Le pazienti con recidiva isolata alla volta vaginale o alla pelvi sono potenzialmente curabili, mentre nella malattia metastatica che si estende oltre la pelvi al momento della diagnosi o per una recidiva nella maggior parte dei casi il trattamento non è curativo.162
➢ Trattamento della recidiva vaginale nel carcinoma dell’endometrio:
Le pazienti con recidiva isolata alla volta vaginale sono potenzialmente curabili e le scelte per il trattamento dipendono dal fatto che la radioterapia sia stata precedentemente somministrata o meno: la radioterapia è suggerita nelle pazienti che non hanno ricevuto un precedente trattamento radiante, mentre l’opzione chirurgica rappresenta il trattamento di scelta nelle pazienti che hanno già subito radioterapia. L’eviscerazione pelvica è la terapia chirurgica standard sebbene la vaginectomia può essere un'alternativa meno morbosa ma dovrebbe essere offerta solo a pazienti accuratamente selezionate in cui le possibilità di cura non siano compromesse.162
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Nello studio PORTEC-1, 35 di 39 pazienti con recidiva vaginale dopo la sola chirurgia furono trattate con intento curativo con radioterapia (la maggior parte a fasci esterni in combinazione con la brachiterapia) e in qualche caso con chirurgia. Il tasso di remissione completa è stato dell'89%.163
Nelle pazienti sottoposte ad un precedente trattamento radioterapico anche se le ricorrenze vaginali sono meno comuni, queste sono associate ad una prognosi scadente. Nello studio PORTEC, sono state riportate solo sette recidive vaginali su 354 donne trattate con RT (tasso di recidiva ad otto anni, 2%).162,163
I dati sui risultati dopo eviscerazione pelvica sono limitati; nessun studio ha confrontato la chirurgia con la radioterapia o chemioterapia aggiuntiva. In molteplici casi, sono state incluse le donne con malattie pelviche e/o linfonodi pelvici o lomboaortici positivi e di conseguenza, i tassi di OS quinquennali riportati variano da 14 a 50%.162
Per le pazienti non sono candidate a trattamento chirurgico o radioterapico, è indicato un trattamento medico simile al trattamento della malattia metastatica.162
Trattamento della recidiva pelvica nel carcinoma dell’endometrio:
L'approccio alle pazienti con recidiva pelvica (vagina, tratto urinario inferiore, colon, retto, sigma) è lo stesso della recidiva vaginale isolata: per le pazienti che non sono state precedentemente trattate con radioterapia, questa è suggerita al posto della chirurgia. Al contrario è indicato il trattamento chirurgico nelle pazienti già trattate con radioterapia.
A differenza delle pazienti sottoposte ad una resezione chirurgica per recidiva vaginale locale per coloro che subiscono una resezione per una recidiva pelvica è indicato il trattamenrto chemioterapico adiuvante di sei cicli di carboplatino e paclitaxel anche se il beneficio addizionale non è chiaro: è in corso lo studio randomizzato di fase II GOG0238
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(NCT00492778) che sta confrontando il trattamento radioterapico a fasci esterni con dose di 45 Gy in 25 frazioni associato a boost di brachiterapia con lo stesso trattamento radioterapico associato a cisplatino concomitante (40 mg/m2 settimanali) in donne con recidiva vaginale o pelvica che non avevano ricevute un precedente trattamento radioterapico.140,162
Nelle linee guida dell’ESMO-ESGO-ESTRO Consensus Conference del Dicembre 2014 è raccomandato il trattamento radioterapico con chemioterapia concomitante in caso di recidiva vaginale o linfonodale pelvica per l’alto rischio di recidiva a distanza.140
Trattamento della malattia avanzata e metastatica:
Le pazienti con malattia metastatica che non sono candidati alla chirurgia hanno una prognosi scadente; nel database di sorveglianza, epidemiologia e risultati finali, la sopravvivenza relativa a cinque anni per le pazienti che presentano malattia a distanza (che comprende la malattia in stadio IVB) è inferiore al 20%. Pertanto, l'intento del trattamento è generalmente palliativo piuttosto che curativo.162
• Chirurgia citoriduttiva:
Nelle pazienti con malattia avanzata (definita come malattia bulky in stadio IIIA-IV FIGO) o recidivante dovrebbe essere considerata la chirurgia citoriduttiva solo se è possibile eseguire un intervento radicale senza alcun residuo macroscopico di malattia. La citoriduzione include anche la linfoadenectomia ma non ci sono evidenze che la rimozione dei linfonodi pelvici e lomboaortici possa influenzare la sopravvivenza globale o libera da malattia, e quindi non dovrebbe essere considerata di routine.140
L’eviscerazione può essere considerata nello stadio IIIA FIGO e nella recidiva locale,140 mentre nei casi selezionati, la chirurgia palliativa può
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essere effettuata per alleviare i sintomi (sanguinamento od ostruzione intestinale).
