Secondo l’ESMO-ESGO-ESTRO Consensus Conference del Dicembre 2014 nelle pazienti con carcinoma dell’endometrio a rischio intermedio alto:
1. Se è stata eseguita la stadiazione linfonodale chirurgica e i linfonodi sono negativi, è indicata la brachiterapia adiuvante per ridurre il rischio di recidiva vaginale; nessun’altra terapia adiuvante è indicata.140
2. Se non è stata eseguita la stadiazione linfonodale chirurgica, è raccomandata la radioterapia adiuvante a fasci esterni se LVSI è positivo; la brachiterapia adiuvante esclusiva è indicata se LVSI è negativo.140
3. La terapia sistemica ha un beneficio incerto.140
Negli studi PORTEC-1 e GOG99142,143 i sottogruppi di pazienti con malattia a rischio-intermedio alto hanno tratto il maggior beneficio dalla radioterapia adiuvante esterna pelvica.140
In PORTEC-1 il gruppo a rischio intermedio-alto ha incluso pazienti con due o tre fattori di rischio tra età>60 anni, M>50%, G3. In questo sottogruppo il rischio di recidiva a 5 anni è stato del 20% nell’osservazione versus 5% nel gruppo sottoposto a radioterapia adiuvante e solo in questo il rischio di recidiva è stato ritenuto abbastanza alto da considerare il trattamento radioterapico. Il trattamento radioterapico non ha però mostrato nessun vantaggio sulla sopravvivenza globale.140
Lo studio PORTEC-2 ha incluso solo i pazienti definiti a rischio intermedio-alto nello studio PORTEC-1 e ha mostrato che la brachiterapia vaginale offriva un controllo della recidiva vaginale eccellente rispetto alla radioterapia esterna pelvica con un profilo di tossicità migliore.140,146
51
Una recente analisi dei dati di PORTEC-1 e PORTEC-2 ha indentificato sia nel LVSI sia nel grado G3 fattori di rischio per la recidiva pelvica regionale e per metastasi a distanza. La radioterapia esterna pelvica ha ridotto il rischio della recidiva linfonodale in questo sottogruppo di pazienti (5% dei pazienti), mente la brachiterapia no.140,147
Lo studio GOG249148 ha incluso sia i pazienti con malattia a rischio intermedio-alto che a rischio alto randomizzati tra trattamento adiuvante radioterapico esterno pelvico esclusivo e trattamento brachiterapico seguito da chemioterapia (3 cicli di carboplatino e paclitaxel). I risultati presentati non hanno mostrato nessun beneficio nella sopravvivenza libera da malattia (PFS) nei due gruppi.140
Trattamento adiuvante nel cancro dell’endometrio ad alto rischio:
Secondo l’ESMO-ESGO-ESTRO Consensus Conference del Dicembre 2014:
➢ Nei pazienti con carcinoma dell’endometrio ad alto rischio, ad istologia
endometrioide, stadio I FIGO, G3, M >50%, indipendentemente dall’invasione linfovascolare:
1. Se è stata eseguita la stadiazione chirurgica linfonodale e i linfonodi sono negativi dovrebbe essere considerata la radioterapia esterna pelvica per ridurre il rischio di recidiva locale; la brachiterapia può essere considerata come alternativa, mentre la terapia adiuvante sistemica è in corso di studi.140
2. Se non è stata effettuata la stadiazione linfonodale è raccomandata la radioterapia esterna pelvica per il controllo della recidiva pelvica. La successiva chemioterapia adiuvante può essere considerata per aumentare la sopravvivenza libera da malattia.140
52
3. Ci sono sempre più evidenze per supportare la combinazione di chemioterapia e radioterapia.140
Nello studio PORTEC-1142 non sono state incluse le pazienti con tumore in stadio IB G3, che sono state comunque registrate. Un’analisi di queste 99 pazienti tutte sottoposte a RT pelvica adiuvante, ha dimostrato che il tasso di controllo locale e sopravvivenza a 5 anni è significativamente inferiore a quelli del braccio che hanno subito radioterapia dello studio PORTEC-1 (rispettivamente 86% versus 97% e 58% versus 8%). Questo conferma che le pazienti con carcinoma dell’endometrio in stadio IB G3 sono ad alto rischio di recidiva locale e precoce diffusione a distanza.79 La radioterapia esterna pelvica è la terapia standard per i pazienti con malattia ad alto rischio ed è indicata per ridurre la recidiva locale. L’utilizzo della chemioterapia addizionale o esclusiva è stato studiato in numerosi studi randomizzati.140
Due studi, uno giapponese (JGOG 2033) ed uno italiano, hanno randomizzato pazienti con cancro endometriale ad alto rischio tra trattamento radioterapico a fasci esterni e trattamento chemioterapico adiuvante con ciclofosfamide, doxorubicina e cisplatino (CAP) per 3 o 5 cicli rispettivamente. Entrambi non hanno trovato differenze in termini di sopravvivenza globale o libera da malattia (OS a 5 anni: 85% versus 87% e 69 % versus 66% rispettivamente).140,149,150
In una analisi combinata degli studi randomizzati di NSGO 9501/EORTC 55991 e MaNGO-ILIADE III, l’aggiunta della chemioterapia adiuvante (4 cicli di chemioterapia platinum-based somministrata prima o dopo la radioterapia) alla radioterapia a fasci esterni è stata associata ad un aumento significativo della sopravvivenza libera da malattia a 5 anni (78% versus 69%) ed una tendenza all’aumento della sopravvivenza globale (82% versus 75%).140,151
53
L’analisi di un sottogruppo suggerì che il beneficio della chemioterapia adiuvante fu ristretto ai pazienti con istologia endometrioide piuttosto che all’istologia sierosa e a cellule chiare. Comunque non possono essere tratte conclusioni definitive dall’efficacia del trattamento chemioterapico adiuvante per i tumori sierosi o a cellule chiare.140
Risultati promettenti sono stati trovati nello studio in fase II RTOG 9708 di 46 pazienti sottoposti a radioterapia esterna pelvica concomitante a 2 cicli di cisplatino (50 mg/m2 al giorno 1 e 28) seguito da 4 addizionali cicli con un intervallo di 28 giorni di cisplatino (50 mg/m2) e paclitaxel (175 mg/m2) mediante infusione in 24h.
