UNIVERSITÀ DI PISA
Dipartimento di Medicina Clinica e SperimentaleDipartimento di Patologia Chirurgica, Medica, Molecolare e dell’Area Critica Dipartimento di Ricerca Traslazionale e delle Nuove Tecnologie in Medicina e Chirurgia
Corso di Laurea in Medicina e Chirurgia
TESI DI LAUREA
Analisi delle recidive nelle pazienti con carcinoma dell’endometrio in
stadio IIIc FIGO sottoposte a chirurgia e terapia adiuvante: Risultati di
uno studio multicentrico italiano.
RELATORE:
Chiar.mo Prof. Angiolo Gadducci
CANDIDATO:
Giacomo Noti
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INDICE
1. RIASSUNTO p.6
2. INTRODUZIONE p.10
2.1 EPIDEMIOLOGIA p.10
2.2 FATTORI DI RISCHIO E FATTORI PROTETTIVI p.17
2.3 ANATOMIA PATOLOGICA p.18 2.3.1 Classificazione del carcinoma endometriale in tipo 1 e 2 2.3.2 Macroscopica
2.3.3 Microscopica
2.4 PATOGENESI p.22 2.4.1 Patogenesi del carcinoma endometriale di tipo 1 e 2 2.4.2 Classificazione molecolare
2.4.3 Sindromi ereditarie
2.5 PRESENTAZIONE CLINICA E DIAGNOSI p.28 2.5.1 Sintomatologia
2.5.2 Esame obiettivo ed esami strumentali 2.5.3 Screening del carcinoma endometriali
2.6 STADIAZIONE p.35 2.6.1 Stadiazione pre-operatoria
2.6.2 Stadiazione chirurgica 2.6.3 Sopravvivenza
4
2.7 TRATTAMENTO p.40
2.7.1 TRATTAMENTO CHIRURGICO p.40 2.7.1.1 Trattamento chirurgico standard
2.7.1.2 Valutazione dei linfonodi
2.7.1.3 Gestione delle pazienti con coinvolgimento della cervice uterina
2.7.1.4 Approcci chirurgici mininvasivi 2.7.1.5 Sitazioni cliniche speciali
2.7.2 TERAPIA ADIUVANTE p.47
2.7.2.1 Terapia adiuvante nel carcinoma endometriale a basso rischio 2.7.2.2 Terapia adiuvante nel carcinoma endometriale a rischio
intermedio
2.7.2.3 Terapia adiuvante nel carcinoma endometriale a rischio intermedio-alto
2.7.2.4 Terapia adiuvante nel carcinoma endometriale ad alto rischio 2.7.2.5 Terapia del carcinoma endometriale metastatico o recidivante
2.7.3 FOLLOW UP p.64
3. SCOPO DELLA TESI p.66
4. MATERIALI E METODI p.66
5. RISULTATI p.68
6. DISCUSSIONE p.83
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RIASSUNTO
Il tumore dell’endometrio è la neoplasia ginecologica maligna più comune nei paesi industrializzati, e la seconda nei paesi in via di sviluppo dopo il cancro della cervice uterina; rappresenta il quinto più comune cancro nelle donne (4.8% dei cancri) e il quattordicesimo in termini di mortalità. La più alta incidenza nel 2012 è stata registrata in USA e Canada (19.1/100.000), nel Nord Europa (19.1/100.000) e nell’Europa Occidentale (15.6/100.000).
L’età media di diagnosi è 62 anni e nella maggior parte dei casi tende ad essere diagnosticato in stadio precoce con buona prognosi: Approssimativamente il 72% sono diagnosticati in stadio I, 12% in stadio II, 13 % in stadio III, 3% in stadio IV.
Il carcinoma dell’endometrio è classificato in 2 sottotipi principali: carcinomi di tipo 1 (il più comune, ad istologia endometrioide ben differenziati, con buona prognosi) e di tipo 2 (ad istologia non endometrioide, scarsamente differenziati, con prognosi peggiore).
La stadiazione FIGO 2009 è quella più utilizzata.
Lo stadio tumorale, l'età della paziente alla diagnosi, l'istotipo, il grado citologico, l'invasione miometriale, l'invasione degli spazi vascolo-linfatici e lo stato linfonodale sono significative variabili prognostiche. Il trattamento standard prevede l’isterectomia totale extrafasciale, l’ovaro-salpingectomia bilaterale con o senza la linfadenectomia.
La terapia adiuvante è stata ampiamente discussa e non trova indicazione nei tumori ben differenziati senza invasione profonda del miometrio.
Secondo quanto riportato dall’Annual Report n.26 della International Federation of Gynecology and Obstetrics (FIGO), tra i 7990 tumori dell’endometrio stadiati chirurgicamente, 356 (4.5%) pazienti avevano uno stadio di malattia IIIc, caratterizzato dalla presenza di metastasi linfonodali pelviche e/o para-aortiche, e la loro sopravvivenza globale [OS] a 5 anni è stata del 57.3%.
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Molti autori hanno investigato il ruolo della radioterapia adiuvante e/o chemioterapia per la malattia in stadio precoce, ad alto rischio o in stadio avanzato, ma solo pochi hanno analizzato l’efficacia del trattamento post-operatorio selettivamente nello stadio IIIC.
Lo scopo della tesi è stato quello di quello di analizzare l’outcome clinico ed il pattern di recidiva nelle pazienti con carcinoma endometriale con positività accertata istologicamente dei linfonodi pelvici e/o lombo-aortici (Stadio FIGO IIIC1 o IIIC2).
Il presente studio retrospettivo ha valutato 82 pazienti sottoposte a washing peritoneale, isterectomia standard extrafasciale (Piver-Rutledge classe I) o radicale modificata (Piver-Rutledge classe II), ovaro-salpingectomia bilaterale e linfoadenectomia pelvica +/- lomboaortica per carcinoma endometriale con linfonodi positivi all’esame istologico presso il Dipartimento di Ginecologia e Ostetricia dell’Università di Pisa tra il 1993 e il 2016 o presso il Dipartimento di Ginecologia e Ostetricia dell’Università di Torino (ospedale Mauriziano) tra il 2003 e il 2016. Le pazienti con carcinoma sincrono dell’endometrio ed dell’ovaio così come quelle con carcinosarcoma sono state escluse dal presente studio.
La linfoadenectomia pelvica e para-aortica è stata effettuata rispettivamente nel 100% e nel 46.3% delle 82 pazienti.
La terapia adiuvante post operatoria è consistita nella chemioterapia esclusiva a base di platino in 21 (25.6%) pazienti, nella chemioterapia a base di platino seguita da radioterapia esterna pelvica in 50 (61.0%), nella radioterapia esterna pelvica (+ brachiterapia e/o irradiazione para-aortica) in 10 (12.2%), nella sola brachiterapia in una paziente (1.2%).
Tutte le pazienti sono state seguite periodicamente fino al Settembre 2017 o fino al loro decesso.
La mediana del follow up delle pazienti sopravvissute è stata di 66.9 mesi (range, 8.0 -207.8 mesi).
La malattia è ricaduta nel 43.9% dei casi, con un intervallo di tempo mediano di 13.5 mesi (range 4.1-35.2 mesi) e le sedi più comuni di recidiva sono state quelle a distanza e i linfonodi para-aortici. La malattia recidivante è stata pressochè invariabilmente letale.
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La OS a 5 anni era del 59.8% nell’intera serie ed era significativamente migliore nelle forme endometrioidi rispetto a quelle non endometrioidi (69.3% versus 31.1%, p=0.001).
Tra le 71 pazienti che hanno ricevuto la chemioterapia adiuvante con o senza la radioterapia sequenziale è stato riscontrato un significativo miglioramento della sopravvivenza libera da progressione [PFS] (p=0.0038) e un trend ad una migliore OS nelle 49 pazienti che avevano ricevuto regimi a base di platino e taxolo rispetto alle 22 che hanno ricevuto una chemioterapia a base di platino senza taxolo.
La frequenza, l’intervallo di tempo alla recidiva, le sedi di ricaduta e l’outcome complessivo delle pazienti sono in accordo con i dati della letteratura
La natura retrospettiva, non randomizzata dello studio e il numero limitato delle donne non ci permette di trarre alcuna conclusione riguardo l’impatto del trattamento post-operatorio nel pattern di recidiva.
L’utilizzo della chemioterapia da sola o seguita dalla radioterapia esterna pelvica mostra comunque un vantaggio in termini di PFS e OS anche se non è statisticamente significativo per il numero relativamente basso di casi; e l’impiego di un regime comprendente platino + taxolo sembra dare i risultati migliori.
