E’ stata analizzata l’associazione tra l’età delle pazienti, lo stadio FIGO (IIIC1 versus IIIC2), l’istologia (endometrioide versus non-endometrioide), il grado (G1-G2 versus G3), l’invasione del miometrio (<50% versus >50%), la LVSI, il tipo di isterectomia (classe I versus classe II), il trattamento adiuvante (radioterapia versus chemioterapia versus chemioterapia più radioterapia), ed il tipo di chemioterapia (comprendente il taxolo versus senza comprendente il taxolo) con la progression libera da malattia [PFS] e la sopravvivenza globale [OS].
Le recidive peritoneali, ematogene e linfonodali al di fuori del retroperitoneo (ad esempio mediastiniche) sono state considerate come recidive a distanza.
Per i calcoli è stato utilizzato SPSS ver.13 Inc Chicago.
Il lasso tempo trascorso dalla chirurgia alla diagnosi clinica o radiologica della recidiva è stato definito come PFS, mentre tra la chirurgia e il decesso o l’ultimo follow-up come OS.
La probabilità cumulativa di PFS o OS è stata stimata con il metodo del prodotto limite.
Il test del long-rank è stato utilizzato per confrontare la PFS e la OS in funzione delle variabili prognostiche.
69
RISULTATI
Le caratteristiche della pazienti sono riportate nella tabella 3.
Tabella 3. Caratteristiche delle pazienti
Età (anni) Mediana, 64 (range, 36-85)
Stadio FIGO IIIC1 IIIC2 54 (65.9%) 28 (34.1%) Grado di differenziazione G1 G2 G3 5 ( 6.1 %) 33 (40.2% 44 (53.7%) Istologia Endometrioide Non endometrioide 58 (70.7%) 24a (29.3%)
Invasione del miometrio <50% >50% 12 (14.6%) 70 (85.4%) LVSI No Si 24 (29.3%) 58 (70.7%)
a carcinoma uterino sieroso papillifero, 14; a cellule chiare 4; indifferenziato, 6.
Legenda: G1, ben differenziato; G2, moderatamente differenziato; G3; scarsamente differenziato; LVSI, invasione degli spazi linfo-vascolari.
70
L’isterectomia è stata di tipo 1 in 53 pazienti (64.6%). (tabella 4).
Tabella 4. Modalità di trattamento.
Classe di isterectomia I II 53 (64.6%) 29 (35.4%) Linfoadenectomia pelvica Eseguita
Adeguata (>10 linfonodi rimossi) Numero di linfonodi rimossi
82 (100%) 67/82 (81.7%) Mediana=15 (range 3-50) Linfoadenectomia para-aortica Eseguita Adeguata
Numero di linfonodi rimossi
38 (46.3%) 25/38 (65.8%) Mediana=7 (range, 2-27) Trattamento adiuvante EBRTa pelvica VBT CT * CT **+ EBRTb pelvica 10a (12.2%) 1 ( 1. 2%) 21c (25.6%) 50d (61.0%)
aVBT aggiunta in 1; VBT + irradiazione para-aortica aggiunta in 1;
bVBT aggiunta in 6; irradiazione para-aortica aggiunta in 7; VBT + irradiazione para-aortica
aggiunta in 1.
cPTX (175 mg/m2) + CBDCA (AUC 5) q21 in 6
EPIDOX (80 mg/m2) + PTX (175 mg/m2) + CDDP (75 mg/m2) q21 in 10 DOX (60 mg/m2) o EPIDOX (80 mg/m2) + CDDP (50-75 mg/m2) q21 in 3
71
CDDP (75 mg/m2) o CBDCA (AUC5) q21 in 2
d PTX (175 mg/m2) + CBDCA (AUC 5) q21 in 28
EPIDOX (80 mg/m2) + PTX (175 mg/m2) + CDDP (75 mg/m2) q21 in 5 DOX (60 mg/m2) or EPIDOX (80 mg/m2) + CDDP (50-75 mg/m2) q21 in 14 Altri regime a base di platino e antracicline in 3.
