CARATTERISTICHE DEI PAZIENTI E SOPRAVVIVENZA

In 97 pazienti su 205 (47.3%) è stato effettuato un intervento chirurgico conservativo, la radioterapia è stata utilizzata in 45 pazienti su 108 (41.7%) che avevano subito una mastectomia. Tutti i pazienti hanno subito una dissezione dei linfonodi

71

ascellari. Un residuo tumorale invasivo a livello mammario è stato riscontrato in 101 casi (49.3%), mentre un residuo non invasivo in 45 casi (21.9%). Uno stadio patologico 0 (ypT0, ypT0/is, ypN0) è stato riscontrato in 96 pazienti (46.8%), uno stadio I in 35 (17.1%) e uno stadio II-III in 74 (36.1%). La chemioterapia adiuvante è stata somministrata in 14 casi (6.8%) mentre l'endocrinoterapia ormonale a 114 su 125 pazienti (91.2%) con recettori ormonali positivi. In 195 casi su 205 (95.1%) trastuzumab è stato continuato dopo la chirurgia fino a completare le 52 settimane di trattamento.

Il tempo mediano di follow-up è stato di 32 mesi (range 2-106 mesi). La DFS mediana e la CSS mediana non sono state raggiunte al momento delle analisi. Il tempo medio di DFS era di 79 mesi (95% CI 70-89) mentre di OS era di 94 mesi (95% CI 89-100). Durante il follow-up 15 pazienti (7.3%) hanno sviluppato una recidiva locale, 30 (14.7%) hanno sviluppato una metastasi a distanza (di cui 10 [4,9%]al sistema nervoso centrale) e 18 (8.8%) sono deceduti per carcinoma mammario. In tutti i pazienti analizzati le stime a 5 anni sono state del 73.3% per DFS e 82.8%.

Per le successive analisi di sopravvivenza abbiamo mostrato solo dati tramite la pCR/is, poichè i risultati erano sovrapponibili a quelli ottenuti con la pCR/0 (dati non mostrati) e la pCR/is era inclusa nella definizione di stadio patologico 0 (ypT0, ypT0/is, ypN0). Utilizzando l'analisi di Kaplan-Meyer, la pCR/is non è risultata essere un fattore predittivo per DFS e CSS. Comunque la pCR/is è stata predittiva di un migliore outcome in termini di DFS (P = 0.04; HR = 0.38, 95% CI 0.15-0.96), con una tendenza verso la significatività per CSS (p= 0.25; HR = 0.48, 95% CI

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0.14-1.66) nella sottoclasse molecolare nonluminal/HER-2+. [Vedi figura 6]

FIG. 6 DFS e CSS a 5 anni stratificate in base a risposta patologica completa (ypT/is, ypN0 : pCR/is) per la sottoclasse nonluminal/HER-2+, escludendo i pazienti con tumore

luminalB/HER-2+.

Pazienti con un tumore nonluminal/HER-2+ hanno mostrato una maggior tendenza ad una peggiore DFS (p= 0.06; HR = 1.82, 95% CI 0.96-3.45) e ad una peggiore CSS (p= 0.053; HR = 2.55, 95% CI 0.99-6.58) [vedi figura 7] rispetto ai luminalB/HER-2+.

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Inoltre pazienti con uno stadio patologico II-III alla chirurgia avevano una maggiore tendenza ad una più breve DFS (p= 0.001; HR = 2.92, 95% CI 1.53-5.56) e ad andare incontro a morte per cancro mammario (p= 0.001; HR = 3.52, 95% CI 1.36-9.12) [vedi figura 8].

FIG. 8 DFS e CSS a 5 anni stratificate in base allo stadio patologico alla chirurgia.