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Epidemiologia
:Il cancro dell’endometrio è la neoplasia ginecologica maligna più frequente nei paesi industrializzati e la seconda nei paesi in via di sviluppo dopo il cancro della cervice uterina.1
Nel 2012 sono stati diagnosticati nel mondo circa 320.000 nuovi casi a livello globale e rappresenta il quinto più comune cancro nelle donne (4,8% dei cancri nelle donne), e il quattordicesimo in termini di mortalità. La più alta incidenza nel 2012 è stata stimata in USA e Canada (19.1/100.000), nel Nord Europa (19.1/100.000) e nell’Europa Occidentale (15.6/100.000)2, verosimilmente correlata all’aumentata prevalenza di obesità, diabete, sindrome metabolica e invecchiamento della popolazione. 3
Le donne negli USA hanno un rischio di sviluppare un tumore dell’endometrio del 2.8%.1
L’incidenza nelle donne bianche è doppia rispetto alle donne nere, ma queste hanno una prognosi peggiore anche se non è chiaro se lo svantaggio della sopravvivenza sia dovuto all’aggressività del tumore, all’efficacia dei trattamenti o a differenze biologiche della razza.4
L’età media di diagnosi negli USA è di 62 anni; la distribuzione per età dei casi di tumore dell’endometrio dal 2005 al 2009 è stata1:
• 20 anni: 0% • 20-34 anni: 1.6% • 35-44 anni: 5.4% • 45-54 anni:17.2 % • 55-64 anni: 34.5 • 65-74 anni: 25% • 75-84 anni: 11.9 % • >85 anni: 4.3 %
Nella maggior parte dei casi tende ad essere diagnosticato in stadio precoce, ed è associato a buona prognosi: Approssimativamente il 72%
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sono diagnosticati in stadio I, 12% in stadio II, 13 % in stadio III, 3% in stadio IV.5,6
Fattori di rischio:
Il fattore di rischio maggiore del carcinoma endometriale endometrioide è l’eccesso di estrogeni, esogeni o endogeni, non contrastati da adeguati livelli di progesterone. Altri fattori di rischio includono la terapia con tamoxifene, l’obesità e la nulliparità. Inoltre le donne affette dalla sindrome di Lynch hanno un marcato aumento di rischio di sviluppare il tumore.1
➢ Terapia estrogenica:
La terapia con estrogeni (per via orale, patch, anello vaginale con dose sistemica) non contrastata dal progesterone causa un aumentato rischio di sviluppare iperplasia endometriale o carcinoma:
Il 20-50 % delle donne dopo un anno di terapia estrogenica senza progesterone presentano iperplasia endometriale, mentre il rischio relativo di carcinoma presenta un range di 1.1-15.7,8
Il rischio può essere significativamente ridotto con la concomitante somministrazione di progesterone9. In generale la combinazione estrogeni-progesterone non aumenta il rischio di iperplasia: questo è stato illustrato da uno studio randomizzato del Women’s Health Initiative, che ha confrontato la terapia estrogenica-progestinica continua con il placebo ed ha mostrato che il gruppo di donne in terapia è stato sottoposto ad un numero maggiore di biopsie per la valutazione di un sanguinamento vaginale (33% versus 6%), ma senza una significativa differenza di rischio di sviluppare carcinoma endometriale tra i due gruppi.10
12 ➢
Terapia con tamoxifene:
Il tamoxifene è un modulatore selettivo del recettore degli estrogeni, con proprietà sia agoniste che antagoniste a seconda dell’organo bersaglio: nella mammella blocca il recettore degli estrogeni ed è utilizzato per la prevenzione e trattamento del carcinoma mammario.
La terapia con tamoxifene determina un aumentato rischio di sviluppare un carcinoma dell’endometrio nelle donne in post menopausa, mentre il rischio nelle donne in premenopausa non è stato stabilito.
L’effetto dei progestinici per diminuire tale rischio non è stato ben studiato; molte donne con cancro mammario presentano positività al recettore del progesterone e l’uso dei progestinici potrebbe aumentare la preoccupazione riguardo l’incremento del rischio di recidiva.11,12
Le donne in terapia con dose standard di tamoxifene (20 mg/d) che sviluppano la malattia non differiscono dalle altre in termini di istologia tumorale e stadio di malattia.13
L’American College of Obstetricians and Gynecologists non raccomanda lo screening di routine nelle donne che fanno uso di tamoxifene ma raccomanda che siano informate riguardo i rischi associati alla terapia e monitorate sui sintomi di iperplasia o carcinoma. 14
➢ Anovulazione cronica:
Nell’anovulazione cronica gli ormoni sessuali steroidei sono prodotti ma non in modo ciclico determinando sanguinamento uterino irregolare. In particolare la produzione cronica di estrogeni non contrastata da un’adeguata produzione di progesterone permette una continua proliferazione dell’endometrio che può esitare in iperplasia o carcinoma. L’anovulazione è comune sia al menarca che durante la transizione alla menopausa ed è spesso associata alla sindrome dell’ovaio policistico, così come a disfunzioni tiroidee e iperprolattinemia.1
13 ➢
Obesità
:Le donne obese presentano aumentato rischio di sviluppare un carcinoma dell’endometrio.
In una meta-analisi di 19 studi prospettici includenti più di tre milioni di donne, ogni aumento del BMI (body mass index) di 5 kg/m2 determinò un significativo aumento di rischio.15
Una spiegazione può essere ricercata nel fatto che le donne obese presentano alti livelli di estrogeni endogeni dovuto alla conversione dell’androstenedione in estrone e all’aromatizzazione degli androgeni in estradiolo a livello del tessuto adiposo periferico,16,17 inoltre possono presentare altre anormalità endocrine come bassi livelli circolanti di sex hormone binding globulin (che determina un’aumentata attività degli ormoni steroidei), alterazione della concentrazione dell’insulin-like growth factor (IGF) e insulino-resistenza, che possono contribuire all’aumento del rischio di sviluppare un carcinoma endometriale.18,19 Le donne con obesità grave (>40 kg/m2) è più probabile che sviluppino un sottotipo di cancro meno aggressivo rispetto alle neoplasie insorte in donne con BMI<30,20 (verosimilmente per la più alta probabilità di sviluppare un tumore estrogeno sensibile dovuta agli alti livelli di estrogeni circolanti), ma presentano un aumentato rischio di morte dovuto probabilmente alla continua stimolazione delle cellule metastatiche da parte degli estrogeni endogeni o a morbosità associate come diabete o malattie cardiovascolari.21,22
➢
Menarca precoce e menopausa tardiva
:Sia il menarca precoce che la menopausa tardiva determinano una prolungata stimolazione estrogenica.23
14 ➢
Tumori secernenti estrogeni
:Alcuni tumori ovarici producono estrogeni e possono causare cancro dell’endometrio. I tumori a cellule della granulosa sono quelli più facilmente associati alla neoplasia endometriale; la biopsia dell’endometrio rileva un’iperplasia nel 25-50% delle donne con tumori a cellule della granulosa e un carcinoma nel 5-10 % dei casi.24,25 Solitamente si tratta di tumori ben differenziati e in stadi precoci.26
➢
Sindrome di Lynch
:La sindrome di Lynch (hereditary non polyposis colorectal cancer) è una malattia a trasmissione autosomica dominante causata da una mutazione germinale in uno dei molti geni del DNA mismatch repair, che determina un aumentato rischio di sviluppare un cancro colon-rettale, endometriale ed ovarico.1
E’responsabile del 2-5 % dei carcinomi endometriali,27,28 e il rischio di sviluppare la neoplasia è del 27-71 % contro il 2.6% della popolazione generale con un’età media di diagnosi di 46-54 anni.
