Reazioni avverse e tossicità ai farmaci utilizzati nella Leucemia linfoblastica acuta ne

Esistono dati in letteratura che dimostrano un più alto tasso di recidive nei pazienti con S. di Down trattati con schemi di chemioterapia meno intensivi o con significative riduzioni di dosi di trattamento42, suggerendo quindi che anche questo gruppo di pazienti necessita di un trattamento opportuno per ottenere risultati ottimali.

74 I bambini con DS–ALL ricevono, similmente alla popolazione generale, una diversa terapiain fase di induzione a seconda della stratificazione del rischio43_:

- Standard risk : Desometasone, PEG-Asparaginasi e Vincristina, comprendendo anche MTX intratecale

- High risk : Prednisone, PEG-Aspariginasi, Vincristina, Daunorubicina e MTX intratecale Post remissione vengono così intraprese le fasi di consolidamento, intensificazione e mantenimento, durante le quali il trattamento può includere farmaci quali Ciclofosfamide, Ara-C, 6-Tioguanina, Acido folinico, Doxorubicina, 6-Mercaptopurina, Vincristina, MTX, oltre alla continuazione della terapia intratecale.

Brevemente riassumiamo le principali reazioni avverse determinate da questi farmaci e che sono comuni ai soggetti Down e non:

A. Methotrexate: a livello dell’apparato gastroenterico può causare un’estesa mucosite con gengivite, stomatite, faringite, enterite e proctite, associate a nausea, vomito, diarrea; può comparire anche epatotossicità e sanguinamento gastroenterico da ulcere o erosioni mucose. Sulla cute possono crearsi lesioni eritematose, quadri di necrosi cutanea e dermatite esfoliativa, con alopecia, acne e telangectasie. Il MTX provoca anche mielodepressione e ipogammaglobulinemia con conseguente aumento del rischio infettivo, soprattutto associato ad infezioni opportunistiche o da Pneumocystis carinii. Si possono inoltre verificare danni a carico dell’apparato urogenitale con insufficienza renale, ematuria o cistite e oligospermia transitoria, disturbi mestruali fino a sterilità. La somministrazione intratecale, oltre a causare cefalea in casi rari può determinare convulsioni, paresi e aumento della pressione del liquor cefalorachidiano. A livello polmonare il farmaco può determinare polmonite interstiziale.

B. Prednisone: i cortisonici sono farmaci che assunti a lungo termine possono creare molte reazioni avverse (sul profilo metabolico, possono aumentare la pressione, danno più fragilità ai vasi etc,), in questo caso sono terapie ad alte dosi e breve durata per cui possiamo notare come effetti principali l’aumento dell’appetito e del peso, a volte gusto metallico, irritabilità o depressione.

C. Vincristina44_{: un farmaco anti-microtubulare che agisce legando i monomeri di tubulina e} impedendo la formazione del fuso mitotico durante la replicazione cellulare, che viene così ad essere inibita. Il farmaco agisce tuttavia non solo contro le cellule tumorali, ma non consente la replicazione delle cellule dell’organismo con cui entra in contatto, potendo determinare effetti

75 tossici sul midollo emopoietico con pancitopenia, sulla mucosa del gastrointestino e sulla cute. La reazione avversa però più tipica della Vincristina è la neurotossicità periferica e centrale, con conseguenti parestesie, riduzione della sensibilità periferica e dell’attività del sistema nervoso autonomo con la comparsa, ad esempio, di stipsi. Tali eventi avversi tuttavia sono da ritenersi comuni sia ai soggetti Down che non, senza alcuna particolare differenza mostrata in letteratura.

D. Peg-Asparaginasi45: l’Asparaginasi è un farmaco che catalizza la conversione dell’ L- Asparagina in Acido aspartico e Ammoniaca, privando così le cellule leucemiche di L- Asparagina, amminoacido essenziale presente nel sangue circolante e che le cellule tumorali non sono in grado di sintetizzare, a differenza delle cellule sane. Il farmaco priva perciò le cellule neoplastiche di un costituente imporante per la sintesi proteica, ma può determinare numerosi effetti collaterali fra cui i più comuni sono rappresentati da reazioni di ipersensibilità al farmaco, difetti della sintesi di proteine o fattori della coagulazione con uno stato protrombotico ed è stato associato anche a pancreatiti. Tali reazioni avverse le ritroviamo sia nella popolazione generale che nei Down.

E. Ciclofosfamide46: come per la Vincristina nemmeno per la Ciclofosfamide in letteratura sono presenti particolari riferimenti all’uso di tale farmaco nei soggetti con DS. Si tratta di un farmaco alchilante che dà, come reazioni avverse più comuni,

mielodepressione con pancitopenia, nausea e vomito, alopecia ed anche cistite emorragica.

