DEL CAVO ORALE
Giuseppina Nocca
Istituto Biochimica Clinica, Università Cattolica Sacro Cuore, Roma
Le malattie della mucosa orale sono tra le malattie più comuni che colpiscono l’uomo e possono essere trattate efficacemente con approcci terapeutici topici, grazie alla facile accessibilità della cavità orale (1, 2).
Tuttavia, solo alcune formulazioni topiche sono considerate specifiche per il trattamento delle malattie della mucosa orale, e la maggior parte di esse è mutuata dalla dermatologia e gravata da tutti i limiti intrinseci associati a queste formulazioni (consistenza viscida e cattivo sapore) (3-6).
La cavità orale ha caratteristiche strutturali, ambientali e funzionali che differiscono dalla pelle. Infatti, saliva, deglutizione, masticazione e fonazione agiscono per lavare via la maggior parte del farmaco dal sito di applicazione, con conseguente breve tempo di ritenzione del principio attivo e, di conseguenza, bassa efficacia terapeutica.
Per questi motivi, forme di somministrazione locale di farmaci dovrebbero essere in grado di superare una rapida perdita di farmaco dal sito di assorbimento per dilavazione salivare; la scarsa compliance del paziente e la diversa permeabilità delle diverse superfici del cavo orale.
La mucosa orale si compone di due strati anatomici e funzionali: un epitelio squamoso a-vascolarizzato, denso e stratificato, e uno strato sottostante, leggermente vascolarizzato di origine mesodermica (il corion o la lamina propria) (1, 2). L’epitelio della mucosa orale ha uno spessore di circa 40-50 strati cellulari, con uno spessore che dipende dal sito. L’epitelio stratificato squamoso orale è suddiviso in epitelio non cheratinizzato e cheratinizzato. I processi di differenziazione che avvengono negli epiteli cheratinizzati e non cheratinizzati differiscono in modo significativo. La mucosa orale è, inoltre, ricoperta da muco, costituito da glicoproteine (mucine) cariche negativamente. Le mucine contribuiscono alla visco-elasticità della saliva, mantengono il pH 5,8-7,4 e proteggono le cellule epiteliali (1, 2).
La mucosa orale può essere distinta in:
‒ mucosa di riverstimento, riveste labbra, guance, palato molle, superficie inferiore della lingua e pavimento della bocca (60%).
‒ mucosa masticatoria, riveste le gengive e il palato duro (25%).
‒ mucosa specializzata riveste il dorso della lingua (15%).
Conoscere la permeabilità delle diverse zone della mucosa è cruciale per selezionare la formulazione più appropriate per l’assorbimento del farmaco.
Lo strato connettivale non agisce come barriera (1, 2).
Gli strati “barriera” sono:
‒ lamina basale;
‒ spazio intercellulare nello strato epiteliale per la presenza dei granuli di derivazione cheratinocitaria.
L’assorbimento del principio attivo può avvenire attraverso due vie: transcellulare e paracellulare. Quindi, per decidere se è possibile utilizzare oral drug delivery per trattare una
patologia locale o sistemica dovrò valutare la permeabilità della mucosa nella zona d’interesse e l’assorbimento del farmaco (1, 2).
Il drug delivery locale, via mucosa orale, può essere diviso in due categorie:
‒ via mucosa cheratinizzata
‒ via mucosa non cheratinizzata.
La scelta di un approccio piuttosto che un altro dipende principalmente dalle differenze regionali in termini di caratteristiche anatomiche e di permeabilità, che esiste tra questi siti di mucosa orale.
La mucosa cheratinizzata, come la gengiva e la mucosa palatale dura, non sono ancora considerate un sito valido per la somministrazione sistemica di farmaci, e dovrebbero essere considerati come siti utili per la somministrazione locale (diretta) di farmaci per il trattamento di malattie orali localizzate a livello della gengiva o del palato.
Il rilascio di farmaci attraverso la mucosa non cheratinizzata può essere suddiviso in due approcci: somministrazione di farmaci sublinguale (che è il rilascio sistemico di farmaci attraverso la mucosa che riveste il pavimento della bocca) e il rilascio del farmaco attraverso la mucosa buccale (trattamento locale).
Il drug delivery locale ha dei vantaggi, come quello di ridurre la distribuzione sistemica del farmaco ma anche dei limiti: ovvero il limitato tempo di esposizione, il cattivo sapore e la non omogenea distribuzione.