La maggior parte dei carcinomi presentano istologia endometrioide e stadio precoce, simili al carcinoma endometriale sporadico.1
Lo screening del tumore dell’endometrio nelle donne affette da sindrome di Lynch consiste nel sampling annuale dell’endometrio dall’età di 30-35 anni. L’ecografia transvaginale è raccomandata dagli esperti ma probabilmente non aumenta l’efficacia dello screening quando associata alla biopsia; il ruolo maggiore della ecografia transvaginale nelle donne con sindrome di Lynch è nello screening del cancro ovarico. 29,30
15
➢ BRCA mutato
Portatrici di mutazioni nel gene BRCA presentano un alto rischio di sviluppare un carcinoma mammario ed ovarico. Qualche dato suggerisce che le mutazioni di BRCA1 siano associate a carcinoma dell’endometrio: Uno studio di coorte multinazionale includente 1.847 portatori di BRCA1 mutato riporta un aumento significativo di rischio di cancro uterino,31 ma i dati di uno studio prospettico suggeriscono che il rischio era significativamente elevato solo per i portatori di BRCA mutato in terapia con tamoxifene.32
➢
Altri fattori genetici:
Donne con sindrome di Cowden, una malattia autosomica dominante caratterizzata da mutazione nell’oncosoppressore PTEN, presentano alta prevalenza di leiomiomi uterini ed un aumentato rischio di carcinoma endometriale, mammario, tiroideo, colon-rettale e renale. Ci sono comunque pochi dati riguardo questa rara sindrome.33,34
➢
Fattori dietetici:
Non ci sono specifici cibi o bevande che aumentano il rischio di carcinoma endometriale.35
Una meta-analisi di 20 studi non ha trovato nessuna associazione tra assunzione di alcool e cancro endometriale.36
16 •
Nulliparità e infertilità:
Il rischio di cancro dell’endometrio è inversamente correlato alla parità. Si ritiene che la nulliparità sia correlata all’infertilità molto più della volontaria prevenzione di gravidanza, e l’infertilità a sua volta correla con l’anovulazione e la continua stimolazione estrogenica non bilanciata dal progesterone per mancanza del corpo luteo.5
• Diabete ed ipertensione:
Donne con diabete mellito ed ipertensione hanno un aumentato rischio di carcinoma endometriale.37
Il rischio è maggiore per il diabete di tipo 2 che per il tipo 1.38,39 Diete ricche di carboidrati e associate ad iperinsulinemia, insulino-resistenza ed elevati livelli di insuline-like growth factor possono giocare un ruolo nella proliferazione endometriale e trasformazione neoplastica.40-42
• Cancro mammario:
Una storia di cancro mammario è un fattore di rischio per lo sviluppo di carcinoma endometriale, ovviamente nelle donne trattate con tamoxifene, ma anche perché entrambe le neoplasie condividono qualche fattore di rischio (obesità, nulliparità).
Qualche dato suggerisce che le donne con cancro della mammella che sviluppano carcinoma endometriale hanno un rischio aumentato di avere un tumore endometriale sieroso; ma l’eziologia di questa associazione non è chiara.43,44
17 ➢
Fattori protettivi:
➢
Contraccettivi ormonali:
Mueck et Al. hanno osservato una riduzione del rischio di sviluppare un tumore dell’endometrio di circa il 50% nelle donne che avevano aveva fatto uso di contraccettivi orali estro-progestinici. Inoltre l’effetto protettivo si protraeva oltre 20 anni dalla cessazione.45
➢
Allattamento al seno:
L’allattamento al seno è associato ad una diminuzione del rischio di cancro endometriale.46,47
➢ Fumo:
Il fumo di sigaretta è associato ad una diminuzione del rischio di sviluppare un cancro endometriale nelle donne in postmenopausa; il meccanismo di questo è probabilmente dovuto al fatto che il fumo stimola il metabolismo epatico degli estrogeni, portando ad una riduzione di incidenza di iperplasia e cancro endometriale. L’effetto delle donne in premenopausa è incerto.48
➢
Dieta ed esercizio:
L’aumento dell’attività fisica appare essere associato ad una diminuzione del rischio,49 tra i molti plausibili meccanismi vi sono la diminuzione dell’obesità e cambiamenti favorevoli nei livelli di ormoni sessuali e fattori di crescita.50
18
Una meta-analisi di studi comparitivi ha trovato una riduzione del rischio di sviluppare un cancro endometriale proporzionale alla quantità di caffe consumati,51 mentre una meta-analisi di sette studi comparitivi riporta una diminuzione proporzionale alla quantità di tea consumato; ma solo per i consumatori di tea verde.52,53
➢ Aspirina:
L’uso di aspirina sembra essere associato ad un decremento del rischio di sviluppare un cancro endometriale.54 In una meta-analisi di 9 studi questa associazione è stata trovata solo nelle donne obese (BMI<30).55
Anatomia patologica
Il cancro dell’endometrio è classificato a grandi linee in due sottotipi:56,57
➢ Tipo1: Il più comune, ad istologia endometrioide ben o moderatamente differenziato (grado(G) 1-2), ormono sensibile e con buona prognosi. Tipicamente preceduto dall’iperplasia endometriale.
• Tipo2: Ad istologia non endometrioide (sierosa, a cellule chiare, a cellule miste, indifferenziato) o endometrioide scarsamente differenziato (G3), negativo ai recettori ormonali e con cattiva prognosi. Spesso insorge in presenza di atrofia endometriale. Il carcinosarcoma rientra in questo gruppo.
Sono per definizione scarsamente differenziati e rappresentano il 15% dei casi.
In genere colpisce donne con 10 anni in più rispetto a quelle affette da carcinomi di tipo 1, e si sviluppano nel contesto di un’atrofia endometriale.
19
Macroscopica:
Il cancro dell’endometrio può coinvolgere parte dell'endometrio, l'intera superficie o presentarsi come un polipo endometriale. Nelle donne sottoposte a isterectomia l'esame macroscopico del campione uterino viene tipicamente eseguito intraoperatoriamente, determinando:
1. Diametro della lesione - Il diametro tumorale > 2 cm è associato ad un aumentato rischio di presenza di metastasi linfonodali indipendentemente dal grado di differenziazione.58
2. Invasione del miometrio: L'invasione del miometrio può essere grossolanamente evidente quando si ha una proiezione di tumore che si estende nel miometrio attraverso una lesione nella cavità ma alcuni carcinomi invadono il miometrio in modo diffuso che non può essere apprezzato all’ispezione macroscopica.
La profondità di invasione del miometrio combinata con il grado di differenziazione aiuta il chirurgo a determinare la necessità di una valutazione linfonodale, in particolare nei tumori a basso grado. Molti centri negli Stati Uniti utilizzano intraoperatoriamente la sezione congelata per valutare microscopicamente la profondità dell'invasione.59 Sia l'ispezione macroscopica che la sezione congelata possono indurre artefatti ed essere inesatte, ma in una meta-analisi di 35 studi la sezione congelata intraoperatoria aveva maggiore sensibilità e specificità (85 e 97%) rispetto all'esame macroscopico (71 e 91%) per la valutazione del invasione del miometrio.60
20
Istologia:
I tipi istologici sono classificati secondo l’organizzazione mondiale della sanità.61
➢ Carcinoma endometriale endometrioide:
L'istologia endometrioide è il tipo più comune e rappresenta il 75-80% dei casi.
Sono tumori estrogeno-sensibili, tipicamente preceduti da iperplasia endometriale (nota come neoplasia intraepiteliale endometriale [EIN]) e hanno buona prognosi.
La differenziazione squamosa è comune e non è inclusa nella valutazione della crescita solida durante la determinazione del grado di differenziazione. 61
Si riconoscono tre gradi di differenziazione:57
1. Ben differenziato (grado 1), che si distingue dall’iperplasia per mancanza di stroma interposto.
2. Moderatamente differenziato (grado 2): che mostra ghiandole ben formate frammiste ad aree composte da solide lamine di cellule che costituiscono al massimo il 50% del tumore.
3. Scarsamente differenziato (grado 3): caratterizzato da aree solide per oltre il 50%.
➢ Carcinoma mucinoso:
Il carcinoma mucinoso è composto per più del 50% da cellule mucinose e il resto del tumore mostra la morfologia dell'endometrioide. Si tratta di tumori di tipo 1, che vengono classificati utilizzando il sistema FIGO. Questi tumori presentano tipicamente una buona prognosi.61
I risultati della biopsia possono essere difficili da interpretare e questo tumore può essere confuso con l'adenocarcinoma endocervicale.
21
Esiste un'alta prevalenza di mutazioni KRAS in questo tipo di tumore.62
➢ Carcinoma sieroso:
Il carcinoma sieroso è il secondo tipo più comune di carcinoma endometriale, ma rappresenta solo il 10 % dei casi.61
La maggior parte dei carcinomi endometriali sierosi presenta una prognosi peggiore, in quanto la malattia extrauterina è spesso clinicamente occulta al momento della diagnosi e presenta un comportamento simile al carcinoma ovarico. Il carcinoma sieroso confinato all'endometrio con minima invasione del miometrio e nessuna malattia a distanza dopo trattamento chirurgico ha una buona prognosi.63
Le cellule neoplastiche formano strutture papillari e ghiandole con contorni dentellati, e presentano atipia nucleare con nucleoli prominenti e numerose figure mitotiche; occasionalmente un carcinoma sieroso è composto principalmente da ghiandole, ma l'atipia nucleare marcata è una chiave per una corretta classificazione dei tumori; possono essere presenti corpi di Psammomatosi.