I Tumori sierosi e a cellule chiare sono responsabili rispettivamente del 10% e 3% dei casi di malattia avanzata, ma il tipo istologico non dovrebbe influenzare la decisione se procedere o meno con il trattamento chirurgico.140
➢ Radioterapia
La radioterapia può essere utilizzata come trattamento primario nei tumori che non sono resecabili o come trattamento palliativo in caso di sanguinamento, metastasi ossee o recidive linfonodali dolorose. Nessuno studio randomizzato sul confronto tra radioterapia e chemioterapia palliativa è stato condotto.140
➢ Terapia sistemica
Terapia ormonale:
La terapia ormonale può essere indicata nelle pazienti con cancro endometriale in stadio avanzato o recidivante ad istologia endometrioide, ed è considerata la terapia di prima linea nel tumore non rapidamente progressivo, positivo ai recettori ormonali e di grado 1 o 2.140
A sostegno di questa indicazione ci sono numerosi studi che hanno mostrato un beneficio clinico con un favorevole profilo di tossicità.164,165 La risposta positiva alla terapia ormonale è variabile e dipende da numerosi fattori come ad esempio il grado G1 -G2, e la positività al recettore degli estrogeni e/o progesterone165
In uno studio randomizzato il tasso di risposta alla terapia ormonale nei pazienti ER- e PgR- è stato rispettivamente del 25% e 37%, ma solo dell’8% in pazienti ER/PgR-.165
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Lo stato dei recettori ormonali dovrebbe quindi essere considerato prima di intraprendere la terapia ormonale.140
La biopsia della recidiva può essere indicata dal momento che ci possono essere differenze nello stato recettoriale tra il tumore primario e secondario.140
In un gruppo prospettico di 686 tumori primari e 171 lesioni metastatiche, la perdita dell’espressione del PgR aumenta con la progressione della malattia, con una perdita di PgR nel 23% dei tumori primari e nel 76% delle metastasi.166
I progestinici (medrossiprogesterone acetato (MPA) 200 mg o megestrolo acetato (MA) 160 mg) hanno dimostrato efficacia nella terapia di prima linea in pazienti con tumore endometrioide recidivante o persistente non candidabile a RT o chirurgia, con una percentuale di risposta del 25% e PFS di 3 mesi.140,166,167
Altra terapie endocrine con Tamoxifene, Anastrozolo, Fulvestrant hanno mostrato efficacia in studi di fase II nei pazienti con malattia avanzata o metastatica con una percentuale di risposta del 10%.140,168,169
Il vantaggio di una terapia sequenziale con megestrol acetato e tamoxifene è stato dimostrato in uno studio di fase II condotto dal GOG che ha registrato 56 donne assegnate a trattamento con megestrol acetato (160 mg per via orale per tre settimane), alternato a tamoxifene (40 mg al giorno per tre settimane). Il trattamento ha comportato un tasso di risposta complessivo del 27% con una sopravvivenza media di 2,7 mesi e una sopravvivenza media di 14 mesi.170 uptodate
Gli inibitori dell'aromatasi sembrano avere invece poca efficacia nel carcinoma dell'endometrio. Il letrozolo e l'anastrazolo sono stati sperimentati in studi clinici di fase II di donne con tumore endometriale avanzato, ricorrente o persistente e hanno tassi di risposta inferiori al 10%.168
61 Chemioterapia
Il cancro dell’endometrio è un tumore relativamente chemiosensibile; gli agenti più attivi sono le antracicline, farmaci a base di platino e tassani. Il regime di trattamento standard di prima linea nel carcinoma dell’endometrio avanzato e metastatico comprende 6 cicli ogni 3 settimane di carboplatino e paclitaxel.140
Due studi clinici hanno mostrato che la combinazione di cisplatino e doxorubicina è stata più efficace rispetto alla sola doxorubicina in termini di percentuale di risposta (43-41% versus 17-25%) ma con nessun beneficio in termini di OS. 171,172Inoltre la terapia combinata ha causato una più alta incidenza di mielotossicità di grado 3-4 e nausea e vomito.140 In un altro studio GOG condotto in pazienti in stadio III-IV, l’aggiunta di paclitaxel al cisplatino e doxorubicina è stato associato ad una più alta percentuale di risposta e PFS rispetto ai soli cisplatino e doxorubicina, e un piccolo ma significativo aumento dell’OS (15.3 versus 12.3 mesi rispettivamente). Comunque la tossicità, specialmente la neuropatia periferica, fu significativamente più elevata (grado 2-3: 39% versus 5%) e per questo non è stato ampiamente adottato come cura standard.140,173
Lo studio randomizzato GOG209174 ha confrontato la combinazione di paclitaxel 160 mg/m2, cisplatino 60 mg/m2 e doxorubicina 50 mg/m2 (TAP) con paclitaxel 175 mg/m2 e carboplatino AUC 6 (TC), ognuno somministrato ogni 3 settimane, in 1305 pazienti.