Ad un' analisi univariata si sono rivelati essere fattori predittivi di DFS e CSS anche il tipo di chirurgia, le dimensioni del residuo tumorale, la positività dei linfonodi e lo stadio patologico. [vedi figura 9] Ad un'analisi multivariata si sono rivelati fattori

predittivi di DFS e CSS la sottoclasse molecolare

nonluminal/HER-2+ (DFS: p= 0.01 ans CSS: p= 0.01) e lo stadio

patologico II-III alla chirurgia (DFS: p< 0.0001 e CSS: p= 0.001). [vedi figura 10]

74

75

FIG. 10 Fattori prognostici in accordo col modello di regressione multivariato di Cox.

3.4 DISCUSSIONE

Gli studi randomizzati sono il gold standard per confrontare i trattamenti, ma i differenti criteri di selezione dei pazienti, la mancanza di flessibilità nelle modificazioni dei protocolli dose specifici e la gestione delle tossicità limitano talvolta la generalizzabilità dei risultati al singolo paziente.[97,98,99] Il punto fondamentale è capire se il risultato degli studi randomizzati può essere applicato ai pazienti nella comune pratica clinica. Inoltre risulta importante capire se le stesse scelte, basate sui risultati degli studi randomizzati, siano affidabili anche per sottogruppi di pazienti con diverse caratteristiche cliniche, e infine se nei pazienti non inseriti nei trials clinici possano avere un risultato peggiore.[100,101,102,103] Da questo punto di vista gli studi retrospettivi osservazionali sono considerati utili per valutare l'efficacia dei trattamenti utilizzati, in base alle caratteristiche del paziente e del tumore.[97,98]

Diversi studi randomizzati di fase III hanno

sottolineato negli ultimi anni l'importanza di somministrare trastuzumab associato alla chemioterapia neoadiuvante nei casi di cancro mammario HER-2+ di stadio precoce o localmente

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avanzato. Una recente meta-analisi di cinque studi randomizzati di fase II-III dimostra che in una popolazione di 515 pazienti il tasso di pCR nel braccio con trastuzumab è del 38%, con nessun dato sulla sopravvivenza.[104]

Nel nostro studio viene valutata l'efficacia di trastuzumab associato a diversi regimi chemioterapici neoadiuvanti. Sono stati infatti selezionati 205 pazienti affetti da carcinoma mammario operabile HER-2 positivo, trattati in 10 centri di oncologia medica italiana. I nostri risultati mostrano che una pCR/0 è stata ottenuta nel 24,8% dei casi e una pCR /is nel 46.8% dei pazienti. Inoltre si è potuto riconoscere come fattori predittivi di pCR/0 sia la sottoclasse nonluminal/HER2+ che la durata di 12 settimane del trattamento neoadiuvante a base di trastuzumab. La pCR (includendo o meno la persistenza di carcinoma in situ) è risultata predittiva di DFS e CSS solo nella sottoclasse

nonluminal/HER-2+. Infine la sottoclasse molecolare

luminalB/HER-2+ e lo stadio patologico 0 alla chirurgia sono

risultati associati ad una migliore DFS e CSS.

I nostri risultati complessivi meritano alcune considerazioni. Innanzitutto somministrare trastuzumab in neoadiuvante per più di 12 settimane di trattamento è associato ad un tasso significativamente più elevato di pCR/0 rispetto a trattamenti più brevi (OR 2,49; 95% CI 1.10 – 5.22; p= 0.03). Fino ad ora nessun studio di controllo randomizzato aveva valutato l'efficacia clinica di una somministrazione più lunga di trastuzumab in terapia primaria rispetto ad una più breve, e questo problema è oggetto di dibattito.[105] Un'analisi congiunta effettuata sugli studi degli autori tedeschi sulla chemioterapia neoadiuvante ha trovato poche prove a sostegno che un crescente numero di cicli

