2 IL CARCINOMA MAMMARIO HER-2+
2.4 PERTUZUMAB E SUO RUOLO NELLA TERAPIA NEOADIUVANTE DEL CARCINOMA MAMMARIO
Pertuzumab (Perjeta ®) è un anticorpo monoclonale ricombinante umanizzato mirato specificamente al dominio di dimerizzazione extracellulare (sottodominio II) del recettore del fattore di crescita epiteliale umano 2 (HER2) e, quindi, blocca la eterodimerizzazione ligando-dipendente di HER2 con altri membri della famiglia HER, compresi EGFR, HER3 e HER4. Di conseguenza inibisce la segnalazione intracellulare avviata dal ligando attraverso due principali vie di segnalazione: protein- chinasi attivata da mitogeni (MAP chinasi) e fosfoinositide 3- chinasi (PI3K). L'inibizione di queste vie di segnalazione può determinare rispettivamente l'arresto della crescita cellulare e l'apoptosi. Pertuzumab media inoltre la citotossicità cellulo- mediata anticorpo-dipendente (ADCC).[81]
Al Simposio ASCO del carcinoma della mammella tenutosi nel 2013 a San Francisco, l'oratore principale, il Dr. George Sledge, capo di oncologia presso la Stanford University School of Medicine e importante ricercatore di cancro al seno, ha dato le sue cinque previsioni per lo stato di cura del cancro mammario in 10 anni. Una delle sue più sorprendenti previsioni è credere che in 10 anni la neoplasia della mammella HER-2 positiva sarà sconfitta definitivamente. Egli ha predetto che la sopravvivenza libera da malattia a 3 anni per i pazienti con malattia di HER2/neu-positivo sarebbe più del 92%.In tal misura i risultati si approssimerebbero ai dati di altri tumori maligni di buona prognosi come il cancro ai testicoli. In considerazione di questa notevole dichiarazione preveggente, notiamo la recente
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pubblicazione di 2 studi,NeoSphere e TRYPHAENA, che hanno esaminato l'efficacia e la sicurezza dell'uso del pertuzumab in combinazione con trastuzumab e chemioterapia nel trattamento neoadiuvante del cancro al seno HER2-positivo.[82]
Lo studio NeoSphere è uno studio di fase due randomizzato in cui sono state incluse 417 pazienti affette da un carcinoma mammario HER-2 positivo operabile, localmente avanzato od infiammatorio, con un diametro maggiore di 2 cm. Le pazienti dovevano avere più di 18 anni e non aver ricevuto nessun tipo di trattamento in precedenza per la patologia. Furono divise in 4 gruppi che hanno ricevuto 4 differenti schemi di terapia neoadiuvante : 107 pazienti del braccio A hanno ricevuto trastuzumab alla dose di carico di 8 mg/kg seguita da una dose di 6 mg/kg ogni 3 settimane con docetaxel ad una dose di 75 mg/m^2 (aumentata a 100 mg/m^2 se ben tollerata) ogni 3 settimane; 107 pazienti del braccio B hanno ricevuto trastuzumab alle stesse dosi più pertuzumab con dose di carico di 840 mg seguita da una dose di 420 mg ogni tre settimane,anch'esso con docetaxel; 107 pazienti del braccio C hanno ricevuto solo trastuzumab e pertuzumab alle stesse modalità del gruppo precedente; ed infine i 96 pazienti del braccio D solo pertuzumab con docetaxel. L'obiettivo primario di tale studio era ottenere una risposta patologica completa a livello mammario. Nei risultati si evidenzia come nel gruppo B ci sia stato un significativo incremento del tasso di pCR (49 su 107, ovvero 45.8%) rispetto a tutti gli altri gruppi, dato che i tassi rispettivamente del braccio A, C e D sono risultati essere 29%, 16.8% e 24%. Per quanto riguarda la tossicità i dati ci indicano come la probabilità di svilupparla sia leggermente maggiore nei pazienti che ricevono
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sia trastuzumab che pertuzumab (anche se il numero maggiore di eventi non era significativo), e che il numero di gravi eventi avversi fosse comunque simile fra i gruppi A, B e D (15-20 eventi avversi gravi per gruppo nel 10-17% dei pazienti) ma minore nel gruppo C (4 nel 4% dei pazienti). Da questi risultati si può dedurre come l'aggiunta di pertuzumab al trattamento neoadiuvante con trastuzumab e docetaxel provochi un aumento significativo del tasso di pCR senza sostanziali differenze nella tollerabilità.[83]