Sulla base della presentazione dei risultati del GOG 209 durante l'Assemblea annuale di Oncologi Oncologici del 2012, la terapia con carboplatino e paclitaxel ha determinato:
- tasso di risposta complessivo simile (ORR) rispetto al TAP (51 % in ciascun braccio)
- PFS simile (media, 13 mesi in ogni braccio, HR per recidiva 1.05)
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- Una riduzione statisticamente significativa dell'incidenza della tossicità di grado 2 o superiore, compresa la neuropatia sensoriale (19 versus 26%), trombocitopenia (12 contro 23 %), emesi (4 versus 7 %), diarrea (2 contro 6 %).
La terapia con TC ha mostrato quindi un profilo di tossicità migliore rispetto alla terapia con TAP con un minor numero di pazienti che hanno interrotto la terapia (12% versus 18%). Inoltre TC può essere somministrata in ambiente ambulatoriale mentre la TAP richiede il ricovero del paziente; questo aspetto può essere importante in termini logistici, dei costi e della qualità di vita del paziente.140
Non ci sono chemioterapie standard di seconda linea raccomandate. Una meta analisi che ha incluso 11 trial randomizzati per un totale di 2288 pazienti ha concluso che i farmaci testati in studi di fase II hanno dimostrato generalmente risposte limitate e di breve durata: tra i più attivi ifosfamide, oxaliplatino, doxorubucina liposomiale pegylata, topotecan, docetaxel.175
Target Therapies
Ad oggi sono state sperimentate diverse target therapies ma nessun farmaco è stato approvato nella pratica clinica.
La via PTEN-PI3K-AKT-mTOR è frequentemente alterata nei carcinomi di tipo 1, in cui la mutazione del gene oncosoppressore PTEN determina un’attivazione costitutiva del pathway con una incontrollata proliferazione cellulare.79
Inibitori di mTOR sono quindi stati testati in studi di fase II nelle pazienti malattia recidivante con risultati incoraggianti: Temsirolimus ha riportato il 7.5% di tassi di risposta e il 44% di stabilizzazioni di malattia in una
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popolazione di 27 pazienti che avevano già ricevuto trattamento per recidiva di malattia.176
Deferolimus ha determinato un tasso di risposte del 7.4% e 26% di stabilizzazioni di malattia in una popolazione di 27 recidive di malattia. Inoltre in uno studio di fase II, deferolimus ha determinato un elevato tasso di stabilizzazione di malattia (35 vs 17%) e un miglioramento della sopravvivenza libera da progressione di malattia (3.6% vs 19 mesi) rispetto al trattamento ormonale o chemioterapico.
Il 56% delle pazienti con tumore dell’endometrio presenta un’elevata espressione del Vascular Endothelial Growth Factor (VEGF). L’utilizzo del bevacizumab, anticorpo monoclonale diretto contro il VEGF, ha determinato un tasso di risposte del 15-36% con una PFS mediana di 4.2 mesi e un OS medina di 10.5 mesi in una popolazione di 53 pazienti con recidiva di malattia pre trattate con 1-2 linee di chemioterapia.177
Nello studio GOG-86P, 349 pazienti in stadio avanzato (III-IV) o con malattia recidivante sono state randomizzate a ricevere paclitaxel/ carboplatino/ bevacizumab oppure paclitaxel/ carboplatino/ temsirolimus oppure ixabepilone/carboplatino/bevacizumab;
Lo studio non ha dimostrato differenze in termini di sopravvivenza libera da progressione di malattia, tuttavia la sopravvivenza globale del gruppo con bevacizumab era significativamente superiore rispetto al gruppo paclitaxel-carboplatino dello studio GOG209.
