Analisi dei casi clinici

L’evoluzione clinica della AML della paziente T.N. è stata molto più complessa, rispetto alla leucemia che ha colpito gli altri due bambini qui presentati. La bambina ha inizialmente ben tollerato la fase di induzione dopo la quale è insorta soltanto febbre, che è scomparsa grazie ad successiva una modifica della terapia antibiotica precedentemente in atto. Tuttavia l’aspirato midollare, eseguito il ventunesimo giorno post induzione, ha dimostrato la persistenza di cellule blastiche (circa il 30%). Questo ha portato ad intraprendere una chemioterapia di seconda linea in cui si è mantenuto l’utilizzo della Daunorubicina liposomiale, ma si è sostituita l’Ara-C con la Fludarabina. Eccetto l’episodio febbrile, trattato con antibiotico ad ampio spettro, la risposta è stata inizialmente buona, tanto da permettere il raggiungimento della remissione morfologica di malattia. Per questo motivo è stato successivamente iniziato un nuovo ciclo di chemioterapia con Fludarabina e Ara-C che è stato però interrotto per la comparsa di tossicità cardiaca.

La Fludarabina è un antimetabolita che, come tale, provoca molteplici effetti collaterali44: pancitopenia, a seguito della soppressione midollare, sintomi sistemici come febbre, astenia, dolori articolari, disturbi metabolici e rara tossicità polmonare. Questi ultimi possono comparire sia durante che dopo la terapia preannunciati spesso dall’insorgenza di dolore al fianco ed ematuria, e si verificano talvolta con innalzamento dei livelli di calcio, potassio, fosfato, acido urico (a seguito della sindrome da lisi tumorale) o comparsa di insufficienza renale. Meno frequenti sono le alterazioni della funzione epatica, polmonare, le alterazioni del cavo orale, le neuropatie periferiche e l’insufficienza cardiaca. L’Ara-C invece è un farmaco che determina, tra i vari effetti collaterali, tossicità cardiaca con un meccanismo comune a quello determinato dalla Daunorubicina.

Detto ciò si potrebbe quindi imputare lo sviluppo della tossicità cardiaca principalmente all’uso della Daunorubicina e dell’Ara-C e, in minor misura, anche alla Fludarabina; è necessario considerare, inoltre, la presenza di quadro cardiologico già alterato da una lieve displasia mitralica congenita, sulla quale l’effetto dei farmaci potrebbe aver inciso negativamente. Successivamente le condizioni di T.N. sono progressivamente migliorate ed è stato possibile attuare il ciclo di consolidamento, ma il verificarsi di una recidiva midollare testimoniata dall’aspirato midollare ha portato all’esecuzione di ulteriori terapie, con scarsi risultati. Per questo motivo, raggiunta una remissione morfologica di malattia, è stato effettuato il trapianto allogenico di cellule staminali emopoietiche, la cui prima complicanza importante è stata la comparsa di una Graft versus Host disease cutanea e intestinale, la quale ha imposto l’utilizzo di una terapia immunosoppressiva con

72 corticosteroidi e globuline antilinfocitarie che hanno portato alla risoluzione del quadro. Altra complicanza è stata quella infettiva con quadro di sepsi da S. epidermidis e infezione da CMV, tipica infezione che compare nei soggetti in stato di immunodepressione, come quella della fase post trapianto. Ma la problematica principale è stata la comparsa di recidiva ematologica dopo il trapianto, che ha costretto a sospendere l’uso della Ciclosporina come farmaco immunosoppressore anti-rigetto ed a somministrare una terapia palliativa costituita da Tioguanina e Ara-C.

La Tioguanina è un antimetabolita che può causare, oltre a nausea vomito, intolleranza gastrointestinale e tavolta epatica associata a danno vascolare endoteliale, aggravando alcuni sintomi comuni a quelli dell’Ara-C. Probabilmente l’utilizzo di tale chemioterapia a scopo essenzialmente palliativo, non ha di fatto migliorato il quadro clinico, evoluto progressivamente fino all’exitus.