F. Ara-C, Daunorubicina e Doxorubicina: le stesse reazioni avverse descritte nella AML-DS.

In particolare nei pazienti con DS-ALL è stata soprattutto osservata un’aumentata tossicità a seguito della somministrazione di Methotrexate*. Questo sembra esser dovuto a due possibili cause:

1. un aumento dell’attività della Cistationina β-

sintetasi (CBS): un enzima che, catalizzando la condensazione tra Serina e Omocisteina, forma la Cistationina che poi viene degradata a Cisteina. Tale enzima riduce i livelli di Omocisteina se eccessivamente attivo (e questo sembra proteggere nei confronti di malattie cardiovascolari)

*Il Methotrexate è un antagonista competitivo dell’Acido folico poiché inibisce l’enzima Diidrofolato reduttasi che converte l’Acido diidrofolico (FH2) a 5-Metil-

tetraidrofolato (FH4) che è la forma

attiva. Così sono ridotti i livelli di folati endocellulari necessari alla sintesi delle basi puriniche.

76 determinando una riduzione della transformazione di 5-Metil tetraidrofolato in Tetraidrofolato e dei livelli di Metionina necessaria alla sintesi proteica.

2. l’aumento dell’espressione del Trasportatore dei Folati Ridotti (RFC o SLC19A1) il cui gene è situato sul cromosoma 21q22, giustificando così la maggior genesi di MTX-poliglutammato che inibisce l’enzima Diidrofolato riduttasi.

A causa di ciò si è discusso sulla possibilità di ridurre le dosi di MTX e da diversi studi è emerso come somministrare dosi sub ottimali di farmaco si associ ad una riduzione dell’efficacia terapeutica o ad un aumento delle recidive di malattia, in altri è stato invece notato che, se fatto in maniera opportuna, l’aggiustamento della dose potrebbe avere dei vantaggi. Questo avviene perché nei soggetti con DS è forte la variabilità della risposta e dello sviluppo di tossicità associata a trattamento; per tal motivo è consigliato effettuare un monitoraggio accurato dei bambini, applicando una riduzione di dose solo esclusivamente a seguito della comparsa di reazioni avverse. In ogni caso nel protocollo BFM- AIEOP viene sottolineato che l’unica modulazione di dose possibile è proprio quella relativa al MTX, raccomandando di ridurre la dose da 5000 a 500 mg/m2 del farmaco nel primo blocco di trattamento e poi aumentarla gradualmente finchè ciò sia tollerato dal paziente. Ciò che si evidenzia inoltre è che scalare la dose non è necessariamente legato ad un aumento del numero di trapianti (TRM) nei casi di DS-ALL, che nel 40% dei casi avviene durante la fase di mantenimento. 47

77 È stato anche riscontrato un incremento di infezioni47_{, specialmente batteriche e virali anche fatali,}

associate all’uso dei chemioterapici, le cui cause sono multifattoriali. C’è una crescita del numero di apoptosi associate ad un alterato metabolismo intracellulare di farmaci, come il Methotrexate, che porta alla distruzione delle barriere cellulari e all’aumento di mucositi; inoltre l’immunodeficienza, l’iperattività e l’ostruzione delle vie aeree, i difetti cardiaci congeniti aumentano molto il rischio di infezioni respiratorie e di altri distretti corporei.

Il problema delle immunodeficienze è un argomento complesso e non del tutto compreso47; molti immunoregolatori e geni per fattori necessari allo sviluppo di una risposta infiammatoria come l’interferone α, i recettori γ, AIRE, i soppressori del fattore nucleare di attivazione delle cellule T (NFAT) quali RCAN e DYRK1A, RUNX1 e molti altri, sono localizzati sul cromosoma 21 e la trisomia 21 potrebbe essere responsabile della loro disregolazione. L’analisi dell’emopoiesi fetale e perinatale nella DS ha evidenziato anche anomalie nella fase precoce dello sviluppo delle cellule B, che sono poi corrette nella tarda infanzia; ciò riflette la presenza di lievi alterazioni delle gammaglobuline, ridotti livelli di IgA salivari e mancanza di una adeguata risposta immunitaria umorale durante i processi infettivi. Disfunzioni sono state trovate anche nella linea T cellulare dove la via del NFAT-calcineurina, che regola lo sviluppo e la funzione cellulare, è inibita nei soggetti Down dall’aumento dei livello di Calcineurina 1 e altri fattori. Questa stessa via è infatti bersaglio di farmaci immunosoppressori come il Tacrolimus e la Ciclosporina, motivo per cui gli studiosi vedono quest’ultimi come possibili strumenti contro le rare forme di T-ALL-DS. Ovviamente questo stato di immunodeficienza espone ad una maggior suscettibilità a infezioni severe dell’apparato respiratorio in bambini Down con o senza leucemia, in condizioni di normalità e ancor più a seguito dell’utilizzo dei chemioterapici standard, che creano uno stato di immunodepressione di cui dobbiamo tener conto. Perciò nel sospetto di infezioni batteriche, anche in assenza di una neutropenia, dovrebbe esser iniziata la terapia antibiotica, mentre per la prevenzione di infezioni virali dell’apparato respiratorio dobbiamo sensibilizzare i familiari a vaccinarsi contro l’influenza e limitare il contatto con ambienti affollati e a rischio di contagio.