Nello studio MITO END-2 (7aiom) ha incluso 108 pazienti con carcinoma endometriale avanzato o recidivante, già sottoposti ad una linea di trattamento chemioterapico, ai quali è stato somministrato bevacizumab in associazione a 6-8 cicli di carboplatino-taxolo e poi continuato in mantenimento. Questo ha determinato un aumento della sopravvivenza libera da progressione di malattia (13 vs 8.7 mesi) ed un incremento della sopravvivenza globale mediana (23.5 vs 18 mesi).
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Questi risultati suggeriscono che bevacizumab ha attività in combinazione con la chemioterapia per le donne con tumore endometriale ricorrente o metastatico. Tuttavia, sono necessari dati definitivi da studi randomizzati di fase III prima di adottarlo come un'opzione di trattamento standard.
Il trastuzumab, un anticorpo anti-HER2, è stato valutato in un uno studio GOG di 34 donne con tumore endometriale avanzato o ricorrente con amplificazione di HER2. Anche se non è stata osservata nessuna risposta, in 12 pazienti la progressione della malattia si è stabilizzata. 178
Lapatinib, un altro agente diretto contro HER2 che inibisce anche EGFR, ha mostrato una certa attività in uno studio di 30 pazienti determinando stabilizzazione della malattia dopo sei mesi in tre pazienti e una risposta parziale in uno.179
Follow-up
La maggior parte delle recidive (68-100%) del carcinoma dell’endometrio avvengono nei primi 2-3 anni successivi al trattamento e poiché il 14-47% di queste è locale, a livello pelvico o vaginale e pertanto potenzialmente curabile, la determinazione della frequenza e delle metodiche da applicare per la sorveglianza è cruciale.180
Ad oggi la diagnosi di recidiva di malattia in una fase asintomatica non è stata associata ad un beneficio nella sopravvivenza a lungo termine.181
In revisioni sistematiche la combinazione di esami clinici ed anamnesi volta alla ricerca di sintomi di recidiva ha mostrato un’accuratezza diagnostica dell’80%.
L’utilità della misurazione del marcatore CA-125 è incerta.
L’uso dell’ecografia pelvica è stato associato ad un’accuratezza diagnostica compresa tra il 4-31% e pertanto non ci sono significative evidenze di raccomandazione.
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L’esecuzione periodica della TC addome-pelvi è stata associata ad un tasso di riscontro di recidiva precoce tra il 5-21%.
La radiografia del torace presenta un’accuratezza diagnostica nella recidiva in pazienti asintomatiche compresa tra 0-20%.
Una metanalisi ha valutato il ruolo della PET nel follow up delle pazienti trattate per carcinoma dell’endometrio. Tale metodica presentava una sensibilità del 95.8% e specificità del 92.5%. Trattandosi di una metodica di II livello può ritenersi raccomandata solo in caso di sospetto clinico di ripresa di malattia.182
Allo stato attuale non esistono significativi livelli di raccomandazione per l’esecuzione routinaria di indagini diagnostiche di II livello quali TC e RMN addome-pelvi.
Le linee guida dell’AIOM raccomandano un esame clinico e una visita ogni 3-4 mesi nei primi tre anni dal trattamento primari, e ogni 6 mesi nei successivi 2 anni.
Non è raccomandata invece, in assenza di indicazioni cliniche, l’esecuzione dell’emocromo, marcatori tumorali, pap test, TC, TC- PET,scintigrafia ossea e ecografia.
L’uso di tali indagini è da riservarsi ai pazienti in cui esiste un fondato rischio/sospetto clinico di recidiva o l’impossibilità ad eseguire un esame clinico. 79
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SCOPO DELLA TESI
Lo scopo della tesi è stato quello di analizzare l’outcome clinico ed il pattern di recidiva nelle pazienti con carcinoma endometriale con positività accertata istologicamente dei linfonodi pelvici e/o lomboaortici (stadio FIGO IIIC1 o IIIC2).