I sistemi mucoadesivi sono sistemi polimerici in grado di veicolare farmaci, aderendo alla mucosa orale. Questi sistemi superano tutti i problemi di delivery nel cavo orale [6-10]. Essi, infatti, aumentano il tempo di permanenza del farmaco nel sito, ne aumentano, quindi, l’assorbimento e migliorano la compliance.
La mucoadesione è un fenomeno complesso che avviene in varie fasi:
‒ diffusione, umidificazione e dissoluzione del polimero mucoadesivo all’interfaccia.
‒ intreccio meccanico o fisico tra il polimero e lo strato di muco superficiale del tessuto, risultante in uno strato di compenetrazione.
Il passo successivo è il risultato di interazioni chimiche, come i legami covalenti e ionici, il legame idrogeno e le interazioni di Van der Waals. I legami idrogeno e le interazioni idrofobiche sono i più desiderabili nello sviluppo di sistemi mucoadesivi, in quanto i legami covalenti e legami ionici potrebbero causare danni irreversibili alla superficie della mucosa (8, 9).
La mucoadesione è influenzata dal pH. Per migliorare le proprietà mucoadesive intrinseche di un polimero, nuove forme di dosaggio buccale possono essere composte da diversi polimeri mucoadesivi e nuovi copolimeri, piuttosto che utilizzare singoli sistemi polimerici.
Tra questi esistono i seguenti sistemi:
‒ tipo monolitico o matrice: in cui il farmaco è uniformemente disperso o disciolto nella matrice polimerica e il rilascio del farmaco è influenzato dalla diffusione attraverso la rete polimerica.
‒ tipo a membrana controllata: un farmaco è intrappolato tra un supporto impermeabile e una membrana polimerica che controlla il tasso di rilascio.
Le caratteristiche desiderabili del sistema adesivo orale includono:
a) elevata capacità di carico di farmaco.
b) non irritante per i tessuti.
c) buona mucoadesione.
d) comfort del paziente.
e) erogazione di farmaci sostenuta.
Sono disponibili diversi sistemi mucoadesivi per lo scopo della somministrazione locale di farmaci:
‒ Compresse adesive
Le compresse vestibolari sono piccole, piatte e ovali diametro da 5 a 8 mm e spessore di circa 2 mm. In presenza di saliva, aderiscono alla superficie della mucosa fino alla dissoluzione e/o rilascio del farmaco. Dopo essere stato in bocca per un breve periodo, il paziente di solito non è più consapevole della sua presenza. Possono essere applicate compresse vestibolari adesive in diversi siti nella cavità orale, incluso il palato e la mucosa delle guance. Per prevenire la perdita di farmaco dalla superficie superiore della compressa, sono state sviluppate compresse specializzate con 2 strati. Contengono uno strato bioadesivo caricato di farmaco e uno strato di supporto impermeabile per promuovere l’assorbimento unidirezionale del farmaco e per ridurre al minimo perdita di farmaco nella cavità orale. Dispositivi per il rilascio di farmaci mucoadesivi contenenti sia un rilascio rapido che uno strato a rilascio controllato. Gli svantaggi sono: Scarsa flessibilità nel tempo e, quindi, fastidio in caso di terapie lunghe (9).
‒ Cerotti e film o pellicole adesive
Il primo passo nello sviluppo di questa forma di dosaggio adesiva è la selezione e caratterizzazione di un polimero (o combinazione di polimeri) con proprietà bioadesive appropriate e il controllo del rilascio del farmaco. I cerotti e i film bioadesivi sono laminati, costituito da uno strato polimerico caricato di farmaci, uno strato di supporto impermeabile, per promuovere l’unidirezionale rilascio di farmaci e, in generale, componenti mucoadesivi con o senza ritardanti di rilascio e additivi, come potenziatori della penetrazione o inibitori enzimatici. Cerotti e film hanno un’elevata flessibilità, facilitando così a tempo di residenza/conservazione prolungato, oltre a un alto livello di compliance e comfort del paziente. Inoltre, forniscono un dosaggio più accurato della somministrazione di farmaci.
Gli svantaggi sono: area di delivery limitata, perdita di carico e rimozione (12).
