Il sistema glutammatergico ha un ruolo prominente nella schizofrenia e nelle altre psicosi; studi genetici per alcuni geni mutati hanno confermato un ruolo importante sulle funzioni di questo sistema. L’azione degli AAPs sul sistema glutammatergico spiegano importanti differenze nel contesto di questi farmaci. In pazienti schizofrenici farmaco-resistenti e caratterizzati da una risposta limitata, anomalie del sistema glutammatergico potrebbero spiegare il ridotto effetto del trattamento con AAPs. A riguardo di questo aspetto è stato proposto che i responder potrebbero essere caratterizzati da un maggior numero di alterazioni dell’asse dopaminergico, mentre i non-responder potrebbero avere più alterazioni dell’asse glutammatergico. È stato osservato che solo clozapina ed olanzapina ad alte dosi sembrano avere effetto in questi pazienti. Questa evidenza suggerisce che la superiorità di clozapina è legata, almeno in parte, alle sue attività sul sistema glutammatergico. Lo studio riguardo il meccanismo di azione degli AAPs sul sistema glutammatergico è reso complesso dalle interazioni di questo sistema con quello serotoninergico e dopaminergico. Diversi studi sugli uomini hanno suggerito un aumento di efflusso osservato nella corteccia prefrontale (PFC) e nella corteccia cingolata anteriore (ACC) che potrebbe essere responsabile per i deficit cognitivi ed i sintomi negativi della schizofrenia. Inoltre l’uso di antagonisti per NMDA, come fenciclidina o MK801, hanno permesso di ottenere modelli animali di schizofrenia; l’aumento di efflusso di glutammato a livello della PFC potrebbe essere il risultato della riduzione del tono inibitorio gabaergico, in relazione al blocco dei recettori NMDA sugli interneuroni gabaergici. Si nota come clozapina e gli altri AAPs, a differenti livelli, riducono significativamente l’aumento dell’efflusso di glutammato in questi modelli animali. Questo effetto potrebbe essere fondamentale nel confronto tra AAPs e farmaci tipici come l’aloperidolo e la clozapina sembra il farmaco più potente in questo meccanismo. Comunque in alcuni studi anche aloperidolo è stato mostrato esser capace di ridurre l’aumento di glutammato indotto da fenciclidina, indicando che
36
anche il blocco del recettore D2 contribuisce a questa azione. In alcuni studi su uomo viene riportata una relazione tra la riduzione di glutammato ed il miglioramento dei sintomi nel periodo di trattamento con AAPs. Questa correlazione non è stata messa in evidenza in tutti i casi, come per esempio nel trattamento con olanzapina. Per quanto riguarda il meccanismo d’azione degli AAPs nella stabilizzazione dell’efflusso di glutammato, sono stati proposti diversi target, tra cui i recettori per il glutammato, i trasportatori ed eterotrasportatori espressi a livello dei neuroni glutammatergici, gli interneuroni gabaergici ed altri sistemi cellulari. In particolare l’azione dei recettori 5-HT2A e 5-HT1A sembra rilevante al fine di controllare il sistema glutammatergico e potrebbe spiegare in parte la superiorità degli AAPs su i TAPs. Inoltre gli effetti su i recettori NMDA e su i trasportatori della glicina che supportano l’omeostasi del sistema glutammatergico sembrano importanti nel controllo dell’iperattività di questo sistema e questo aspetto potrebbe essere particolarmente rilevante per l’azione di clozapina.
Recettori NMDA
L’ipofunzione del recettore NMDA è stata più volte valutata nel contesto dell’eziopatogenesi della schizofrenia. Infatti antagonisti per il recettore NMDA come fenciclidina (PCP) e MK801 nei topi inducono un modello di schizofrenia ben noto, che porta ad una riduzione dell’attività degli interneuroni gabaergici a livello della corteccia e dell’ippocampo, esitando in un rilascio di glutammato aumentato. Gli antagonisti per i recettori NMDA mostrano anche un ruolo nella modulazione della dopamina e della serotonina a livello della PFC. Una recente ipotesi propone un legame tra le disfunzioni glutammatergiche e la presenza di anticorpi endogeni contro i recettori NMDA che potrebbe essere specifica per particolari forme di schizofrenia [120]. Il complesso recettoriale NMDA è modulato da diversi fattori oltre il glutammato, come aminoacidi tra cui glicina e D-serina o glutatione. Studi elettrofisiologici hanno mostrato che AAPs come clozapina, olanzapina e risperidone aumentano la trasmissione mediata dal recettore NMDA, comportandosi come agonisti parziali a livello del sito di ricognizione per la glicina [121][122][123]. Per questo motivo inizialmente è stata proposta un’azione diretta degli AAPs a livello del sito per la glicina, ma questa ipotesi non ha trovato nessuna evidenza sperimentale. All’inizio alcuni studi hanno suggerito una possibile azione di clozapina sul complesso recettoriale
37
NMDA, ma ne clozapina ne gli altri AAPs si sono mostrati capaci di legare direttamente i recettori per NMDA. Un possibile meccanismo per spiegare l’aumento dell’attività dei recettori NMDA potrebbe essere la fosforilazione da parte della protein kinasi A mediata dall’aumento del release di dopamina e dal recettore D1 [124][125][126]. Inoltre il metabolita della clozapina, N- desmetilclozapina, è un agonista allosterico di M1R che potrebbe potenziare l’attività dei recettori NMDA [127]. A questo riguardo gli agonisti per il sito della glicina, D-cicloserina e D-serina, potenziano l’abilità di alcuni antipsicotici tipici ed atipici nel migliorare i sintomi negativi e positivi [128]. Questo effetto addizionale non è presente per clozapina, indicando che il farmaco di per se è capace di aumentare l’attività dei recettori NMDA, probabilmente aumentando il rilascio di glicina e/o D-serina da parte della glia e dei neuroni, attraverso l’inibizione di diversi trasportatori per aminoacidi neutri [129][130][131][132].