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di trastuzumab sia associato con tassi più elevati di pCR in pazienti HER-2+.[106] Uno studio retrospettivo sulla terapia neoadiuvante antiHER-2+ ha riferito che la somministrazione di trastuzumab in concomitanza con le antracicline per 24 settimane (trastuzumab e paclitaxel per 12 settimane, seguita da trastuzumab e FEC per 12 settimane) ha raggiunto un più alto tasso di pCR rispetto a pazienti trattati con 18 settimane di trastuzumab associato non alle antracicline, ma a docetaxel e carboplatino (60,6 vs 43,3%; p= 0.016).[107] Alcuni autori hanno messo in relazione il più alto tasso di pCR con la somministrazione concomitante di trastuzumab ad un regime sequenziale a base di un taxano seguita da un regime contenente antracicline. Quindi hanno escluso che i benefici siano derivati da una più prolungata somministrazione di trastuzumab.[108] Tuttavia, nella nostra coorte, oltre il 90% dei pazienti ha ricevuto regimi di chemioterapia a base di antracicline e quasi tutti hanno ricevuto taxani, anche se con diverse sequenze e combinazioni. Il tasso di pCR/0 (24,8%) e il tasso di pCR/is (46,8%) osservati nel nostro studio sono all'interno della gamma dei tassi di pCR riportati in letteratura. Analogamente allo studio pubblicato da von Minckwitz e collaboratori, abbiamo avuto un tasso più elevato di pCR/0 e pCR/is in pazienti con fattori prognostici peggiori, per esempio con tumori ad alta attività proliferativa e nonluminal/HER-2+. Inoltre, pCR/0 e pCR /is hanno conseguito risultati simili in termini di DFS e CSS, essendo entrambi predittivi di un migliore outcome solo nei tumori di sottoclasse molecolare nonluminal/HER-2+. Il risultato a lungo termine dei pazienti inclusi in questa analisi è stato significativamente influenzato dall'espressione dei recettori

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ormonali steroidei e dal residuo tumorale alla chirurgia. La sottoclasse molecolare luminalB/HER-2+ è stata associata ad un risultato migliore, come segnalato per i tumori luminal A,

luminalB/HER-2 negativo e luminalB/HER-2+ in altri studi.[88,89,106,107] Anche nella nostra coorte di pazienti lo stadio patologico 0-I è stato predittivo di un risultato migliore. Questo si è visto essere in linea con i dati mostrati. Infatti, valutando i pazienti con malattia residua, uno stadio patologico più avanzato alla chirurgia è risultato predittivo di un esito peggiore.[84,89,108,109]

La forza di questo studio osservazionale retrospettivo multicentrico è che si basa sui dati di una coorte di pazienti di età differenti seguiti durante la reale pratica clinica, trattati al di fuori di studi clinici con trastuzumab in neoadiuvante associato a differenti regimi chemioterapici, con durata diversa di trattamenti primari (da 9 a 30 settimane) e di trastuzumab (da 5 a 27 settimane), in 10 diversi centri di oncologia con aderenza ottimale di follow-up (nessun paziente perso al follow-up). Ci sono però anche degli aspetti negativi. Innanzitutto è mancato un protocollo di studio predefinito per numerosi aspetti, quali i criteri di inclusione/esclusione, i regimi terapeutici, le modifiche di dose e la gestione delle tossicità per trastuzumab in neoadiuvante. Questo ha fatto si che ogni centro stabilisse questi aspetti in maniera autonoma ed indipendenti dagli altri. Altra lacuna è stata la non disponibilità per tutti i 205 pazienti dei dati pre-operatori completi, come T clinico, grado e Ki-67.

Nonostante le problematiche citate questo studio ci ha permesso di arrivare ad alcune importanti conclusioni. Una più lunga durata del trattamento di trastuzumab e l'assenza di

79

recettori per estrogeni e/o progesterone sono significativamente associati ad un più elevato tasso di pCR/0. Solo nei tumori

nonluminal/HER-2+ la pCR/0 e la pCR /is si sono rivelate

predittive di un migliore risultato. Un maggior residuo tumorale dopo terapia primaria (cioè, uno stadio patologico II – III alla chirurgia) e l'assenza di recettori per estrogeni e/o progesterone sono risultati predittori indipendenti di una più breve DFS e CSS.

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