‒ Gel o unguento (es. sistemi adesivi semisolidi)
Forme di dosaggio semisolidi, come gel e unguenti, hanno il vantaggio di una facile dispersione in tutta la mucosa orale. Formano un intimo contatto con la mucosa e rilascio rapido di farmaco al sito di assorbimento. Tuttavia, nonostante l’uso di polimeri bioadesivi, il tempo di permanenza dei gel è breve perché i fluidi corporei, come la saliva, li detergono rapidamente. Per queste ragioni, sono di uso limitato per farmaci con una stretta finestra terapeutica. Applicazione principale di gel mucoadesivi è nel trattamento delle condizioni orali come parodontite, stomatite aftosa ricorrente, ulcere traumatiche, mucosite orale, immunologicamente cronica, lesioni orali mediate e in una certa misura salivari ipofunzione. Vantaggi: Inizio rapido dell’azione e facilità d’uso. Svantaggi: dosaggio impreciso del farmaco e minor tempo di ritenzione del farmaco (7).
‒ Spray mucoadesivi e risciacqui orali
Sono liquidi adesivi che formano un rivestimento sottile sull’intera mucosa orale quando applicato. Questo tipo di formulazione aumenta la superficie totale attraverso la quale le molecole del farmaco possono essere assorbite. Terapia: lichen planus orale, stomatite aftosa ricorrente, mucosite orale, iposalivazione e disturbi potenzialmente maligni, come leucoplachia ed eritroplakia. Vantaggi: buona mucoadesione e viscoelasticità, maggiore compliance del paziente. Svantaggi: il dosaggio del farmaco potrebbe non essere accurato, amministrazione involontaria attraverso il tratto gastrointestinale dovuto alla deglutizione (11, 12).
I polimeri utilizzati per la mucoadesione sono i PAA (polimeri dell’acido acrilico). Questi polimeri sono cross linked con eteri polialchenici o con glycol divinilico. Sono prodotti come particelle di 0,2– 0,6 micron di diametro. Ogni particella è interconnessa a formare una rete dal cross linkante. I polimeri di carbopol insieme ai polimeri di pemulen e di noveon sono tutti reticolati. Si gonfiano in acqua fino a 1000 volte il loro volume originale per formare un gel se esposti a un pH da 4,0 a 6,0 (12). Vantaggi:
‒ buona scorrevolezza della formulazione in pastiglia;
‒ profili lunghi di rilascio di farmaci;
‒ sono sicuri ed efficaci per la somministrazione orale;
‒ maggiore biodisponibilità;
‒ sono approvati da molte farmacopee del mondo.
Il chitosano è un polisaccaride cationico, prodotto dalla deacetilazione della chitina.
Biocompatibile, biodegradabile e non tossico. Forma legami ionici con la mucosa. Flessibile. I suoi metaboliti sono eliminati dal fegato (8).
Nuovi polimeri di seconda generazione hanno i seguenti vantaggi:
‒ sono più citospecifici;
‒ sono meno colpiti dal ricambio di muco;
‒ delivery sito specifica.
Le lectine sono proteine presenti in natura coinvolte nel riconoscimento biologico. Le lectine sono una classe strutturalmente complessa di proteine e glicoproteine che si legano reversibilmente a specifici residui di carboidrati. Dopo il legame con la cellula, le lectine possono rimanere sulla superficie della cellula o entrare all’interno per endocitosi. L’unico svantaggio è che sono immunogeniche (12).
I polimeri tiolati sono tiomeri derivati da PAA o chitosano la presenza del gruppo tiolico aumenta il tempo di permanenza promuovendo legami covalenti con i residui cisteina nel muco.
I legami disolfuro possono anche alterare il meccanismo di rilascio del farmaco dal sistema a causa di maggiore rigidità e crosslinking (12).
Conclusioni
Attualmente, molti farmaci biologicamente attivi per il trattamento di condizioni orali sono somministrati sistemicamente con possibili effetti collaterali gravi.
Lo sviluppo di sistemi efficaci per il drug delivery potrebbe essere molto interessante nel fornire una terapia più mirata, riducendo così le dosi di farmaco richieste e il rischio di effetti collaterali sistemici. Tuttavia, la relativa impermeabilità della cavità orale, altre variabili relative all’ambiente orale. Inoltre l’accettabilità, da parte del paziente, deve essere considerata.
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