I carcinomi sierosi sono solitamente fortemente p53 positivi all’immunoistochimica, riflettendo l'accumulo della proteina nucleare mutante.61
➢ Carcinoma a cellule chiare:
Il carcinoma a cellule chiare è un tipo istologico non comune (<5 %). Come il carcinoma sieroso, questo tumore è tipicamente di alto grado e spesso si presenta in una fase avanzata.
Presenta diverse strutture architettoniche: papillare, ghiandolare, tubulocistica e diffusa, composte da cellule con abbondante citoplasma trasparente; le cellule sono tipicamente negative per la proteina del recettore degli estrogeni e per la proteina p53 e possono essere positivi per la napsina A mediante immunoistochimica.61
22
➢ Tumori a cellule miste:
I tumori a cellule miste sono carcinomi con entrambi i tipi istologici endometrioidi e non-endometrioidi (di solito sierosi), la prevalenza minima della seconda componente è stata fissata al 5%, poiché anche questa piccola quantità di componente sierosa determina una prognosi peggiore.64
➢ Carcinosarcoma:
I carcinosarcomi sono rari (<5%), contengono sia un componente epiteliale maligna (carcinoma) e una componente stromale maligna (sarcoma). Spesso formano un polipo di grandi dimensioni, riempiendo completamente la cavità endometriale.
La componente del sarcoma può essere composta da tipi di cellule tipicamente presenti nell'utero, quali muscoli lisci e stroma endometriale (tumori omologhi) o tessuti insoliti come cartilagine, ossa e muscoli scheletrici (tumori eterologhi).61
Sono stati originariamente classificati come sarcomi, ma sulla base di studi di clonalità sono ora riconosciuti come carcinomi metaplastici65,66 in cui la componente epiteliale (carcinoma) è stata sottoposta a trasformazione mesenchimale; la componente epiteliale è spesso un carcinoma sieroso e sono considerati tumori di tipo 2 di alto grado.
➢ Sottotipi rari:
I sottotipi rari includono carcinomi neuroendocrini, e carcinomi indifferenziati.61
23
Patogenesi:
➢ Carcinomi di tipo1:
I carcinomi di tipo 1 sono associati ad un'esposizione prolungata ad estrogeni endogeni o esogeni, non contrastata dal progesterone. Ciò provoca una proliferazione continua dell'endometrio, portando all'iperplasia e all’adenocarcinoma successivamente.
Il sequenziamento genico ha mostrato che le mutazioni più frequenti determinano l’aumento della trasduzione del segnale mediata da PI3K/AKT, che aumenta l’espressione dei geni bersaglio dipendenti dai recettori degli estrogeni nelle cellule endometriali.
Fra le mutazioni che influiscono sulla via PI3K/AKT si annoverano:
-mutazioni dell’oncosoppressoere PTEN (Phosphatase andTensin homolog on chromosome 10) nel 30-80% dei carcinomi.
-PI3CA, oncogene che codifica per la subunità catalitica di PI3K (phosphatidylinositol 3-kinase), nel 40 % dei carcinomi.
-mutazioni attivanti KRAS, in grado di stimolare PI3K/AKT, nel 25 % dei casi.
-Mutazioni del tipo loss of function nel gene AR1D1A, regolatore della struttura della cromatina, in un terzo dei casi.
Difetti a carico dei geni del mismatch repair del DNA sono presenti in circa il 20 % dei tumori sporadici e sono particolarmente prevalenti nei carcinomi endometriali che colpiscono donne con sindrome ereditaria del cancro non poliposico del colon retto (HNPCC).
Infine mutazioni loss-of function di TP53 sono presenti nel 50% dei carcinomi scarsamente differenziati, ritenendo che siano eventi tardivi coinvolti nella progressione tumorale.57
24
L'inattivazione del PTEN sembra essere un evento precoce nella carcinogenesi e può essere rilevata nell’iperplasia endometriale atipica.67
➢ Carcinomi di tipo 2:
I carcinomi di tipo 2 di solito non esprimono recettori per estrogeni o progesterone. In genere si manifestano nell'endometrio atrofico delle donne adulte più anziane e non sono associate all'obesità.68
È stata descritta un precursore per il carcinoma sieroso, chiamato carcinoma intraepiteliale endometriale (EIC),69 caratterizzato da un singolo strato di cellule altamente atipiche sulla superficie della cavità endometriale o di un polipo; EIC contiene mutazioni di p53, simili al carcinoma sieroso, indicando che questo è un evento precoce nella carcinogenesi. I carcinomi sierici mostrano elevati livelli di aneuploidia, amplificazione del recettore 2 del fattore di crescita epidermico umano (HER2) e alterazioni p16.
I carcinomi a cellule chiare non sono stati studiati quanto il carcinoma sieroso, anche se una neoplasia/carcinoma intraepiteliale cellulare è stato descritto come una lesione precorritrice per questa neoplasia.70,71 L'analisi delle mutazioni ha mostrato una mancanza di alterazioni in POLE, PTEN e CTNNB1 e la presenza di diverse mutazioni frequenti nei carcinomi sierosi, ma raramente mutazioni di p53.72 Uno studio iniziale aveva mostrato un profilo tumorale più simile al carcinoma a cellulare chiare del rene.73
La patogenesi del carcinosarcoma non è ben compresa. Queste neoplasie maligne probabilmente nascono da un carcinoma di alto grado con epitelio a trasformazione mesenchimale e sono stati associati ad una pregressa terapia radioterapica pelvica.74 Gli studi molecolari e genetici hanno mostrato alterazioni simili a quelle degli altri istotipi, con frequenti difetti di MSI e p53.75
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Classificazione molecolare
Il valore prognostico della classificazione dualistica che distingue i carcinomi in tipo 1 e 2 è limitato dal momento che il 20% dei carcinomi ad istologia endometrioide recidiva, mentre non lo fa il 50 % dei non-endometrioidi; inoltre il 15-20 % dei tumori endometrioidi sono lesioni scarsamente differenziate e non è chiaro se inquadrarli nei carcinomi di tipo 1 o 2.
E’sempre più evidente che il carcinoma endometriale comprenda un insieme di malattie con distinte caratteristiche genetiche e molecolari.3 Nel 2013 la pubblicazione su Nature del lavoro del Cancer Genome Atlas Research Network (TCGA) sulla caratterizzazione genomica di 373 campioni di carcinoma endometriale ha tracciato una nuova classificazione basata sulle caratteristiche biomolecolari individuando quattro sottotipi genomici principali:76-79
1. Polimerase ε [POLE] ultramutati: Sono tumori endometriali che presentano un elevato numero di mutazioni nel dominio esonucleasico di POLE 58 (subunità ε della DNA polimerasi coinvolta nel processo di replicazione del DNA) che aumentano i tassi di mutazioni spontanee, portando alla carcinogenesi;80 presentano inoltre mutazioni di PTEN, PIK3R1, PIK3CA, FBXW7 e KRAS e frequenti sostituzioni CA. Essi rappresentavano il 6,4 % dei tumori endometriali endometrioidi di basso grado e 17,4 % degli endometrioidi di alto grado nella coorte TCGA. I tumori con mutazioni POLE sono associati ad un’età minore di 60 anni e presentano una prognosi migliore.76,79
2. Ipermutati con stabilità dei microsatelliti: Questi tumori hanno bassi livelli di alterazioni del numero di copie somatiche (duplicazioni di segmenti del genoma), ma hanno mutazioni in 21 geni con alterazioni del segnale RTK / RAS / β-catenina (69,5%) e PIK3CA / PIK3R1-PTEN (95%), nonché la frequente metilazione del promotore MLH1 e l'espressione del gene MLH1 ridotta. Questo gruppo ha rappresentato il 28,6 % dei carcinomi
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endometrioidi di basso grado e 54,3% di quelli di alto grado nello studio TCGA. Le mutazioni KRAS erano presenti nel 35 % dei tumori in questo gruppo. Lo stato MSI non è stato dimostrato correlato con l'esito clinico.81 3. Endometrioidi con basso numero di copie (copy number low): Sono tumori
caratterizzati da stabilità dei microsatelliti con mutazioni in 16 diversi geni con frequenti alterazioni nel percorso PI3K (92% dei tumori), nel percorso RTK / RAS / β-catenina (83%) e mutazioni somatiche in CTNNB1 (52%). Questo gruppo comprendeva carcinomi endometrioidi di basso grado (60%), di alto grado (8,7 %), carcinomi sierosi (2,3 %) e carcinomi misti-istologici (25%).
