6 Terapia
6.3 Leucemia mieloide acuta e Sindrome di Down
I pazienti con AML-DS presentano una miglior risposta alla terapia rispetto ai non Down in cui la remissione completa si ottiene nel 40% dei casi nei bambini tra i 2 e i 10 anni di età,32 contro il 71-
100% dei Down nei quali inoltre il tasso di recidiva è minore del 15%.33 Secondo alcuni studi questa differenza è giustificata da una maggior sensibilità dei mieloblasti all'azione della Citosina arabinoside, dovuta ad un metabolismo anomalo del farmaco da parte della Citosina deaminasi, i cui livelli sono alterati a seguito della mutazione di GATA16.
I casi di fallimento del trattamento nella AML-DS potrebbero invece essere correlati alla tossicità da chemioterapia, specialmente nei confronti delle antracicline; per questo alcuni gruppi di studio hanno provato ad utilizzare una dose ridotta di antracicline in modo che risultassero meno tossiche, ma avessero al contempo effetti simili alle terapie standard. Lo studio di Kojima et al. (2000) ha voluto dimostrare proprio questo, infatti sono stati trattati 33 pazienti con dose comulativa ridotta di antracicline (300 mg/m2) e ciò ha mostrato buoni risultati, con bassi tassi di tossicità41. Nelle AML- DS non sembra esser indicato in prima linea il trapianto allogenico di cellule staminali (TSC), poiché ha un alto tasso di tossicità e la chemioterapia si mostra già sufficientemente efficace.
32 La formulazione del piano di trattamento tiene conto di alcune caratteristiche tipiche dei pazienti Down come:
la miglior risposta alle terapie effettuate
la maggior sensibilità alla’Ara-C vista nei tests di citotossicità in vitro, dovuta ad una più rapida trasformazione intracellulare del farmaco nel metabolita attivo Ara-CTP
la maggior suscettibilità alla cardiotossicità determinata dalle antracicline, essendo i soggetti Down colpiti spesso da malformazioni cardiache congenite, presenti in fase pre-trattamento nel 50% dei soggetti con AML-DS aggravando i danni al cuore
la maggior suscettibilità dei bambini Down alle infezioni
Consideriamo però che in tutta la popolazione pediatrica oggigiorno si è riscontrata, generalmente, una buona risposta terapeutica; i principali fattori prognostici sono29:
- età: all’aumentare dell’età alla diagnosi peggiora la prognosi
- la resistenza alla terapia (“Multiple Drug Resistence”, MDR):il meccanismo con cui ciò si realizza non è ancora del tutto conosciuto, ma sembra esser collegato all’over espressione della glicoproteina p (PgP) che dà resistenza alle antracicline, seppur tale evento prevalga nella popolazione anziana.
- alterazioni citogenetiche e molecolari delle cellule leucemiche
- clearance precoce dei blasti dopo la somministrazione del chemioterapico
Di seguito viene presentato il più recente protocollo di trattamento della AML-DS, adottato dai Centri di Ematologia Pediatrica Italiani aderenti alla Associazione Italiana Ematologia Oncologia Pediatrica (AIEOP).
Protocollo AML-DS
Il protocollo AIEOP AML-DS del 2002 per la Leucemia mieloide acuta associata a S. di Down (nato dalla collaborazione tra la AIEOP e Centri Europei del Gruppo BFM) prevede due fasi principali, quella di induzione seguita da quella di mantenimento per un insieme di quattro cicli di chemioterapia.
FASE DI INDUZIONE
Questa fase ha la finalità di ridurre al minimo il carico di blasti leucemici, ottenendo una remissione completa di malattia (infiltrazione midollare <5%). Il primo ciclo prevede l’utilizzo di:
33 - Daunorubicina liposomiale: 50 mg/m2 in infusione continua per un’ora dal primo al terzo giorno
di terapia;
- Ara-C: 200 mg/m2 in infusione continua per 24 ore dal primo al settimo giorno
- Rachicentesi medicata (somministrazione intratecale, IT) effettuata all’inizio del trattamento con Ara-C ad un dosaggio del farmaco che varia in funzione dell’età del paziente.
GIORNO 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 → 21 → 26 AM Ara-C (IT) Daunorubicina liposomiale Ara-C (ev)
Il ventunesimo giorno viene effettuato un agoaspirato midollare; se la cellularità midollare non consentisse di ottenere tale valutazione, l’agoaspirato sarà ripetuto ogni cinque giorni fino ad avvenuta documentazione.