*numero medio di cicli di CT= 5.6 (range, 4-6) **numero medio di cicli di CT= 4.5 (range, 3-6)
Legenda; EBRT, irradiazione a fasci esterni; VBT, brachiterapia; CT, chemioterapia; PTX, paclitaxel; CBDCA, carboplatino; EPIDOX, epidoxorubicina; CDDP, cisplatino; DOX, doxorubicina.
La linfoadenectomia pelvica è stata eseguita in tutte le 82 pazienti e i linfonodi pelvici sono risultati positivi in 77 (93.9%). Il numero mediano dei linfonodi pelvici metastatici era 2 (range, 1-21). La linfoadenectomia para-aortica è stata eseguita in 32 di queste 77 pazienti, e i linfonodi lombo-aortici erano positivi in 21 (65.6%) di esse.
La linfoadenectomia para-aortica è stata eseguita in 38 delle 82 pazienti e i linfonodi paraortici erano positivi in 26 (68.4%). Il numero mediano dei linfonodi para-aortici metastatici era 2 (range, 1-17). I linfonodi pelvici erano positivi in 21 di queste 26 donne (80.8%).
Per quanto riguarda il trattamento post-operatorio è stata somministrata chemioterapia a base di platino in 21 pazienti (25.6%), chemioterapia a base di platino seguita da radioterapia esterna pelvica in 50 (61.0%), radioterapia esterna pelvica (+ brachiterapia e/o irradiazione para-aortica) in 10 (12.2%), e la sola brachiterapia in una paziente (1.2%).
Il tumore ha recidivato in 36 delle 82 pazienti (43.9%), con un tempo mediano di ricorrenza di 13.5 mesi (range, 4.1-35.2 mesi). Le sedi primarie di recidiva sono riportate nella tabella 5.
72
*Peritoneo, 5; polmone, 3; polmone + fegato, 2; polmone + fegato + peritoneo, 1; ossea,1 ** N para-aortici + N pelvici + fegato, 1; N para-aortici + N pelvici + N mediastinici, 1; N para-aortici + N mediastinici in 1; N para-aortici + peritoneo in 1; vagina + N pelvici + peritoneo in 1; vagina + N pelvici, 1.
Legenda: N, linfonodi
Complessivamente la recidiva ha interessato la vagina in 5 (6.1%), i linfonodi pelvici in 8 (9.8%), i linfonodi para-aortici in 16 (19.5%), e le sedi a distanza in 17 (20.7%) delle 82 pazienti.
La tabella 6 mostra la percentuale e il pattern delle recidive in base al trattamento post-operatorio.
Tabella 5; Siti di recidiva primaria.
Sedi di recidiva Numero
Distanza 12* (33.3%)
N pelvici 2 (5.6%)
N para-aortici 12 (33.3%) (2 con N pelvici concomitanti)
Vagina 4 (11.1%)
73
Tabella 6. Percentuali e pattern di recidiva in base al trattamento postoperatorio.
Trattamento Sedi di recidiva Recidive
totali Numero D N pelvici N para- aortici V M EBRTa pelvica 10 1 - 3 2 - 6 (60%) VBT 1 - - - - 1 1 CT 21 3 - 3 1 2 9 (42.9%) CT+ EBRTb pelvica 50 8 2 6* 1 3 20 (40.0%) Totale 12 2 12* 4 6 36 (43.9%)
aVBT aggiunta in 1; VBT + irradiazione para-aortica in 1;
bVBT aggiunta in 6, irradiazione para-aortica aggiunta in 7; VBT + irradiazione para-aortica
in 1;
*2 con concomitante recidiva linfonodale pelvica.
Legenda: D, distanza; N, linfonodi; V, vagina; M, sedi multiple; EBRT, irradiazione a fasci esterni; VBT, brachiterapia; CT, chemioterapia;
74
La malattia recidivante è stata pressochè invariabilmente letale (tabella 7).