L’OS a 4 anni è stato dell’85 % per l’intero gruppo e 77% per i pazienti in stadio III.140,152
➢ Pazienti con carcinoma endometriale endometrioide in stadio II FIGO:
1. Se è stata eseguita la stadiazione chirurgica linfonodale e i linfonodi sono negativi:
-Nei tumori di grado 1-2, con invasione linfovascolare negativa è raccomandata la brachiterapia vaginale per ridurre il rischio di recidiva locale.140
-Nei tumori di grado 3 o LVSI positiva, è raccomandata la radioterapia a fasci esterni a campo ridotto con la possibilità di un boost con brachiterapia. La chemioterapia è in corso di studi.140
2. Se non è stata eseguita la stadiazione linfonodale è raccomandata la radioterapia a fasci esterni con possibilità di considerare un boost con brachiterapia. L’aggiunta della chemioterapia può essere considerata nel grado 3 o nel LVSI positivo.140
54
Nella classificazione FIGO 2009 lo stadio II include i tumori con invasione dello stroma cervicale117, ed è associato ad un’aumentata frequenza di invasione miometriale profonda e grado 3, rendendo difficile da concludere se la sola invasione cervicale sia la ragione dell’aumentato rischio di recidiva e OS più basso rispetto allo stadio I.140
Esistono controversie riguardo al ruolo della brachiterapia vaginale in combinazione alla radioterapia a fasci esterni153, mentre l’indicazione al boost brachiterapico è chiara nei rari casi in cui il tumore infiltra i margini vaginali.
Studi non hanno trovato differenze in termini di recidiva locale o OS nei pazienti in stadio II trattati con o senza brachiterapia vaginale addizionale, ma un aumento del rischio di effetti avversi.154-156
➢ Nelle pazienti con cancro dell’endometrio stadio III:
-E’raccomandata la radioterapia adiuvante a fasci esterni per diminuire la recidiva locale e aumentare la PFS.
-La chemioterapia è raccomandata per aumentare la PFS e la sopravvivenza specifica da tumore.
-Ci sono sempre più evidenze di somministrare sia la radioterapia che la chemioterapia;140
Nei pazienti in stadio IIIC, la radioterapia esterna pelvica o a campi estesi è associata ad un aumento dell’OS e del controllo locoregionale di recidiva, mentre la percentuale di recidiva pelvica è più elevata dopo il solo trattamento chemioterapico adiuvante.153,157
Considerando i risultati degli studi NSGO/EORTC/Iliace151, l’uso della radioterapia e chemioterapia combinato è raccomandato.
Sono attesi i risultati dello studio GOG258 per valutare se davvero la combinazione della radioterapia e chemioterapia nello stadio III e IV di malattia aumenti la PFS e OS rispetto ai singoli trattamenti.140
55
➢ Pazienti con cancro dell’endometrio ad istologia non endometrioide:
Nei pazienti ad istologia non endometrioide (carcinoma sieroso, a cellule chiare, carcinosarcoma, indifferenziato, misto):
1. Per l’istotipo sieroso o a cellule chiare è indicata la chemioterapia; nello stadio IA senza invasione linfovascolare si può considerare il trattamento brachiterapico senza chemioterapia. Dallo stadio IB la radioterapia a fasci esterni associata alla chemioterapia può essere considerata, soprattutto se c’è interessamento linfonodale.140
2. Per il carcinosarcoma e tumori indifferenziati è indicata la chemioterapia e può essere considerata la radioterapia a fasci esterni.140
A causa della bassa frequenza di tumori ad istologia non endometrioide la maggior parte degli studi sono retrospettivi e hanno incluso un numero limitato di pazienti.
Lo studio retrospettivo più ampio suggerì un beneficio nella sopravvivenza nell’utilizzo combinato della chemioterapia e radioterapia nel carcinoma sieroso158, ma un’analisi di un sottogruppo degli studi NSGO9501/EORTC559911 e MaNGO-ILIADE III non hanno mostrato un aumento della sopravvivenza nei pazienti con tumori sierose e a cellule chiare.140,151
Dato l’alto tasso di metastasi a distanza in questi tumori la chemioterapia adiuvante trova un razionale e studi clinici sono incoraggiati.140,159
Uno studio retrospettivo ha indagato il ruolo della brachiterapia vaginale per i tumori sierosi e a cellule chiare in stadio I. La sopravvivenza globale a 5 anni fu dell’84% suggerendo che la sola brachiterapia sia sufficiente in pazienti con malattia in stadio IA.140,160
Nello studio EORTC-55874, 224 pazienti con sarcoma uterino in stadio I- II sono stati randomizzati per ricevere radioterapia adiuvante dopo trattamento chirurgico; di questi, 91 avevano un carcinosarcoma.
56
La radioterapia ridusse il rischio di recidiva locale ma non c’erano differenze nella sopravvivenza globale.140
Uno studio del GOG ha confrontato l’irradiazione addominale con 3 cicli chemioterapici di ifosfamide e cisplatino dopo trattamento chirurgico: la chemioterapia fu associata ad un rischio più B basso di ricorrenza e aumento della sopravvivenza ma le differenze non erano statisticamente significative.140,161