in particolare l’incremento maggiore è stato registrato tra i 3 e i 6 mesi di terapia con il Romosozumab 210 mg somministrato mensilmente.
Gli incrementi maggiori nel dodicesimo mese sono stati osservati con la dose mensile di 210 mg di Romosozumab, con aumenti medi, rispetto al basale, di:
• 11,3% a livello della colonna lombare • 4,1% a livello dell'anca
• 3,7% a livello del collo del femore.
Marcatori di turnover osseo: si è riscontrato un aumento transitorio dei marcatori di formazione ossea (P1NP, BSAP) e una diminuzione persistente dei marcatori di riassorbimento osseo (CTX) a confermare un bilancio positivo nel turn-over osseo che giustifica gli aumenti rapidi e persistenti della DMO (fig.38).
104
FIGURA 37.EFFETTO DI ROMOSOZUMAB SUL MARCATORE DI NEOFORMAZIONE P1NP E SUL MARCATORE DI
RIASSORBIMENTO BETA-CTX, CONFRONTATO CON PLACEBO,ALN E TPT(MCCLUNG MR ET AL.NENGL JMED 2014).
Anche se l’effetto dose-dipendente non è stato formalmente provato, le dosi più elevate somministrate mensilmente (140 mg o 210 mg) sono sembrate produrre cambiamenti maggiori rispetto agli altri regimi di dosaggio.
Gli effetti di Romosozumab sul turnover osseo riflettono un rapido, marcato e transitorio aumento della formazione ossea e una diminuzione più sostenuta del riassorbimento osseo. I cambiamenti osservati in seguito al trattamento con il Romosozumab nei marcatori del rimodellamento osseo, contrastano con quelli che si osservano con il trattamento con i Bisfosfonati e gli inibitori dei RANKL dove vengono ridotti sia i marcatori del riassorbimento osseo che i marcatori della formazione ossea.
Sicurezza: nessuna differenza è emersa, per quanto riguarda gli effetti avversi, fra il gruppo placebo e i gruppi Romosozumab. Nei gruppi Romosozumab si è registrato lo sviluppo di anticorpi che non hanno avuto effetti sull’incidenza di eventi avversi, farmacocinetica e farmacodinamica.
In base ai risultati promettenti dello studio in fase II sono in corso studi che valutano la sicurezza del Romosozumab in pazienti con insufficienza renale cronica e la sua efficacia nel “fracture healing”.
105
TABELLA 13.I DATI RIGUARDANO I PARTECIPANTI CHE HANNO RICEVUTO ALMENO UNA DOSE DEL ROMOSOZUMAB.I
PARTECIPANTI POSSONO AVER RIPORTATO PIÙ DI UN EVENTO AVVERSO.
L'incidenza degli eventi avversi gravi è stata del: • 14% nel gruppo trattato con il placebo • 8% nel gruppo trattato con Alendronato • 9% nel gruppo trattato con Teriparatide
• 10% nel gruppo che ha ricevuto una dose mensile di Romosozumab 210 mg • 7% in tutti gli altri gruppi trattati con il Romosozumab.
Nel gruppo trattato mensilmente con il Romosozumab 210 mg, 5 partecipanti hanno presentato gravi eventi avversi ma nessuno di questi eventi è stato considerato dai ricercatori come correlato al trattamento in corso. Si sono verificati due decessi durante lo studio; un partecipante, trattato con il placebo, è morto per un cancro del colon, mentre un altro, trattato mensilmente con 70 mg di Romosozumab, è deceduto in seguito ad un intervento di bypass aortobifemorale.
Non si è verificata nessuna alterazione dei segni vitali, valori di laboratorio né dei parametri della funzionalità cardiaca in nessuno dei partecipanti rispetto alle condizioni basali.
106