Undici delle 12 (91.7%) pazienti con recidiva a distanza, 13 delle 14 (92.2%) con recidiva linfonodale retroperitoneale, tutte le 6 pazienti (100%) con recidiva in sedi multiple, e tutte le 4 pazienti (100%) con recidiva vaginale isolata sono morte di tumore. Tre delle quattro pazienti con recidiva vaginale isolata erano state precedentamente sottoposte a irradiazione esterna pelvica post-operatoria (seguita da brachiterapia in un caso).
75
Tabella 7: Trattamento ed outcome clinico delle pazienti con recidiva di malattia.
Sede di
recidiva
Trattamento Outcome clinic
Distanza (n.12) CT (n. 7) 7 DOD dopo una mediana di 9.5 mesi (range,2.7-13.3) CHa+CT (n.2)
1 DOD dopo 53.3 mesi; 1 NED dopo 52 mesi
CT + RT (n.1) 1 DOD dopo 5 mesi
Nessuna terapia (n.2)
1 DOD dopo 1 week; 1 DOD dopo 2 mesi
Retroperitoneale (n.14)
CT (n. 5) 5 DOD dopo una mediana di 11.5 mesi (range,5.1-17)
CT+RT (n.4)
3 DOD dopo una mediana di 32
mesi (range,8.1-39.6); 1 NED dopo 5 mesi
RT (n.2) 1 DOD dopo 56.7 mesi; 1 NED dopo 24.9 mesi
CHb +CT (n.1)
1 DOD dopo 11.3 mesi
CHb (n.1) 1 DOD dopo 5.2 mesi
Nessuna terapia (n.1)
1 DOD dopo 25.1 mesi
Vagina (n.4) RT (n.2) 2 DOD dopo 7.7 and 27.2 mesi
CHc+CT (n.1) 1 DOD dopo 11.8 mesi
Nessuna terapia (n.1)
76
aresezione epatica,1; resezione polmonare,1; bresezione linfonodale; ccolpectomia; dcolpectomia più resezione rettale.
Legenda= CT, chemioterapia; DOD, morta per malattia; CH, chirurgia; NED, assenza di malattia evidente; RT, radioterapia; OT, terapia ormonale.
Nell’intera serie la PFS e l’OS a 5 anni sono state 51.1% e 59.8%, rispettivamente (figura 1).
La PFS e l’OS erano significativamente migliori nelle pazienti con istologia endometrioide rispetto a quelle con istologia non endometrioide (p>0.0001 e p=0.001) (tabella 8) (figura2).
Vi era un trend ad una migliore PFS e OS nelle pazienti sottoposte a chemioterapia adiuvante seguita o meno da radioterapia rispetto a quelle che hanno ricevuto solo radioterapia (figura 3).
Tra le 71 pazienti che hanno ricevuto la chemioterapia adiuvante con o senza la radioterapia sequenziale, è stato riscontrato un significativo aumento della PFS (p=0.0038) ed un trend ad una migliore OS nelle 49 pazienti che hanno ricevuto regimi a base di platino e taxolo rispetto alle 22 che hanno ricevuto una chemioterapia a base di platino senza taxolo. (figura4).
Multipli (n.6) CT+RT (n.2) 2 DOD dopo 26.3 e 49.7 mesi
CHd+CT (n.1) 1 DOD dopo 62.8 mesi
RT+OT (n.1) 1 DOD dopo 10.2 mesi
CT (n.1) 1 DOD dopo 6.1 mesi
77
Tabella 8. Outcome clinico delle pazienti in base alle variabili prognostiche.