Nei pazienti in remissione completa viene eseguito un secondo ciclo, che viene iniziato se il soggetto è in stato di apiressia, ha una conta granulocitaria >1.500/mm3 ed un numero di piastrine ≥ 100.000/mm3. Tale ciclo prevede la somministrazione di :
-Daunorubicina liposomiale: 50 mg/m2 in infusione per un’ora dal primo al secondo giorno di terapia
-Ara-C: 200 mg/m2 in infusione continua per 24 ore dal primo al quinto giorno
- Rachicentesi medicata con Ara-C con un dosaggio del farmaco che varia in funzione dell’età del paziente e che è effettuata all’inizio del trattamento.
GIORNO 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 → 21 → 26 AM Ara-C (IT) Daunorubicina liposomiale Ara-C (ev)
34 FASE DI CONSOLIDAMENTO
Questa fase ha lo scopo di consolidare la remissione di malattia ottenuta al termine della fase di induzione.
Ottenuto il recupero ematologico, caratterizzato da una conta granulocitaria ≥1.500/mm3 e
piastrinica ≥ 100.000/mm3 e dalla persistenza di uno stato di remissione completa (documentato
dall’aspirato midollare), si inizia il primo ciclo di consolidamento. Esso è basato sulla somministrazione di:
- Ara-C: 1 g/m2 in infusione continua per 3 ore ogni 12 ore nel primo, secondo e terzo giorno
raggiungendo la dose totale di 6 gr/m2.
- Etoposide (VP-16): 100 mg/m2 in infusione continua di un’ora nel quarto e quinto giorno.
GIORNO 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 → 21 → 26
AM
Etoposide(ev) Ara-C (ev)
Se all’aspirato midollare effettuato al ventunesimo giorno del primo ciclo di consolidamento viene documentata la persistenza di uno stato di remissione completa, si procede con l’ultimo ciclo di chemioterapia dopo aver ottenuto un sufficiente recupero ematologico (conta granulocitaria ≥1.500/mm3 e piastrinica ≥ 100.000/mm3); somministreremo al piccolo paziente:
- Ara-C: 1g/m2 ogni dodici ore il primo e secondo giorno del secondo ciclo di consolidamento, con una dose totale di 4 gr/m2.
- Mitoxantrone: 8 mg/m2 il terzo giorno.
GIORNO 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 → 21 → 26
Ara-C (ev) Mitoxantrone AM
35 La terapia antiblastica deve essere adattata sulla base della fascia di età e del peso corporeo del soggetto; in particolar modo per i bambini al di sotto dell’anno di età o con un peso <10 Kg si utilizza la seguente formula:
[𝑝𝑒𝑠𝑜(𝐾𝑔) ∙ 𝑑𝑜𝑠𝑒(𝑚2)]
30
Tuttavia per la l’Ara-C somministrata per via endovenosa dobbiamo utilizzare un preciso schema terapeutico:
ETÀ (mesi) % DOSE / m2
≤3 20 4-5 30 6-7 40 8-10 50 11-13 60 14-16 70 17-19 80 20-24 90 ≥24 100
Mentre per la somministrazione intratecale di Ara-C si segue questo dosaggio :
ETÀ (anni) DOSE (mg)
<1 20
<2 30
<3 50
≥3 70
Dobbiamo ricordare che la riduzione della dosi di Ara-C nei bambini con età inferiore all’anno o di peso < 10 Kg viene effettuata poiché tali soggetti hanno una ridotta funzione della deaminasi, una ridotta clearance dell’Ara-C (per una diminuita trasformazione in Ara-U) e per l’elevata neurotossicità determinata da alti livelli ematici di Ara-C (> 300 µM) raggiunti in corso di terapia ad alte dosi (HD).
36 Nei casi resistenti alla terapia di induzione o recidivanti nel corso del trattamento, viene utilizzato lo schema di recupero FLAG costituito da:
- Fludarabina: somministrata ev in trenta minuti alla dose di 30 mg/m2/die dal giorno +1 al +5
- Ara-C: somministrata ev in quattro ore alla dose di 2 g/m2/die dal giorno +1 al +5
- Granulokine, G-CSF: somministrata sc 5 µg/Kg/die dal giorno +7 al +30
GIORNO 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 → 21 → 30
Fludarabina Ara-C Granulokine
Dopo aver ottenuto uno stato di remissione completa, il paziente è avviato il più velocemente possibile ad un trapianto di midollo osseo (TMO) allogenico da donatore familiare HLA- compatibile o da un donatore non consanguineo di midollo osseo o di sangue placentare.