Al di là di questo, oggi si sta discutendo su quello che potrebbe essere il futuro del trattamento della DS-ALL, con la possibilità di introdurre l’uso di una target therapy, che colpirebbe selettivamente le cellule neoplastiche e ridurrebbe le tossicità associate agli agenti citotossici convenzionali. La migliore strada perciò sarà quella che potrà assicurare una caratterizzazione molecolare ottimale dei piccoli pazienti in modo da scegliere il farmaco più appropriato. In fase di studio preclinico e clinico oggi vi è l’uso di radioisotopi, citochine e soprattutto anticorpi monoclonali. Tra questi

78 ultimi in particolare identifichiamo l’Alemtuzumab 48 _{e l’Epratuzumab} 49_{: il primo è un farmaco già}

utilizzato nella leucemia linfatica cronica dove legandosi alla proteina di membrana CD52, presente sulle cellule B, favorisce la lisi dei linfociti, il secondo invece è utilizzato oggi per il trattamento di alcune malattie oncologiche e autoimmuni come il LES, poichè legandosi all’antigene glicoproteico CD22 sulle cellule B ne induce la lisi (meccanismo di citotossicità anticorpo mediata). Inoltre dobbiamo ricordare l’importanza delle mutazioni attivanti JAK2 nelle forme di DS-ALL, motivo per cui in studio è l’uso di JAK-inbitori come il Ruxolitinib utilizzato oggi nelle forme di mielofibrosi primaria o post policitemia vera o post trombocitemia essenziale 22. Ma tutto questo è ancora in fase di studio.

8.2.2 Analisi dei casi clinici 8.2.2.1 A.M.L.

Il decorso clinico della bambina è stato abbastanza regolare, senza particolari eventi che abbiano costretto a modificare il programma terapeutico.

A.M.L. presenta una forma di DS-ALL pre-B per cui riceve nella fase di induzione Vincristina, Daunorobicina, Asparaginasi e Prednisone con buoni risultati testimoniati dalla definizione di paziente “Good Responder” all’utilizzo dello steroide nella prima settimana di terapia e dal raggiungimento precoce della remissione completa di malattia. La bambina presenta, in questa prima fase, un’ottima tolleranza ai farmaci chemioterapici beneficiando della sola terapia di supporto “standard” costituita da antiemetici e dalla profilassi antimicrobica.

Successivamente la bambina ha presentato un quadro di polmonite interstiziale emerso probabilmente a seguito dello stato di immunodepressione creato dalla chemioterapia. A questa complicanza ha probabilmente contribuito la maggior suscettibilità che i soggetti DS hanno, secondo i dati della letteratura precedentemente mostrati, allo sviluppo di infezioni batteriche e virali. La manifestazione clinica si è comunque rapidamente risolta grazie all’introduzione di una tempestiva terapia antibiotica, con uso concomitante di corticosteroide e ossigeno al bisogno. Successivamente all’evento acuto si è proseguita la chemioterapia, che in questa fase associa Ciclofosfamide, Ara-C, MTX e 6-MP. Nel ciclo di consolidamento successivo si somministra il MTX ad alte dosi, che sono tuttavia ridotte nei soggetti Down rispetto alla popolazione generale. Anche nella fasi successive di trattamento la paziente non ha riscontrato particolari problemi, se non alcuni picchi febbrili dopo il quarto ciclo di consolidamento. In queste ultime fasi di terapia si possono inoltre osservare i principali effetti della somministrazione di steroide ad alte dosi: tipici

79 sono l’assunzione di un aspetto cushinoide, il cambiamento del tono dell’umore, dell’appetito e del gusto, caratteristiche tuttavia non specifiche della AML-DS, ma presenti in tutti i soggetti sottoposti a questo tipo di trattamento. La paziente ha proseguito con le previste somministrazioni di MTX monitorando costantemente la metrotexatemia e proseguendo poi la terapia a domicilio.

In quest’ultimo caso clinico, quindi, possiamo notare ancora una volta una differenza importante rispetto alla maggioranza dei dati presenti in letteratura: molti studi, come precedentemente affermato, hanno dimostrato che il MTX provoca una maggior tossicità nei soggetti con DS, aspetto che nella nostra paziente è venuto a mancare. Ciò potrebbe essere correlato all’introduzione di dosi di farmaco ridotte nei protocolli terapeutici odierni per la AML-DS, che eviterebbero quindi lo sviluppo di reazioni avverse importanti; tuttavia non possiamo escludere che la nostra paziente faccia parte di quella coorte di individui Down non suscettibili agli effetti del MTX rispetto alla popolazione generale. In questo caso perciò le caratteristiche individuali della bambina hanno permesso di avere un buona risposta alla terapia e il mantenimento di uno stato di ottima salute fino ad oggi.