Variabili PFS p value OS p
value
2 anni 5 anni 2 anni 5 anni
Età (anni) <64 (n.44) 69.0% 50.6% 0.147 83.2% 62.4% 0.303
>64 (n. 38) 56.8% 41.0% 81.9% 52.5%
Stadio FIGO IIIc1 57.2% 43.4% 0.103 79.2% 50.3% 0.119
IIIc2 74.1% 64.8% 89.3% 74.0% Grado di differenziazio ne G1-G2 69.7% 50.5% 0.738 83.0% 63.3% 0.748 G3 57.8% 51.7% 82.5% 69.3% Istologia Endometrioide 74.6% 62.0% <0.0001 88.7% 69.3% 0.001 Non- endometrioide 33.8% 22.6% 67.3% 31.1% LVSI Negativo 72.7% 57.4% 0.310 85.9% 61.4% 0.461 Postivo 59.8% 48.6% 81.4% 57.0% M <50% 73.3% 64.2% 0.410 91.7% 64.2% 0.335 >50% 61.7% 48.5% 81.2% 57.4% Tipo di isterectomia I 65.2% 46.4% 0.459 80.6 52.0 0.212 II 65.4% 57.9% 86.0 67.4 Trattamento post- operatorio CT+RT 67.0% 54.0% 0.483 84.6% 65.4% 0.229 CT 65.9% 54.9% 74.8% 53.4% RT 45.5% 34.1% 90.0% 40.0%
78
* Tra le 71 patienti che hanno ricevuto CT + RT adiuvante.
Legenda= PFS, sopravvivenza libera da progressione; OS, sopravvivenza globale; LVSI, invasione degli spazi linfovascolari; M, invasione del miometrio; CT, chemioterapia; RT, radioterapia. Regime chemioterapi co* A base di platino e paclitaxel 71.1% 65.8% 0.038 84.1% 66.7% 0.190 A base di platino 57.8% 33.7% 76.6% 52.6%
79
Figura 1. Curve di sopravvivenza libera da progressione e sopravvivenza globale nell’intera serie
80
Figura 2. Curve di sopravvivenza libera da progressione e sopravvivenza globale in funzione del tipo istologico.
81
Figura 3. Curve di sopravvivenza libera da progressione e sopravvivenza globale in funzione del trattamento post-operatorio.
82
Figura 4. Curve di sopravvivenza libera da progressione e sopravvivenza globale in funzione del regime chemioterapico.
83
DISCUSSIONE
Differenti procedure chirurgiche possono essere effettuate per valutare il retroperitoneo, che vanno dalla biopsia dei linfonodi ingranditi, al campionamento selettivo dei linfonodi in siti multipli, alla linfoadenectomia sistematica pelvica e para-aortica.
Le metastasi ai linfonodi retroperitoneali rappresentano un fattore prognostico negativo, e pertanto la linfoadenectomia stadiativa permette una miglior valutazione dell’outcome clinico. Comunque, il suo potenziale terapeutico è ancora dibattuto. Due studi randomizzati non hanno trovato alcun vantaggio significativo in termini di sopravvivenza libera da malattia e sopravvivenza globale nelle pazienti sottoposte a linfoadenectomia pelvica rispetto a quelle cui non sono state sottoposte.119,120 Comunque le conclusioni di questo studio sono state criticate a causa di numerosi biases.121-123
In accordo con l’Annual Report n.26 FIGO, la sopravvivenza a 5 anni per il carcinoma endometriale in stadio IIIC (FIGO 1988) è stata del 57.3%, ed in particolare del 61.0% nei tumori G2, e del 51.4% nei G3.
Molti autori hanno investigato il ruolo della radioterapia adiuvante e/o chemioterapia per la malattia in stadio precoce, ad alto rischio o in stadio avanzato, ma solo pochi hanno analizzato l’efficacia del trattamento post-operatorio selettivamente nello stadio IIIC.
I primi articoli hanno riportato che con la radioterapia a campi estesi (pelvica più para-aortica) si otteneva un lungo tempo di PFS in circa il 50% delle donne che presentavano interessamento dei linfonodi para-aortici.187
Mariani et Al.183hanno esaminato 122 pazienti con tumore endometriale e linfonodi positivi, 94 delle quali (77%) avevano ricevuto una linfoadenectomia pelvica adeguata (più di 10 linfonodi rimossi) e 47 (39%) una linfoadenectomia para-aortica adeguata (5 o più linfonodi rimossi). La radioterapia pelvica e para-aortica era stata somministrata in 78% e 29% delle pazienti, rispettivamente. Il tasso di recidiva pelvica a 5 anni è stato del 57% per le donne che avevano ricevuto una linfoadenectomia pelvica non adeguata e/o nessuna radioterapia versus il 10% di quelle che avevano ricevuto sia una linfoadenectomia pelvica adeguata sia il trattamento radioterapico (p<0.001).