Analizzando un decorso così complesso non è possibile definire un’unica causa per spiegare il motivo del declino clinico della paziente: probabilmente vi hanno contribuito sia fattori genetici, sia la tossicità intrinseca dei diversi chemioterapici utilizzati. Questi ultimi hanno determinato numerose reazioni avverse, alcune delle quali specifiche per la popolazione Down, altre comuni alla popolazione generale. La suscettibilità genetica di T.N. potrebbe essere correlata, in parte, alla presenza della debole positività per t(9;11)MLL-AF9 identificata nell’aspirato midollare eseguito al termine del primo ciclo di consolidamento. Secondo lo studio di C. School et al. un cospicuo numero di pazienti con AML e positività per la t(9;11) ha una prognosi peggiore poiché presenta una maggiore incidenza di recidive e decessi; per questo motivo gli autori sostengono che l’identificazione con RT-PCR della mutazione t(9;11) potrebbe esser utile ad individuare precocemente la presenza di recidive51_.

Questi aspetti potrebbero quindi spiegare il motivo per cui la paziente abbia avuto questo decorso clinico, nonostante la buona prognosi della AML nel soggetto Down riportata concordemente dalla letteratura.

8.1.2.2 M.P.P.

Osservando il decorso clinico del paziente, si può notare come egli non abbia presentato particolari problematiche, se non le tossicità comuni ai farmaci chemioterapici.

Fin dal primo ciclo di induzione la risposta alla terapia è stata ottima, dapprima testimoniata dalla riduzione del numero delle cellule blastiche nel midollo e poi confermata dal raggiungimento della remissione completa dopo il primo ciclo di terapia. L’utilizzo della Daunorubicina liposomiale e

73 dell’Ara-C non hanno necessitato di provvedimenti particolari, se non l’aggiustamento della dose da somministrare rispetto a quella standard. L’utilizzo della Daunorubicina liposomiale, che nella popolazione Down si somministra alla dose di 50 mg/m2 è inoltre meno cardiotossica della Doxorubicina indicata dal protocollo terapeutico, grazie alla collocazione del farmaco all’interno dei lisosomi; ciò ne modifica la farmacocinetica, permettendo una più lunga permanenza nel circolo ematico e riducendo i danni nei confronti dei tessuti sani. Nel bambino queste modifiche sono state sufficienti a scongiurare effetti secondari più importanti, quali l’edema polmonare, le convulsioni ed aritmie cardiache che sarebbero potute avvenire vista la maggior sensibilità dei soggetti con DS a tali farmaci. La necessità, invece, di supporto trasfusionale è compatibile con l’utilizzo di qualsiasi chemioterapico che agisca interferendo con il normale processo di emopoiesi e per M.P.P. tale bisogno è stato sovrapponibile alla media dei pazienti.

Nel secondo ciclo di induzione vengono utilizzati gli stessi farmaci ed anche in questo caso il paziente non ha avuto particolari problematiche, si può solo evidenziare la comparsa di febbre associata a neutropenia, gestita semplicemente con terapia antibiotica e con supporto nutrizionale adeguato.

Nella fase di consolidamento viene utilizzato l’Etoposide ed anche in questo caso la risposta si presenta buona e in assenza di reazioni avverse particolari, eccetto una transitoria mielodepressione risoltasi con il supporto trasfusionale. Al secondo ciclo di consolidamento, tuttavia, la comparsa di febbre elevata e tosse catarrale associate ad una neutropenia severa, ha richiesto la somministrazione di un antibiotico per via parenterale.

Eccetto tali episodi febbrili transitori causati dalla neutropenia, il bambino ha avuto un decorso nettamente favorevole e gode ad oggi di un ottimo stato di salute.

8.2 Leucemia linfoblastica acuta e Sindrome di Down

8.2.1 Reazioni avverse e tossicità ai farmaci utilizzati nella Leucemia linfoblastica acuta nei