4. Sieroso-simili con alto numero di copie (copy number high): Questo gruppo ha incluso 97,7 % dei carcinomi sierosi, 75 % dei carcinomi ad istologia mista, il 5 % dei carcinomi endometrioidi di basso grado e il 19,6% degli endometrioidi di grado 3 nella coorte TCGA. Questi tumori hanno un elevato numero di alterazioni di copie somatiche (duplicazioni di segmenti del genoma) con frequenti mutazioni di p53 (90%), nonché amplificazioni dei oncogeni MYC e ERBB2. Hanno un outcome sfavorevole.79
È da notare che tutti e quattro i gruppi genomici contengono carcinomi ad istologia endometrioide di basso grado, che indica che il profilo genomico può essere molto diverso nei tumori con tipi istologici identici. Inoltre molte neoplasie di tipo endometrioide G3 avevano un profilo genomico simile a carcinomi sierosi, con elevate alterazioni del numero di copie e mutazioni p53. Ciò accresce la controversia sulla questione che i carcinomi endometrioidi di grado 3 debbano essere considerati un tumore di tipo 1 o essere raggruppati con altri tumori di tipo 2 di alto grado.82,83
Tale classificazione genomica può portare a nuovi approcci diagnostici e di trattamento, con terapie mirate per le malattie avanzate; l’importanza è
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legata soprattutto alle peculiari caratteristiche dei tumori MSI, che presentano alterazioni del mismatch repair e sono stati associati a carcinoma endometriale eredo-familiare, che insorge nel contesto della sindrome di Lynch. La determinazione immunoistochimica dell’instabilità dei microsatelliti potrebbe entrare nella routine della pratica clinica soprattutto per le pazienti più giovani anche perché tale caratteristica molecolare è stata identificata come potenziale fattore predittivo di risposta agli immunoterapici di nuova generazione.79
Sindromi ereditarie:
Le sindromi che predispongono ad un aumento del rischio di carcinoma endometriale sono le sindromi di Lynch e Cowden.27
La sindrome di Lynch è una malattia a trasmissione autosomica dominante causata da una mutazione germinale in uno dei geni del mismatch repair che determina un rischio fino al 60% di sviluppare carcinoma endometriale.84
Per le donne con diagnosi di cancro dell’endometrio, la Society of Gynecologic Oncologists consiglia la valutazione genetica per le donne con diagnosi di carcinoma endometriale che soddisfano uno dei seguenti criteri:1
1. Cancro endometriale diagnosticato prima dell'età di 50 anni.
2. Presenza di tumori sincroni o metacronici colon-rettali o altri tumori associati a Lynch indipendentemente dall'età.
3. Cancro endometriale con origine dal segmento uterino inferiore con linfociti infiltranti tumorali, linfociti peritumorali o istologia tumorale indifferenziata, diagnosticata in un paziente inferiore a 60 anni.
4. Uno o più parenti di primo grado con un tumore associato alla sindrome di Lynch diagnosticato sotto i 50 anni.
5. Cancro endometriale o colon-rettale diagnosticato in due o più parenti di primo o secondo grado indipendentemente dall'età.
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6. Pazienti con un parente di primo o secondo grado con un gene di riparazione non conforme.
La sindrome di Cowden è una malattia autosomica-dominante caratterizzata da mutazione germinale di PTEN che conferisce un rischio del 5-10% di sviluppare cancro endometriale.84
Presentazione clinica e diagnosi
Il carcinoma dell'endometrio si presenta clinicamente con sanguinamento uterino anomalo nel 75-90% dei casi.85,86
Dolore e leucoxantorrea sono in genere dovuti a fenomeni necrotico colliquativi, mentre un interessamento linfonodale importante può determinare edema agli arti inferiori, al pube e alla vagina.
Le pazienti con malattia avanzata possono presentare sintomi simili a quelli del tumore ovarico in stadio avanzato come dolore pelvico o addominale, distensione dell’addome, sindromi sub-occlusive, dolori ossei e dispnea.
Raramente la neoplasia decorre asintomatica e la diagnosi viene posta in modo accidentale mediante un esame di citologia cervicale o strumentali.79,87
Sanguinamento uterino:
Nel 3-20 % delle donne un sanguinamento post-menopausale è causato da un carcinoma dell’endometrio e il 5-15% presenta un’iperplasia; la quantità del sanguinamento non è però correlata con il rischio di cancro.85,88
L’approfondimento diagnostico per la ricerca di un carcinoma dell’endometrio dovrebbe essere effettuata nelle seguenti popolazioni di pazienti che presentano un sanguinamento uterino:87
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1. Donne in postmenopausa.
2. Donne con età > 45 anni con qualsiasi sanguinamento uterino anomalo, compreso il sanguinamento intermestruale, frequente (intervallo tra l'inizio di episodi di emorragia inferiore a 21 giorni) e abbondante (volume totale> 80 mL) o prolungato di sette giorni.
3. Donne con età < di 45 anni con sanguinamento uterino persistente che si verifica nell'ambito di una storia di esposizione estrogenica (obesità, anovulazione cronica…) o in donne ad alto rischio di cancro endometriale (es. donne con sindrome di Lynch).
L'uso di 45 anni come soglia per una maggiore preoccupazione è supportata dal fatto che il rischio di iperplasia endometriale e carcinoma è abbastanza basso dei 45 anni e aumenta con l'età avanzata.89 Questa soglia di età è anche coerente con le linee guida dell’American College of Obstetricians and Gynecologists.90
Risultati della citologia cervicale:
Un carcinoma dell’endometrio può essere sospettato nei risultati di una citologia cervicale; le pazienti con i seguenti referti richiedono un approfondimento diagnostico87:
- Adenocarcinoma e cellule ghiandolari atipiche: Poiché le cellule maligne possono derivare dalla cervice o dall'endometrio, è necessaria un'ulteriore valutazione con la biopsia cervicale e endometriale.
- Cellule endometriali: La presenza di cellule endometriali normali sulla citologia nelle donne in premenopausa asintomatiche è raramente associata alla patologia e non è necessario alcun ulteriore trattamento mentre le donne sintomatiche o ad alto rischio richiedono invece una valutazione adeguata.91
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Individuazione accidentale all’imaging:
Un endometrio ispessito può riscontrato accidentalmente con ultrasuoni, tomografia computerizzata (CT) o risonanza magnetica (MRI) eseguiti per altra indicazione87.
Individuazione accidentale all'isterectomia:
Un carcinoma endometriale o un’iperplasia sono a volte scoperti accidentalmente durante un'isterectomia per una malattia benigna. E’indicata una biopsia endometriale in tutte le donne con sanguinamento uterino anomalo prima di eseguire un’isterectomia.87
Valutazione delle donne con sospetto di carcinoma
endometriale
➢ Esame fisico:
Le donne con un sospetto clinico di un’ iperplasia o di un carcinoma dell'endometrio dovrebbero essere sottoposte ad una visita ginecologica per valutare la dimensione, la mobilità e l'asse dell'utero. L'esame può rivelare una massa pelvica, anche se le donne con stadio precoce di malattia non presentano tipicamente un utero aumentato di dimensioni.87
➢ Esami di laboratorio:
Le donne in età fertile con sospetto di malattia dovrebbero eseguire un test urinario o il dosaggio della gonadotropina corionica umana per escludere una gravidanza come causa di sanguinamento anomalo e garantire che la biopsia dell’endometrio non indurrà un aborto. Gli esami di coagulazione sono necessari solo se il sanguinamento uterino è abbondante e si sospetta una coagulopatia.87
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➢ Ecografia pelvica:
L'American College of Obstetricians and Gynecologists (ACOG) e la Society of Radiologists in Ultrasound (SRU) consigliano di effettuare sia l’ecografia transvaginale [TVUS] che la biopsia dell’endometrio come prima fase diagnostica nelle donne con sanguinamento uterino in postmenopausa.92,93 Inoltre, ACOG consiglia l’ecografia come test di seconda linea quando la biopsia endometriale ha prodotto un campione insufficiente: in questo caso se lo spessore dell'endometrio è ≤ 4 mm, la malignità è rara.
