Così come in altre applicazioni di biotecnologiche (ad esempio, la produzione di anticorpi o vaccini molecolari), l'uso clinico di successo di prodotti dell' ingegneria tissutale, così come il loro sfruttamento commerciale, è strettamente dipendente dall' introduzione di sistemi di produzione basati su bioreattori [9]. Bioreattori intesi come mezzi per produrre e mantenere un ambiente cultura sico controllato, che rappresentano un elemento chiave nella produzione automatizzata, standardizzata, sicuro e regolamentare conforme alla produzione dei prodotti cellulari e/o innesti per applicazioni cliniche [10, 11].
5.5.1 Aspetti scienti ci
L'introduzione dei bioreattori nel campo della ingegneria tissutale è stato inizialmente sostenuto come un mezzo per applicare de niti regimi di forze siche, con l'obiettivo nale di regolare e possibilmente migliorare la funzionalità meccanica dei conseguenti innesti arti ciali [12]. Questo approccio ha comportato la comprensione scienti ca della meccano-regolazione di tessuti in via di sviluppo e sottolineato l'importanza del condizionamento sico nella rigenerazione dei tessuti. Tuttavia, l'e cacia nell' applicare forze meccaniche in vitro per generare innesti più funzionali è ancora controversa; in eetti, al di là di alcuni casi in cui la funzionalità del trapianto potrebbe avere bisogno di essere pienamente sviluppato prima dell'impianto, come ad esempio per i vasi sanguigni ingegnerizzati [13] e valvole cardiache [14], è sempre più chiaro che la maturazione dei tessuti potrebbe essere più e cacie se indotta dai segnali siologici, biochimici e meccanici del corpo impiegando bioreattore in vivo [15], a condizione che il materiale sia idoneo all'im- pianto. Se i parametri sico-chimici della cultura sono monitorati e controllati, i bioreattori possono contribuire a standardizzare sia i bioprocessi richiesti che il conseguente trapianto di ingegneria e garantire che i protocolli automatici siano compatibili con i requisiti normativi e di commercializzazione:
Aspetti di carattere scienti co: opportunità:
Bioreattori forniscono capacità di regolare bioprocessi riducendo al minimo la variabilità del processo e del prodotto.
s de:
Massimizzare l'utilità della tecnologia basata su bioreattori in grado di fornire innesti di tessuto ingegnerizzato con proprietà costanti.
Aspetti di carattere normativo: opportunità:
Processi basati sull' impiego di bioreattori comprendono il monitoraggio e sistemi di gestione dei dati in grado di orire un elevato livello di tracciabilità nel rispetto delle linee guida di sicurezza.
s de:
Linee guida normative sono attualmente ambigue ed ostacolano l'impiego dei bioreattori nella TE.
Aspetti di carattere commerciale: opportunità:
Bioreattori automatizzati in grado di fornire sicurezza e produzione standardizzata di in- nesti di Ingegneria Tissutale, massimizzando scale-up ed il rapporto costo-e cacia a lungo termine.
Modelli per la commercializzazione di prodotti dell' Ingegneria Tissutale non sono ben sta- biliti relativamente ad incertezze dei mercati, l'approvazione di regolamentazione ed clinica adozione.
Considerando che strategie basate su tecniche convenzionali di coltura cellulare manuale potrebbe arontare di coltà nel rispetto del quadro normativo, i processi di produzione basati su appli- cazione di bioreattori implicano intrinsecamente l'automazione e la riproducibilità che facilitano la conformità con gli aspetti normativi. In particolare, il monitoraggio dei parametri di processo fornisce un più elevato livello di tracciabilità dei dati di produzione essenziali per l' identità, la purezza e la potenza dell'impianto. La validazione dei processi produttivi è fondamentale per la conformità alle normative ed in questo senso, l'impiego dei bioreattori per la preparazione dei tes- suti ingegnerizzati può risolvere problematiche legate alla sicurezza del processo di fabbricazione, al funzionamento a dabile e semplice. Anche per quanto riguarda altri settori della biotecnolo- gia, l'uso di sistemi standardizzati e automatizzati (in questo caso i sistemi di produzione basati su bioreattori) comporta che fattori di rischio critici associati alla gestione degli operatori e al processo di produzione, possono essere mitigati con successo. Tuttavia, una panoramica dei rischi e controllo dei rischi per la produzione di tessuti ingegnerizzati in bioreattori indica la complessità e la vasta gamma di processi coinvolti.