84
Il tasso di recidiva para-aortica a 5 anni è stato del 34% dopo la linfoadenectomia para-aortica adeguata senza trattamento radioterapico lomboaortico, 69% dopo radioterapia para-aortica senza adeguata linfoadenectomia, e 0% dopo adeguata linfoadenectomia e radioterapia.
Comunque, l’irradiazione a campi esteso è usata sporadicamente nella pratica clinica sia per il rischio di complicanze gravi intestinali sia per la probabilità che il coinvolgimento dei linfonodi para-aortici sia associato ad una diffusione sistemica della malattia.
Negli anni recenti, è stato studiato il ruolo della chemioterapia nei pazienti con carcinoma endometriale e linfonodi istologicamente positive. Fujimoto et Al.188
hanno riportato una sopravvivenza globale a 5 anni del 62.6% in 63 donne con malattia in stadio IIIC sottoposte a linfoadenectomia sistematica pelvica con o senza linfoadenectomia para-aortica seguita da 5-6 cicli di chemioterapia a base di platino o a base di platinum + taxolo. La OS a 5 anni è stata del 43.5% e 82.4% per le donne con o senza metastasi linfonodali rispettivamente (p=0.039).
Analogalmente, Watari et al.189 ha riportato una OS a 5 anni del 79.6% tra le 55 pazienti con linfonodi positivi sottoposte a linfoadenectomia pelvica e para-aortica seguita da chemioterapia a base di platino. La OS è stata dell’86.4% nelle donne senza interessamento linfonodale, 60.4% in quelle con un linfonodo para-aortico positivo, 20.0% in quelle con due o più linfonodi para-aortici positivi, e questa differenza è stata statisticamente significativa.
Nello studio di Randall et al.190, è stata confrontata la radioterapia sull’intero addome versus la chemioterapia a base di cisplatino + doxorubicina nel carcinoma endometriale avanzato. L’analisi del sottogruppo di pazienti in stadio di malattia IIIc ha mostrato una superiorità della chemioterapia in termini sia di PFS (p=0.040) sia di OS (p=0.044).
In uno studio del GOG, l’aggiunta del taxolo alla chemioterapia a base di platino + doxorubicina ha migliorato la PFS e la OS nelle donne con carcinoma endometriale avanzato.173
Nel nostro studio, la linfoadenectomia pelvica e para-aortica è stata effettuata rispettivamente nel 100% e nel 46.3% delle 82 pazienti. La percentuale della linfoadenectomia pelvica adeguata (81.7%) era simile a quella di Mariani et Al.183
85
mentre quella della linfoadenectomia para-aortica adeguata era leggermente inferiore (30.5%).
La terapia adiuvante post-operatoria è consistita nella chemioterapia esclusiva in 21 (25.6%) pazienti, nella chemioterapia seguita da radioterapia esterna in 50 (61.0%) e dalla radioterapia esterna in 10 (12.2%).
La malattia è ricaduta nel 43.9% dei casi, dopo un intervallo mediano di 13.5 mesi, e le sedi più comuni di ricaduta erano quelle a distanza e i linfondi para-aortici. La OS a 5 anni era del 59.8% nell’intera serie, ed era significativamente migliore nelle forme endometrioidi rispetto a quelle non endometrioidi (69.3% versus 31.1%, p=0.001). La malattia recidivante è stata pressochè invariabilmente letale. Nella nostra serie sono decedute anche tutte le 4 pazienti con recidiva vaginale. Va ricordata che due di esse avevano ricevuto in adiuvante la radioterapia esterna pelvica ed una la radioterapia esterna seguita da brachiterapia, e pertanto non erano sostanzialmente disponibili per esse opzioni curative.