Queste raccomandazioni sono supportate da una meta-analisi di 35 studi prospettici che includevano dati di quasi 6000 donne con sanguinamento in post-menopausa. La sensibilità e la specificità del TVUS per il rilevamento del cancro endometriale ad una soglia di spessore di 4 mm erano 96% e 53% e ad una soglia di 5 mm 96% e 61% rispettivamente.94 Massimizzare la sensibilità è l'obiettivo più importante nell'uso del TVUS in quanto la priorità è quella di individuare tutti i tumori; una bassa specificità è meno importante, dal momento che i risultati positivi sono seguiti dalla biopsia dell’endometrio. Gli autori di questa analisi hanno calcolato che la probabilità di cancro dell'endometrio (basata sul rischio medio associato a sanguinamento post-menopausale) è stata dell'1% a seguito di una normale (<5 mm di spessore endometriale) TVUS.94
Quindi nelle donne con sanguinamento uterino in postmenopausa è ragionevole non effettuare la biopsia dell’endometrio se lo spessore endometrico è <4 mm dal momento che il rischio di malattia è basso. Il cancro diventa sempre più frequente rispetto alla malattia benigna quando lo spessore dell'endometrio si avvicina a 20 mm.95,96
Tuttavia, se il sanguinamento persiste è ragionevole eseguire una biopsia che rimane il gold standard per la diagnosi di carcinoma dell’endometrio.
Nelle donne asintomatiche sembra che lo spessore dell'endometrio sia meno predittivo di neoplasia: Se lo spessore è ≥ 5 mm, la TVUS ha una sensibilità dell'83% e una specificità del 72% per la rilevazione del
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carcinoma endometriale, che sono inferiori a quelle delle donne sintomatiche.97
Uno studio ha calcolato che le donne in postmenopausa senza sanguinamento uterino con uno spessore endometriale > 11 mm avevano un rischio di cancro del 6,7%, che è simile a quello in donne in postmenopausa con sanguinamento e spessore endometriale > 5 mm.98 Sulla base di questa analisi è suggerito che la biopsia dell'endometrio nelle donne in postmenopausa asintomatiche con uno spessore endometriale > 11 mm.87
A differenza delle donne in postmenopausa, l'utilità della TVUS per escludere le anomalie dell'endometrio nelle donne in premenopausa non è stata stabilita.99,100
In queste la TVUS dovrebbe essere eseguito il giorno 4, 5 o 6 del ciclo mestruale, quando l'endometrio è più sottile (nelle donne in età riproduttiva, lo spessore endometriale normale nella fase proliferativa è di 4 a 8 mm e nella fase secretoria da 8 a 14 mm), ma il solo aumento dello spessore non è un’indicazione alla biospia.87,101
La TVUS non sembra essere uno strumento di screening utile per escludere l'iperplasia o il carcinoma dell’endometrio nelle donne in terapia estrogenica non contrastata o somministrata con progesterone ciclico (piuttosto che continuo).102,103 Come risultato, la biopsia endometriale rimane il gold standard, così come per le donne in terapia con tamoxifene per le quali non esiste un chiaro cut-off per il normale spessore dell’endometrio.87
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➢ Sonoisterografia:
La sonoisterografia è una tecnica di imaging in cui viene instillata soluzione fisiologica nella cavità uterina e viene eseguita la TVUS. Questa procedura consente un'accurata valutazione architettonica dell’utero per individuare piccole lesioni (ad esempio, polipi o piccoli fibromi), ma a causa della mancanza di una diagnosi definitiva, del potenziale disagio della procedura e del costo, si ritiene che non debba essere effettuata per la valutazione primaria di sanguinamento uterino, ma solo nei casi in cui la biopsia non sia stata dirimente e per i quali c'è una controindicazione relativa alla procedura di dilatazione-raschiamento e isteroscopia.87
➢ Altri studi di imaging:
Nella tomografia computerizzata standard addominopelvica [CT], lo spessore endometriale normale per una donna in postmenopausa non è ben accertato per cui le anomalie dell'endometrio su CT dovrebbero essere ulteriormente valutate con una ecografia transvaginale. L'endometrio normale in post-menopausa in studi di risonanza magnetica [RMN] dovrebbe essere iperintenso in immagini T2-pesate e con spessore inferiore a 5 mm.104
➢ Biopsia endometriale:
La biopsia mediante isteroscopia rimane il gold standard per la diagnosi del cancro dell’endometrio con un’accuratezza maggiore rispetto a quella con procedura di dilatazione e raschiamento. I risultati di alcuni studi suggeriscono una più alta incidenza di citologia peritoneale maligna in pazienti sottoposte precedentemente a isteroscopia ma nessuna evidenza supporta l’associazione tra isteroscopia diagnostica e prognosi peggiore.
L’esecuzione della dilatazione e raschiamento include donne che non possono tollerare un’isteroscopia come quelle con sanguinamento
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abbondante o coloro che hanno un rischio molto elevato di cancro endometriale (ad esempio donne con sindrome di Lynch).3,105
Lo screening del carcinoma endometriale
Non esistono dati per sostenere l'efficacia dello screening sulla riduzione della mortalità per il cancro dell’endometrio e quindi non è consigliato per la maggior parte delle donne, ad eccezione di quelle con sindrome di Lynch.
La biopsia endometriale è un test sensibile e specifico, ma è invasivo; anche la valutazione dello spessore dell'endometrio all’ecografia transvaginale è un test sensibile per la rilevazione del carcinoma dell’endometrio nelle donne in postmenopausa, tuttavia, la sensibilità è stimata pari al 20% nelle donne asintomatiche rispetto alle donne sintomatiche e la specificità è bassa.
Inoltre nella maggior parte delle diagnosi la malattia è limitata all'utero con un tasso di sopravvivenza a cinque anni superiore al 90%. Pertanto, per questa malattia, la presenza di sintomi precoci offre una prevenzione secondaria.
L’American Cancer Society suggerisce che le donne a medio o aumentato rischio di sviluppare cancro dell'endometrio (ad eccezione di quelle con la sindrome di Lynch) siano informate sui rischi di sviluppare la malattia, educate sul riconoscimento dei sintomi (in particolare in caso di inaspettato sanguinamento) e fortemente incoraggiate a riportare tempestivamente tali sintomi al proprio medico curante.
Le donne con sindrome di Lynch hanno un rischio di sviluppare un cancro dell’endometrio del 27-71% rispetto al 3% della popolazione generale; le strategie di screening e prevenzione in queste donne includono la biopsia endometriale dall’età di 30-35 anni e l'isterectomia riducente del rischio.
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Non ci sono invece linee guida stabilite per lo screening o prevenzione del cancro dell’endometrio nelle donne con sindrome di Cowden; le strategie potenziali includono la biopsia endometriale e l'isterectomia profilattica come nella sindrome di Lynch.87
Stadiazione
S
tadiazione preoperatoria
Marker tumorali
La misurazione del CA-125 è un test clinicamente utile per predire la diffusione extrauterina del carcinoma endometriale. In uno studio retrospettivo di 141 donne con carcinoma endometriale, un valore di CA-125 superiore a 40 unità/mL ha riportato una sensibilità del 78% e una specificità dell'81% per predire la presenza di metastasi dei linfonodi.106 Questi risultati sono stati confermati da altri, ma la soglia ottimale (es.,> 20,> 35,> 40 unità / mL) non è stata determinata.107 Nessuna differenza significativa nei livelli di CA 125 tra le donne pre- e postmenopausa è stata trovata nello studio citato.
Studi di imaging
La risonanza magnetica con contrasto [RMN] sembra essere il miglior esame radiologico per la valutazione dell'invasione del miometrio o del coinvolgimento della cervice uterina rispetto alla RMN senza contrasto, ecografia o tomografia computerizzata [TC].108,109 La maggior parte degli studi ha riportato una sensibilità di circa 80-90% per l'invasione del miometrio; i risultati di sensibilità per l'invasione cervicale erano inconsistenti. 110
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La MRI è anche la migliore modalità di imaging rispetto a TC e alla tomografia ad emissione di positroni [PET] per la rilevazione delle metastasi linfonodali.111
Qualche studio112,113 suggerisce che l’ecografia transvaginale effettuata da un radiologo esperto ha un’accuratezza simile alla MRI per la valutazione dell’invasione miometriale e cervicale, ma non può essere utilizzata per valutare lo stato linfonodale.
Se la MRI non è disponibile, la TC può essere eseguita per determinare l’estensione extrauterina della malattia.3
In aggiunta alle modalità di imaging morfologiche, è stata recentemente proposta per lo studio del carcinoma endometriale la PET con F-18 fluorodesossiglucosio (FDG). Tale metodica è impiegata per la rilevazione delle metastasi linfonodali sia nella valutazione pre-chirurgica che nel follow up post operatorio, sebbene non sia da considerare nella normale pratica clinica.79
La scintigrafia ossea è limitata ai casi clinicamente sospetti di localizzazione ossea.79
Stadiazione chirurgica
La stadiazione del tumore dell’endometrio si basa sulla valutazione anatomo-patologica e non clinica della malattia.