Lo studio TRYPHAENA invece è stato pubblicato nel settembre 2013. Trattasi di uno studio randomizzato di fase due atto a valutare, in particolare, la sicurezza cardiaca durante un trattamento neoadiuvante a base di pertuzumab e trastuzumab associate o meno alle antracicline, in pazienti affetti da un carcinoma mammario di stadio II o III ed HER-2 positivo. 225 pazienti sono stati inseriti e randomizzati in tre differenti bracci : il braccio A ha ricevuto 6 cicli di terapia primaria totale, 3 cicli a base di FEC più pertuzumab e trastuzumab e successivi 3 cicli di docetaxel sempre associati a trastuzumab e pertuzumab; il braccio B ha ricevuto 3 cicli di FEC seguito da 3 cicli di docetaxel di nuovo associato a trastuzumab e pertuzumab; infine i pazienti del braccio C hanno ricevuto 6 cicli di carboplatino più docetaxel più trastuzumab e pertuzumab. Tutti e tre i gruppi sono poi andati incontro a intervento chirurgico seguito da un anno di terapia adiuvante a base di trastuzumab e ulteriori trattamenti in accordo alle varie linee dei centri dove venivano trattati. Obiettivi primari per la sicurezza cardiaca erano l'incidenza di disfunzione sistolica ventricolare sinistra sintomatica (LVSD),
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valutata dallo sperimentatore e la riduzione della frazione di eiezione del ventricolo sinistro( LVEF) ≥ 10% punti dal basale o una frazione di eiezione inferiore a < 50% nel corso del trattamento neoadiuvante. Gli obiettivi secondari erano valutare attività e sicurezza durante il trattamento adiuvante e neoadiuvante. La pCR nel seno era valutata localmente e definita come l'assenza di cellule neoplastiche invasive all'esame microscopico del tumore primario alla chirurgia dopo terapia sistemica primaria (ypT0/is). Ulteriori punti finali secondari erano il tasso di risposta clinica,il tempo di risposta clinica, il tasso della chirurgia conservativa del seno per i pazienti per i quali era previsto mastectomia prima del trattamento (T2−3), la sopravvivenza libera da malattia, la sopravvivenza libera da progressione e la sopravvivenza generale. Il tasso di risposta clinica è stata definito come la proporzione di pazienti che hanno raggiunto una risposta completa o parziale in qualsiasi momento prima dell'intervento chirurgico. Dai risultati si evince come l'incidenza di LVSD sintomatica e di un significativo calo di LVEF fosse bassa in tutti i bracci. Due pazienti (2.7%) nel braccio B hanno sperimentato LVSD sintomatici (dispnea da sforzo) durante il trattamento neoadiuvante. Uno di questi pazienti ha avvertito l'evento durante il trattamento a base di solo FEC; Pertanto, soltanto 1 su 223 pazienti (0,4%) che hanno ricevuto trastuzumab e pertuzumab in combinazione con chemioterapia standard ha sviluppato LVSD sintomatico durante il periodo di trattamento neoadiuvante. Entrambi gli eventi si sono risolti dopo la sospensione del trattamento. Nel periodo adiuvante, un paziente (1,5%) nel braccio C ha sperimentato LVSD sintomatica. Durante il periodo di follow-up, un paziente
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(1,3%) nel braccio B ha sperimentato LVSD sintomatica (dispnea da sforzo e fatica). Questo paziente si era ritirato dallo studio dopo aver ricevuto quattro cicli di trattamento neoadiuvante a causa di polmonite. Durante il trattamento neoadiuvante, quattro pazienti (5,6%) nel braccio A, quattro (5.3%) nel braccio B e tre (3,9%) nel braccio C hanno manifestato una riduzione di LVEF ≥ 10% dal basale a < 50%. Nel complesso, tenendo conto anche del successivo trattamento adiuvante e del follow-up, 24 pazienti hanno sviluppato una significativa riduzione della frazione di eiezione durante lo