La frequenza, intervallo di tempo alla recidiva, le sedi di ricaduta e l’outcome complessivo delle pazienti sono in accordo con i dati della letteratura.
E’ interessante osservare che nelle pazienti con linfonodi pelvici istologicamente positivi sono state trovate metastasi linfonodali para-aortiche nel 65.6% di quelle sottoposte a linfadenectomia aortica. Similmente linfonodi pelvici positivi sono stati trovati nell’ 80.8% delle pazienti con linfonodi lombo-aortici.
Pertanto in presenza di fattori di rischio sul T (invasione miometriale profonda, grado 3, istologia non endometrioide) o di un sospetto radiologico o alla valutazione intra-operatoria di un interessamento retroperitoneale, è auspicabile, quando possibile in rapporto alle condizioni generali e all’habitus della paziente, una linfoadenectomia sistematica adeguata.
Viceversa in assenza di fattori di rischio sul T o di un sospetto pre o intraoperatorio di coinvolgimento del retroperitoneo è preferibile non effettuare la linfoadenectomia sistematica per evitare le non trascurabili sequele di questo intervento chirurgico e desplorare lo stato linfonodale con la tecnica del linfonodo sentinella anche se quest’ultima è attualmente oggetto di studi clinici controllati.
86
La natura retrospettiva, non randomizzata dello studio e il numero limitato delle donne non ci permette di trarre alcuna conclusione riguardo l’impatto del trattamento post-operatorio nel pattern di recidiva.
L’utilizzo della chemioterapia da sola o seguita dalla radioterapia esterna pelvica mostra comunque un vantaggio in termini di PFS e OS anche se non è statisticamente significativo per il numero relativamente basso di casi; e l’impiego di un regime comprendente platino + taxolo sembra dare i risultati migliori.
All’ASCO sono stati recentemente portati i risultati preliminari dello studio PORTEC 3 che ha dimostrato un miglioramento significativo della PFS ed un trend ad una migliore OS nelle pazienti con carcinoma endometriale in III stadio trattate con radioterapia esterna pelvica concomitante a cisplatino seguite da 4 cicli di chemioterapia con carboplatino + taxolo rispetto a quelle trattate con sola radioterapia. Un altro studio del EORTC sta attualmente valutando l’utilizzo della chemioterapia adiuvante nel carcinoma endometriale ad alto rischio.
I dati definitivi di questi studi consentiranno di verificare l’effettivo vantaggio dell’utilizzo della chemioterpia in questo subset di pazienti.
Un ulteriore progresso nella definizione del trattamento adiuvante del carcinoma endometriale verrà dall’introduzione nella pratica clinica corrente della nuova classificazione molecolare del Cancer Genome Atlas Research Network [TCGA] basata su indagini di genomica, trascriptomica e proteomica, che prevede la suddivisione di questa neoplasia in 4 gruppi: polimerase ε [POLE] ultramutati, ipermutati con stabilià dei microsatelliti, endometrioidi con basso numeo di copie (“copy number low”) e sieroso-simile con alto numero di copie (copy number high), con caratteristiche biologiche e cliniche assai diversificate.76,115
88
BIBLIOGRAFIA
1. Chen L, Berek JS. Endometrial carcinoma: Epidemiology and risk factors. In: Falk SJ, ed. UptoDate; 2017.
2. Ferlay J, Soerjomataram I, Dikshit R, et al. Cancer incidence and mortality worldwide: sources, methods and major patterns in GLOBOCAN 2012. International journal of cancer 2015; 136(5): E359-86. 3. Morice P, Leary A, Creutzberg C, Abu-Rustum N, Darai E. Endometrial cancer. Lancet (London,
England) 2016; 387(10023): 1094-108.
4. Hill HA, Coates RJ, Austin H, et al. Racial differences in tumor grade among women with endometrial cancer. Gynecologic oncology 1995; 56(2): 154-63.
5. Sorosky JI. Endometrial cancer. Obstetrics and gynecology 2012; 120(2 Pt 1): 383-97.
6. Arora V, Quinn MA. Endometrial cancer. Best practice & research Clinical obstetrics & gynaecology 2012; 26(3): 311-24.