Sono state redatte due classificazioni: la stadiazione FIGO (International Federation of Gynecology and Obstetrics) e la stadiazione AJCC (American Joint Committee on Cancer).
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La stadiazione FIGO del 2009 è quella più largamente,79 ed è riportata in tabella 1.
Tabella 1: Stadiazione FIGO 2009 del carcinoma endometriale.
Stadio Definizione
I Tumore confinato al corpo dell’utero
Ia Tumore limitato all’endometrio o che invade meno della
metà del miometrio
Ib Tumore che invade metà o più del miometrio
II Tumore che invade lo stroma cervicale ma non si
estende oltre l’utero
III Tumore che si estende al di fuori dell’utero, entro la
pelvi o ai linfonodi regionali
IIIa Tumore che coinvolge la sierosa uterina e/o gli annessi
IIIb Tumore che coinvolge la vagina o i parametri
IIIc Tumore che coinvolge i linfonodi regionali IIIc1 Metastasi ai linfonodi pelvici
IIIc2 Metastasi ai linfonodi para-aortici, con o senza interessamento dei linfonodi pelvici
IV Estensione extrapelvica o alla mucosa vescicale o
intestinale
IVa Tumore che coinvolge la mucosa vescicale e/o intestinale
IVb Metastasi a distanza o ai linfonodi inguinali
Sono stati identificati ulteriori fattori prognostici non inclusi nella classificazione FIGO e TNM quali l’istotipo e grado di differenziazione, l’età della paziente, dimensione del tumore e interessamento degli spazi linfovascolari. La rilevanza prognostica della citologia peritoneale è invece ancora dibattuta. Sono stati sviluppati quindi sistemi di stratificazione del rischio di recidiva che considerano anche questi fattori,3 riportati in tabella 2.
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*Fattori di rischio: G2-G3, LVSI positiva, Invasione del terzo esterno del miometrio.
Legenda: Portec: Post-Operative Radiation Therapy in Endometrial Cancer; M: invasione del miometrio; GOG-99: Gynaecologic Oncology Group Adjuvant Radiation for intermediate-risk endometrial cancers; LVSI: invasione degli spazi linfo-vascolari; ESMO: European Society for Medical Oncology.
Tabella 2: Classi di rischio del carcinoma endometriale.
Basso rischio Rischio intermedio Rischio intermedio-alto Rischio alto PORTEC Tumore confinitao all’endometrio, istologia endometrioide, G1 Istologia endometrioide, stadio I FIGO con: -G1 e M<50% -G2 e qualsiasi M -G3 e M>50% Istologia endometrioide, stadio I FIGO con: -Età>60 anni, G1 o G2, M>50%. -Età>60 anni, G3, M>50% Istologia endometrioide in stadio II-IV FIGO. Istologia non endometrioide in qualsiasi stadio GOG-99 Tumore confinato all’endometrio, istologia endometrioide, G1-G2.
-Età <50 anni con < 2 fattori di rischio*.
-Età 50-69 anni con < 1 fattore di rischio*.
-Età >70 anni con nessun fattore di rischio*. -Qualsiasi età e 3 fattori di rischio*. -Età 50-69 anni e > 3 fattori di rischio*. Età>70 anni e >1 fattore di rischio*. Istologia endometrioide in stadio FIGO II-IV. Istologia non endometrioide in qualsiasi stadio. ESMO Istologia endometrioide, stadio Ia, G1-G2. Istologia endometrioide, stadio Ib, G1-G2. - -Istologia endometrioide, stadio Ib, G3. -Istologia non endometiroide. ESMO MODIFICATO Stadio Ia FIGO, G1-G2, istologia endometrioide con LVSI negativa. Istologia endometrioide. -Stadio Ia FIGO, G1-G2 con LVSI positiva. -Stadio Ia FIGO, G3 con LVSI negativa. -Stadio Ib, G1-G2 con LVSI negativa
Istologia endometrioide. -Stadio Ia G3 con LVSI negativa -Stadio Ib, G1-G2 con LVSI positiva. -Stadio Ib, G3 con LVSI negativa. -Istologia endometrioide, stadio Ib, G3, con LVSI positiva. -Istologia non endometrioide
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I risultati di uno studio del 2014 suggeriscono che il sistema modificato dell’European Society for Medical Oncology sia il più accurato per predire lo stato linfonodale e la sopravvivenza.114
Murali et Al.115 suggeriscono di inserire nelle classificazioni le caratteristiche molecolari e genetiche per una miglior valutazione della prognosi; sono stati identificati nuovi markers prognostici come mutazioni di stathmin, L1CAM e POLE. Stathim, un regolatore dei microtubuli, è considerato un potenziale marker predittivo di resistenza ai tassani; L1CAM è stato scoperto essere un marker prognostico negativo per il cancro endometriale endometrioide in stadio 1; mutazioni di POLE presentano una prognosi eccellente e potrebbe essere risparmiato un trattamento adiuvante non necessario per le pazienti.3
Sopravvivenza
La maggior parte dei tumori dell’endometrio sono diagnosticati in stadio precoce (75% in stadio I o II FIGO) con una sopravvivenza a 5 anni del 74-91%. Per lo stadio III FIGO la sopravvivenza è del 57-66% e lo stadio IV del 20-26 %.
La sopravvivenza libera da malattia a 5 anni è stimata del 90% nei pazienti senza metastasi linfonodali, 60-70 % in quelli con interessamento dei linfonodi pelvici, 30-40% in quelli con metastasi ai linfonodi lomboaortici. Comunque una proporzione sostanziale di pazienti muore a causa di comorbidità frequentemente presenti. 116
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Trattamento chirurgico
L'isterectomia totale extrafasciale con la ovaro-salpingectomia bilaterale per via laparotomica è la procedura standard di trattamento chirurgico per il carcinoma dell'endometrio. Sono possibili anche approcci vaginali, laparoscopici o con robot.117
Come per altre malattie ginecologiche intraddominali, la completa stadiazione chirurgica include la biopsia di tutte le aree in cui si sospetta la metastasi; la maggior parte dei chirurghi registrano i risultati della citologia peritoneale, ma questi non fanno parte della stadiazione FIGO 2009.110
Valutazione dei linfonodi
I linfonodi lomboaortici possono essere positivi anche in assenza di interessamento dei linfonodi pelvici.118
Il rischio di interessamento linfonodale è compreso tra il 3 e il 5% delle pazienti con tumori differenziati infiltranti meno della metà del miometrio, mentre è pari al 20% nei tumori con invasione profonda e poco differenziati;
La questione riguardante le indicazioni alla linfoadenectomia pelvica e para-aortica (tuttora raccomandata dalla FIGO) resta aperta.
La linfoadenectomia sembra avere un ruolo stadiativo ma non terapeutico, come dimostrato da due ampi studi randomizzati:
Uno studio italiano119 condotto su 514 pazienti con carcinoma endometriale in stadio I FIGO (esclusi gli stadi IA-IB, G1 secondo la classificazione FIGO 1998) ha evidenziato che la linfoadenectomia non determina un vantaggio in termini di sopravvivenza globale (85.9% vs 90% a 5 anni, rispettivamente nel braccio con e senza linfoadenectomia) e libera da malattia (81.0% vs 81.7%).
Un’ulteriore conferma emerge dallo stadio ASTEC120 condotto su 1408 pazienti con carcinoma endometriale in stadio I nel quale la
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linfoadenectomia non ha dimostrato beneficio in termini di sopravvivenza globale e libera da malattia.
Il limite di questi studi è che hanno incluso pazienti in cui il rischio di presentare metastasi linfonodali era troppo basso per poter evidenziare un effetto positivo sulla sopravvivenza.121-123
Alcuni dati suggeriscono che la linfoadenectomia lomboaortica è associata ad un beneficio di sopravvivenza nelle donne con malattia a rischio intermedio-alto.
Questo riscontro è stato riportato in uno studio di coorte retrospettivo di 671 pazienti con carcinoma endometriale che hanno subito o la linfoadenectomia pelvica o pelvica e lomboaortica combinata; il follow-up mediano per entrambi i grfollow-uppi era di circa 7,5 anni124. I tassi di sopravvivenza specifici per le malattie sono stati significativamente più elevati nel gruppo sottoposto a linfoadenectomia pelvica e lomboaortica rispetto alla sola linfoadenectomia pelvica per le donne con malattia intermedia o ad alto rischio (84 contro il 69%), ma non per quelle con malattie a basso rischio (94 contro il 93%).