Glicina e trasportatori per aminoacidi neutri
Come suddetto l’aumento della trasmissione per il recettore NMDA indotta dagli AAPs, in maniera particolare da parte di clozapina, può essere mediato dall’aumento di glicina o serina a livello delle sinapsi glutammatergiche; questo effetto potrebbe coinvolgere il blocco del trasportatore della glicina GLyT o altri trasportatori per aminoacidi neutri. Tra gli AAPs, clozapina è il più efficace nell’inibizione del GlyT a livello delle cellule gliali [131]. Inoltre clozapina può aumentare anche i livelli di glicina inibendo i siti SNAT1 e SNAT2 delle cellule neuronali, che fanno parte del sistema di trasporto della glicina [133][134]. In un studio con PET su i primati, è stato dimostrato che il blocco di più del 75% del GlyT con ketamina mostra una correlazione tra l’inibizione del recettore ed il miglioramento delle performance cognitive come la memoria di lavoro. Sarcosina, un inibitore del trasporto di glicina, sembra promettente a livello di trial clinici in monoterapia o in associazione con altri AAPs per il trattamento in acuto o in cronico della schizofrenia [135]. Sarcosina in aggiunta a clozapina non mostra alcun miglioramento clinico. In un recente studio clinico di fase due è stata mostrata l’efficacia di un nuovo inibitore di GlyT RG1678, bitopertina, nei pazienti schizofrenici con prevalenti sintomi negativi [136]. Inibitori del reuptake della glicina sono al momento in trial clinici di fase tre per lo sviluppo della risposta subottimale ai sintomi della schizofrenia come terapia di associazione.
38
Recettore metabotropico per il glutammato (mGluR)
Il recettore metabotropico mGluR ha un ruolo prioritario nel bilancio omeostatico del glutammato. Per questo motivo è stata investigata una possibile azione di questa famiglia recettoriale, ma non è stato osservato nessun ruolo di particolare interesse. I recettori mGlu possono essere divisi in tre gruppi principali; il gruppo 1 e 3 sono recettori stimolatori mentre il gruppo 2 è prevalentemente inibitorio. Considerando l’ipotesi di un ipertono glutammatergico come il responsabile di molti sintomi della schizofrenia, stimolare gli autorecettori mGluR2 potrebbe essere una strategia per ridurre il release di glutammato. In modelli sperimentali, la somministrazione di un gruppo di agonisti del mGluR del gruppo 2 sembra migliorare il quadro clinico di ratti trattati con fenciclidina e ridurre il release di glutammato. Questi dati suggeriscono che gli agonisti di mGluR2 hanno proprietà antipsicotiche e potrebbero essere una strategia alternativa per il trattamento della schizofrenia. Negli uomini il nuovo agonista per il recettore mGluR2 LY2140023 ha raggiunto i trial clinici di fase 2, comparato con olanzapina, è stato molto meglio tollerato ed ha migliorato in maniera significativa sia sintomi positivi che i sintomi negativi se paragonato al placebo. Sfortunatamente lo stesso composto si è mostrato non efficace su i sintomi generali. Al riguardo è stato scoperto che clozapina e sotto un certo aspetto anche olanzapina, up-regolano l’espressione dei mGluR del gruppo 2 mentre aloperidolo non svolge questa azione. È chiara la differenza tra clozapina ed aloperidolo, ma ulteriori esperimenti saranno necessari per stabilire se la modulazione dei recettori mGlu del gruppo 2 a livello della corteccia prefrontale è un effetto di classe degli antipsicotici atipici. L’attivazione dei recettori mGlu del gruppo 1, in maniera particolare di mGluR5, induce un potenziamento significativo della funzione dei recettori NMDA, suggerendo che agonisti di mGluR5 potrebbero mostrare un’attività antipsicotica [137].