7. Furness S, Roberts H, Marjoribanks J, Lethaby A, Hickey M, Farquhar C. Hormone therapy in
postmenopausal women and risk of endometrial hyperplasia. The Cochrane database of systematic reviews 2009; (2): CD000402.
8. Persson I, Adami HO, Bergkvist L, et al. Risk of endometrial cancer after treatment with oestrogens alone or in conjunction with progestogens: results of a prospective study. BMJ (Clinical research ed) 1989; 298(6667): 147-51.
9. Voigt LF, Weiss NS, Chu J, Daling JR, McKnight B, van Belle G. Progestagen supplementation of exogenous oestrogens and risk of endometrial cancer. Lancet (London, England) 1991; 338(8762): 274-7. 10. Anderson GL, Judd HL, Kaunitz AM, et al. Effects of estrogen plus progestin on gynecologic cancers and associated diagnostic procedures: the Women's Health Initiative randomized trial. Jama 2003; 290(13): 1739-48.
11. Early Breast Cancer Trialists' Collaborative G, Davies C, Godwin J, et al. Relevance of breast cancer hormone receptors and other factors to the efficacy of adjuvant tamoxifen: patient-level meta-analysis of randomised trials. Lancet (London, England) 2011; 378(9793): 771-84.
12. Riggs BL, Hartmann LC. Selective estrogen-receptor modulators -- mechanisms of action and application to clinical practice. The New England journal of medicine 2003; 348(7): 618-29.
13. Fisher B, Costantino JP, Redmond CK, Fisher ER, Wickerham DL, Cronin WM. Endometrial cancer in tamoxifen-treated breast cancer patients: findings from the National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project (NSABP) B-14. Journal of the National Cancer Institute 1994; 86(7): 527-37.
14. Committee Opinion No. 601: Tamoxifen and uterine cancer. Obstetrics and gynecology 2014; 123(6): 1394-7.
15. Renehan AG, Tyson M, Egger M, Heller RF, Zwahlen M. Body-mass index and incidence of cancer: a systematic review and meta-analysis of prospective observational studies. Lancet (London, England) 2008; 371(9612): 569-78.
89
16. Folsom AR, Kaye SA, Potter JD, Prineas RJ. Association of incident carcinoma of the endometrium with body weight and fat distribution in older women: early findings of the Iowa Women's Health Study.
Cancer research 1989; 49(23): 6828-31.
17. Lindemann K, Vatten LJ, Ellstrom-Engh M, Eskild A. Body mass, diabetes and smoking, and endometrial cancer risk: a follow-up study. British journal of cancer 2008; 98(9): 1582-5.
18. Potischman N, Swanson CA, Siiteri P, Hoover RN. Reversal of relation between body mass and endogenous estrogen concentrations with menopausal status. Journal of the National Cancer Institute 1996; 88(11): 756-8.
19. Amant F, Moerman P, Neven P, Timmerman D, Van Limbergen E, Vergote I. Endometrial cancer.
Lancet (London, England) 2005; 366(9484): 491-505.
20. Everett E, Tamimi H, Greer B, et al. The effect of body mass index on clinical/pathologic features, surgical morbidity, and outcome in patients with endometrial cancer. Gynecologic oncology 2003; 90(1): 150-7.
21. Abu-Abid S, Szold A, Klausner J. Obesity and cancer. Journal of medicine 2002; 33(1-4): 73-86. 22. Schouten LJ, Goldbohm RA, van den Brandt PA. Anthropometry, physical activity, and endometrial cancer risk: results from the Netherlands Cohort Study. Journal of the National Cancer Institute 2004; 96(21): 1635-8.
23. Xu WH, Xiang YB, Ruan ZX, et al. Menstrual and reproductive factors and endometrial cancer risk: Results from a population-based case-control study in urban Shanghai. International journal of cancer 2004; 108(4): 613-9.