L’associazione italiana di oncologia medica (AIOM) raccomanda la linfoadenectomia nella malattia a rischio intermedio-alto (stadio FIGO IA G3, IB, II, III, IV), ed in presenza di linfoadenopatia clinicamente evidenti.79
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Campionamento dei linfonodi versus resezione.
L'obiettivo del campionamento linfonodale è quello di ottenere una biopsia rappresentativa, mentre l'intento della linfoadenectomia è quello di rimuovere tutti i linfonodi in una sede anatomica specifica.
Alcuni esperti ritengono che il campionamento dei linfonodi dovrebbe essere eseguito in tutte le donne con carcinoma dell'endometrio, ma non la linfoadenectomia pelvica e lomboaortica. Quando viene utilizzato questo approccio vengono campionati tutti i linfonodi clinicamente sospetti, ma in assenza di questi viene eseguito un campionamento rappresentativo. Il vantaggio di questo approccio è che fornisce informazioni sullo stato linfonodale riducendo al minimo la morbilità della procedura. In particolare, si ritiene che la morbilità associata a linfoadenectomia superi i benefici quando la probabilità di una malattia linfonodale è molto bassa. Il rischio di linfedema varia notevolmente (da 5 a 38%) e sembra aumentare con il numero di nodi rimossi (se 10 o più è associato con un rischio di linfedema dal 3 al 10%) e con la terapia radioterapica adiuvante.125
Le pazienti con malattia in stadio IA o IB hanno un tasso di sopravvivenza di cinque anni superiore al 90% in seguito alla sola ITA-SOB, e pertanto alcuni consigliano la palpazione e campionamento soltanto dei linfonodi ingranditi;126 la palpazione o l'ispezione non è però ritenuta un metodo sensibile per rilevare le metastasi. Ciò è stato illustrato in un rapporto in cui meno del 10% delle pazienti affette da metastasi linfonodali aveva evidenza macroscopica.127
La resezione completa dei linfonodi in tutti i pazienti è raccomandata da altri esperti perché ritengono che con il campionamento si possano perdere linfonodi positivi e quindi non individuare le pazienti che potrebbero beneficiare della terapia adiuvante.110
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Biopsia del linfonodo di Sentinella
L'iniezione peritumorale di un colorante o tracciante consente l’identificazione di un linfonodo sentinella nella maggior parte delle pazienti e il suo stato prevede accuratamente lo stato dei nodi regionali rimanenti. Il sito di iniezione del tracciante per il carcinoma dell'endometrio è controverso128.
Una meta-analisi di 26 studi ha rilevato che l'iniezione pericervicale è stata associata ad una velocità significativamente maggiore di rilevamento di qualsiasi linfonodo sentinella e che l'iniezione isteroscopica è stata associata ad un tasso di rilevazione significativamente diminuito.129 Le linee guida della National Comprehensive Cancer Network affermano che la biopsia del linfonodo sentinella può essere considerata per la stadiazione nei casi di malattia apparentemente confinata all’utero e in assenza di metastasi dimostrate con studi di imaging o nessuna malattia evidente all’esplorazione.130
Una meta-analisi di 25 o più studi osservazionali hanno trovato una sensibilità dall’ 89% al 93% per la rilevazione delle metastasi linfonodali nelle donne con carcinoma endometriale; non ci sono studi randomizzati che confrontano la biopsia del linfonodo sentinella con la linfoadenectomia.129,131
Ulteriori studi sono necessari per valutare se la metodica del linfonodo sentinella sia clinicamente utile e, in caso affermativo, il sito ottimale per l'iniezione del tracciante e l'accuratezza della mappatura linfatica nel carcinoma dell'endometrio.110
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Gestione delle donne con coinvolgimento cervicale
Storicamente si è pensato che le donne con carcinoma dell'endometrio in stadio II FIGO (tumore che invade il tessuto connettivo stromale della cervice ma non si estende oltre l'utero) avevano un elevato rischio di coinvolgimento dei parametri; questo era basato sul presupposto che il carcinoma endometriale seguisse un modello di diffusione simile al cancro cervicale.132 Quindi, questi pazienti sono stati trattati con isterectomia radicale in alcuni casi: Tuttavia, sembra che l'invasione degli spazi linfovascolare sia un miglior predittore dell'invasione dei parametri rispetto al coinvolgimento cervicale.
Questo è stato illustrato in uno studio retrospettivo di 334 donne con carcinoma endometriale sottoposte ad isterectomia radicale.133 La diffusione linfovascolare era presente in tutte le 28 donne (8,4%) con diffusione ai parametri.
Pertanto, per le donne con carcinoma dell'endometrio di stadio II, è consigliata una isterectomia totale con linfadenectomia anziché l’isterectomia radicale. Le eccezioni a questo sono le donne con un coinvolgimento cervicale macroscopico e / o nelle pazienti in cui non è certa l’origine cervicale o uterina del tumore. 110
Altri approcci chirurgici
Il tradizionale approccio chirurgico per il trattamento del carcinoma endometriale è la laparotomia. Gli approcci alternativi possono essere appropriati nei pazienti a basso rischio.
Laparoscopia
L'uso della laparoscopia per la stadiazione e il trattamento del carcinoma endometriale diminuisce la morbilità perioperatoria e sembra produrre un'efficacia comparabile alla laparotomia per le donne con malattie in stadi precoci.134-136
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Una meta-analisi ha confrontato le pazienti che hanno subito un intervento di isterectomia per via laparoscopica versus laparotomia.137,138 La durata dell’intervento in procedura laparoscopica era più lunga (3,3 contro 2,2 ore), ma ha causato meno complicazioni perioperatorie, una riduzione del sanguinamento (267 ml in meno), ricoveri più brevi (tre versus quattro giorni) e un ritorno più rapido alle normali attività (28 versus 48 giorni).
Un'importante limitazione della laparoscopia è la difficoltà di utilizzare questa tecnica per disseccare i linfonodi lomboaortici sopra l'arteria mesenterica inferiore. 110
Chirurgia robot-assistita
La chirurgia robot-assistita e la laparoscopia “single-port” (LESS, laparoendoscopic single-site surgery) sono le tecniche chirurgiche più recenti.
La stadiazione del carcinoma endometriale laparoscopica robot-assistita è stata confrontata con la laparoscopia e la laparotomia convenzionali in una revisione sistematica che comprendeva otto studi con un totale di 589 pazienti.139 Il sanguinamento è stato significativamente inferiore con la chirurgia robotica rispetto alla laparotomia (media di 186 ml in meno) e alla laparoscopia convenzionale (media 86 ml in meno).
Il tasso di complicazioni (ictus, ileo, linfedema, paralisi nervosa, insufficienza renale acuta, ritenzione urinaria) sono stati significativamente ridotti nella chirurgia robotica rispetto alla laparotomia, ma rispetto alla laparoscopia convenzionale. Lo svantaggio primario delle procedure robotiche era una durata operativa più lunga (una media di 89 minuti più lunga della laparotomia).110
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Isterectomia per via vaginale
L'isterectomia per via vaginale non è raccomandata in quanto non consente la valutazione della presenza di metastasi addominali o linfonodali. Tuttavia può essere appropriata per le pazienti non candidate a chirurgia addominale maggiore per comorbidità.
Nelle pazienti con rischio intermedio o alto di recidiva può essere consigliata la radioterapia adiuvante. 110
Situazioni cliniche speciali
Cancro ovarico e endometriale sincrono
Un tumore sincrono dell'endometrio e dell'ovaio si trova nel 5 % delle donne con carcinoma dell'endometrio e nel 10 % delle donne con cancro ovarico. L'istologia è spesso identica sia nell'endometrio che nell'ovaio, rendendo non chiaro se ci sono due tumori primari o una metastasi dall'endometrio all'ovaio o, meno frequentemente, dall'ovaio all'endometrio. La malattia metastatica all'ovaio dovrebbe essere sospettata quando la neoplasia ovarica è piccola, bilaterale o multinodulare con impianti di superficie e invasione angiolinfatica alla corteccia ovarica. Il trattamento medico e chirurgico è lo stesso a prescindere dal fatto che il paziente abbia malattia metastatica o primaria sincrona.110
Conservazione della fertilità
Le donne con carcinoma dell'endometrio di stadio I G1 che desiderano preservare la fertilità possono essere candidate al trattamento con terapia progestinica orale o intrauterina (es. Megestrol acetato), preceduta o meno da resettoscopia.
Una considerazione importante è che le caratteristiche di alto rischio possono essere trovate nel campione chirurgico al momento dell'isterectomia in donne che si presumeva avessero malattia a basso rischio prima dell'intervento.110