5.5.2 Aspetti commerciali
Considerando che la promessa dell' ingegneria dei tessuti ha aascinato molti appassionati e ha generato signi cativi investimenti internazionali nella ricerca, il progresso commerciale è risultato limitato e ciò potrebbe esser stato dovuto al fatto che le procedure di base per la generazione di tessuti ingegnerizzati sono generalmente basate su tecniche di coltura cellulare manuali e conven- zionali che appaiono promettenti durante le fasi iniziali dello sviluppo del prodotto (in particolare per iniziative di start-up) in quanto il semplice e diuso approccio manuale è generalmente visto come un percorso per minimizzare i costi iniziali di tempo di sviluppo e di investimento per una rapida entrata in studi clinici e il mercato. Tuttavia, le tradizionali tecniche di coltura cellulare presentano signi cativi rischi in termini di contaminazione e di variabilità dell' operatore.
Un possibile soluzione a queste problematiche è quella di pensare un sistema chiuso, stan- dardizzato e operatore-indipendente, come un bioreattore, che presenta bene ci sia in termini di sicurezza e di conformità alle normative. Nonostante tale approccio implichi inizialmente costi di sviluppo di prodotti più alti, presenta al contempo un grande potenziale per migliorare il rapporto costo-e cacia di un processo di produzione a lungo termine e massimizzare processo di scale-up (Figura 1.11). I vantaggi di un approccio basato sull'impiego di bioreattori appaiono da subito convincenti ma tuttavia tale tecnologia non è ampiamente adottata; questo non viene spiegato con la mancanza di progetti di dispositivi in quanto da ricerche bibliogra che e brevetti si osserva che sono molti i dispositivi progettati.
La domanda che sorge allora è perché l'impiego di bioreattori per la produzione di prodotti dell'ingegneria dei tessuti per applicazioni cliniche è così limitato? Una possibile risposta è che probabilmente la visione clinica in diversi settori dell'ingegneria tissutale è ancora relativamente immatura e quindi di qualità, la validazione e la produttività richieste sono considerate s de secondarie. Un fattore che contribuisce al ritardo nell'introduzione di questa nuova tecnologia potrebbe essere il cambiamento di mentalità necessario per rompere con i metodi di coltura cellulare tradizionale ormai consolidati.
Per fare questo qualsiasi tecnologia innovativa deve rispondere a requisiti speci ci e ben de niti tra cui la semplicità nelle fasi di assemblaggio e utilizzo del dispositivo dal momento che l'impiego
di sistemi complessi e tecnicamente impegnativi può scoraggiarne l' introduzione nei laboratori di ricerca a causa della scarsa presenza di personale quali cato e specializzato.
C'è da dire anche che, nonostante si riconosca che i bioreattori sono in grado di generare tessuti ingegnerizzati di qualità superiore rispetto alle tradizionali tecniche di coltura, non vi sono attualmente analisi soddisfacenti che diano una valutazione sul potenziale rapporto costo-e cacia di un innesto di tessuto ottenuto con sistemi di questo tipo. Infatti, gli strumenti economici per guidare le decisioni di investimento e per valutare il potenziale aspetto economico di un prodotto di ingegneria tissutale sono complesse e si basano su ipotesi forti e non ancora ben de nite.
I risultati di una analisi SWOT (punti di forza, debolezza, opportunità e minacce) indicano che bioreattori, per la fornitura clinica dell'ingegneria tissutale, hanno interessanti punti di forza ma al contempo mostrano criticità che devono essere arontate sia sul piano clinico che regolamentare. L'uso di bioreattori per la traduzione di strategie di ingegneria tissutale in prodotti clinici ore interessanti opportunità per l'implementazione di innesti a base di cellule come soluzioni terapeutiche.
Figura 5.9: Processo per la traduzione di strategie dell'industria tissutale in prodotti clinici Nella tabella di marcia proposta devono essere presi in considerazione sia aspetti scienti ci, normativi e commerciali in ciascuna delle fasi di traslazione dal concetto iniziale alla realizzazione nale del prodotto clinico.
E' inoltre di fondamentale importanza comprendere che il successo dei prodotti dell' ingegneria tissutale, realizzati mediante l'impiego di bioreattori, dipenderà dall' accettazione dei paradigmi proposti da parte dei soggetti interessati (ad esempio i chirurghi, i partner Industry Alliance [16], gli investitori, le compagnie di assicurazione sanitaria), e dal pubblico in generale (cioè la popolazione di pazienti) [17]. Infatti, mentre la disponibilità di prodotti terapeutici ha il potenziale per svilupparsi sul mercato, non va sottovalutato che la chiave per il loro successo nale sarà strettamente dipendente dalla generazione di una società ricettiva che ha bisogno di essere educata con attività di diusione appropriate.