24. Schumer ST, Cannistra SA. Granulosa cell tumor of the ovary. Journal of clinical oncology : official
journal of the American Society of Clinical Oncology 2003; 21(6): 1180-9.
25. Zanagnolo V, Pasinetti B, Sartori E. Clinical review of 63 cases of sex cord stromal tumors. European
journal of gynaecological oncology 2004; 25(4): 431-8.
26. Evans AT, 3rd, Gaffey TA, Malkasian GD, Jr., Annegers JF. Clinicopathologic review of 118 granulosa and 82 theca cell tumors. Obstetrics and gynecology 1980; 55(2): 231-8.
27. Lancaster JM, Powell CB, Kauff ND, et al. Society of Gynecologic Oncologists Education Committee statement on risk assessment for inherited gynecologic cancer predispositions. Gynecologic oncology 2007; 107(2): 159-62.
28. Kwon JS, Scott JL, Gilks CB, Daniels MS, Sun CC, Lu KH. Testing women with endometrial cancer to detect Lynch syndrome. Journal of clinical oncology : official journal of the American Society of Clinical
Oncology 2011; 29(16): 2247-52.
29. Lindor NM, Petersen GM, Hadley DW, et al. Recommendations for the care of individuals with an inherited predisposition to Lynch syndrome: a systematic review. Jama 2006; 296(12): 1507-17.
30. Dijkhuizen FP, Mol BW, Brolmann HA, Heintz AP. The accuracy of endometrial sampling in the diagnosis of patients with endometrial carcinoma and hyperplasia: a meta-analysis. Cancer 2000; 89(8): 1765-72.
31. Thompson D, Easton DF, Breast Cancer Linkage C. Cancer Incidence in BRCA1 mutation carriers.
90
32. Beiner ME, Finch A, Rosen B, et al. The risk of endometrial cancer in women with BRCA1 and BRCA2 mutations. A prospective study. Gynecologic oncology 2007; 104(1): 7-10.
33. Heald B, Mester J, Rybicki L, Orloff MS, Burke CA, Eng C. Frequent gastrointestinal polyps and colorectal adenocarcinomas in a prospective series of PTEN mutation carriers. Gastroenterology 2010; 139(6): 1927-33.
34. Pilarski R, Stephens JA, Noss R, Fisher JL, Prior TW. Predicting PTEN mutations: an evaluation of Cowden syndrome and Bannayan-Riley-Ruvalcaba syndrome clinical features. Journal of medical genetics 2011; 48(8): 505-12.
35. Yang TO, Crowe F, Cairns BJ, Reeves GK, Beral V. Tea and coffee and risk of endometrial cancer: cohort study and meta-analysis. The American journal of clinical nutrition 2015; 101(3): 570-8.
36. Sun Q, Xu L, Zhou B, Wang Y, Jing Y, Wang B. Alcohol consumption and the risk of endometrial cancer: a meta-analysis. Asia Pacific journal of clinical nutrition 2011; 20(1): 125-33.
37. Shoff SM, Newcomb PA. Diabetes, body size, and risk of endometrial cancer. American journal of
epidemiology 1998; 148(3): 234-40.
38. Soler M, Chatenoud L, Negri E, Parazzini F, Franceschi S, la Vecchia C. Hypertension and hormone- related neoplasms in women. Hypertension 1999; 34(2): 320-5.
39. Zhang Y, Liu Z, Yu X, et al. The association between metabolic abnormality and endometrial cancer: a large case-control study in China. Gynecologic oncology 2010; 117(1): 41-6.
40. Soliman PT, Wu D, Tortolero-Luna G, et al. Association between adiponectin, insulin resistance, and endometrial cancer. Cancer 2006; 106(11): 2376-81.
41. Giovannucci E. Nutrition, insulin, insulin-like growth factors and cancer. Hormone and metabolic
research = Hormon- und Stoffwechselforschung = Hormones et metabolisme 2003; 35(11-12): 694-704.
42. Hale GE, Hughes CL, Cline JM. Endometrial cancer: hormonal factors, the perimenopausal "window