studio di cui 21 in maniera asintomatica. Durante il trattamento neoadiuvante, diarrea, alopecia e nausea (tutte le classi) sono stati segnalati in più del 50% dei pazienti attraverso tutti i gruppi. Neutropenia, leucopenia e neutropenia febbrile sono stati gli eventi avversi di grado ≥ 3 più frequentemente riportati. L'incidenza di reazioni avverse era più alta nel braccio C (35,5%), seguito dal braccio A (27,8%) e braccio B (20.0%). La più comune era la neutropenia febbrile (braccio A: 13,9%, braccio B: 5.3%, braccio C: 14,5%). La neutropenia è stata segnalata nel 2.8% (braccio A), 4.0% (braccio B) e 1,3% (braccio C) dei pazienti; la diarrea è stata segnalata nel 1,4% (braccio A) 4.0% (braccio B) e 5.3% (braccio C) dei pazienti. Tutti gli altri eventi si sono verificati in meno di due pazienti per gruppo. Nessun decesso è stato registrato durante la terapia primaria. La maggior parte dei pazienti ha raggiunto una pCR al seno (ypT0 /is): 61,6% (braccio A), 57,3% (braccio B) e 66,2% (braccio C). Il tasso di pCR era superiore nei pazienti con i tumori con recettori ormonali negativi rispetto ai pazienti con recettori ormonali positivi. Quando la pCR è stata definita come ypT0 ypN0 si hanno avuto dei tassi di pCR di 50,7% (braccio A),
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45.3% (braccio B) e 51,9% (braccio C). Una risposta obiettiva è stata segnalata nel 89,6% −94. 7% dei pazienti. Una risposta clinica completa è stata raggiunta dal 50,7% dei pazienti nel braccio A, dal 28,0% nel braccio B e dal 40,3% nel braccio C. La Mastectomia è stata programmata per 46, 36 e 37 pazienti nei bracci A, B e C, rispettivamente. Di questi, erano in grado di sottoporsi a chirurgia conservativa del seno dopo la terapia sistemica neoadiuvante il 21,7% (braccio A), 16,7% (braccio B) e 27.0% (braccio C). Da questi risultati si deduce come l'obiettivo primario dello studio è stato raggiunto, dato che l'utilizzo in neoadiuvante di trastuzumab più pertuzumab associato a chemioterapia a base di antracicline o di platino è stato in entrambi i casi generalmente ben tollerato. Lo studio non è stato eseguito per dimostrare la superiorità di uno dei tre bracci, ma nonostante ciò i tassi di risposta raggiunti sono incoraggianti, con un tasso di pCR compreso fra 57% e 66%, dimostrando
come la combinazioni trastuzumab-pertuzumab sia una strada percorribile in neoadiuvante, degna di ulteriori
approfondimenti.[84]
Il 30 settembre 2013, la FDA (Food and Drug Administration) ha accelerato l'approvazione per l'uso di pertuzumab in combinazione con trastuzumab e docetaxel come trattamento neoadiuvante di pazienti con tumore mammario HER2- positivo,di stadio localmente avanzato, infiammatorio o in uno stadio precoce. L'approvazione è stato basata in parte su un studio multicentrico randomizzato sulla popolazione indicata, effettuato su 417 pazienti. E' stato somministrato un trattamento neoadiuvante con trastuzumab-docetaxel (TD), pertuzumab-
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trastuzumab-docetaxel (PTD), pertuzumab-trastuzumab o
pertuzumab-docetaxel. PTD è stato amministrato ogni 3 settimane per 4 cicli. Dopo la chirurgia ogni paziente ha ricevuto 3 cicli di fluorouracile, epirubicina e ciclofosfamide ogni 3 settimane e trastuzumab ogni 3 settimane per completare 1 anno di terapia. La pCR nella definizione della FDA fu indicata come assenza di cancro invasivo nel seno e i linfonodi (ypT0/is ypN0), risultò essere rispettivamente 39,3% e 21,5% nel PTD e le braccia di TD, (p = 0.0063). Le reazioni avverse più comuni con PTD sono state alopecia, nausea, diarrea e neutropenia. Questa approvazione è stata basata sulla totalità dei risultati, particolarmente migliorata è risultata essere la sopravvivenza globale, in particolare negli studi effettuati sul cancro della mammella metastatico.[85]
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