Central Pattern Generators (CPGs)

Come abbiamo detto, la locomozione, `e una complicata azione motoria che richiede la coordinazione dei muscoli del tronco e delle gambe che attraversano molte arti- colazioni. Al tempo stesso la locomozione `e una delle azioni volontarie pi`u auto- matiche. Come il sistema nervoso riesce a compiere questa operazione complessa ha incuriosito i ricercatori per anni. Anche se nel corso dell’evoluzione sono com- parse diverse forme di locomozione quali per esempio lo strisciare per terra, il nuoto, il volo, il saltare ed il cammino, tutte queste forme di locomozione hanno in comune la caratteristica di basarsi su movimenti ritmici e alternati di tutto il corpo o delle sue appendici. Quando camminiamo, notiamo appena l’alternarsi dei passi che fanno avanzare il nostro corpo, e a questi movimenti pu`o essere unito qualsiasi tipo di azione volontaria. E’ proprio per questo motivo pu`o essere controllato in modo automatico da centri del sistema nervoso centrale di livello relativamente basso, senza che occorra l’intervento dei centri superiori. Anche se in generale i movimenti locomotori devono essere continuamente modificati, e come abbiamo

visto nel precedente paragrafo, i centri superiori che intervengono nel controllo locomotorio sono indispensabili nelle continue modifiche necessarie per adattarsi alle diverse situazioni che ci si presentano, questi schemi motori sono piuttosto stereotipati.

Sherrington (nel 1910 [148]) ha dimostrato che nei gatti decerebrati `e possibile indurre una rudimentale deambulazione. Un anno dopo, Brown ([28]) fece sim- ili osservazioni su gatti decerebrati, con sezione del midollo spinale all’altezza del T12, e anche deafferenziati attraverso una sezione dei nervi afferenti dei muscoli delle zampe. Brown concluse che ”mechanism confined to the lumbar part of the

spinal cord is therefore sufficient to determine in the hindlimbs an act of progres- sione.”2(p.308)_{. I movimenti del cammino eseguiti da questi preparati spinali erano}

simili a quelli degli animali integri.

Dalle ricerche condotte da Graham Brown abbiamo appreso che il midollo spinale isolato `e in grado di generare raffiche ritmiche di attivit`a reciproche nei motoneuroni dei muscoli flessori ed estensori degli arti posteriori, anche in assenza di segnali sensitivi (vedi Fig. 1.23).

Figura 1.23: Interneuroni nella zona intermedia del midollo lombare sono suddivisi in due emicentri che controllano rispettivamente i motoneuroni (Mn) dei muscoli estensori (in blu) o flessori (in rosso). I due emicentri si inibiscono reciprocamente (connessioni in nero) generando la classica alternanza ritmica di attivit`a che si osserva nei nervi dei muscoli flessori (semitendinoso) ed estensori (quadrucipite) di gatti spinalizzati, dopo la somministrazione di L-DOPA. Modificata da VR. Edgerton et al. , Central generation of locomotion in vertebrates. Neural control of locomotion, 1976.

Oggi, l’esistenza di reti di cellule nervose che producono specifici movimenti ritmici, senza un desiderio cosciente e senza l’aiuto di feedback periferico afferente, `e incontestabile per un grande numero di vertebrati. Queste reti neuronali, o insieme di circuiti del sistema nervoso centrale, si definiscono ”generatori centrali di schemi motori” o ”Central Pattern Generators, CPGs”.

Si `e mostrato che in molti vertebrati, inclusi i mammiferi, queste reti di genera- tori di schemi risiedono principalmente nel midollo spinale (vedi Grillner 1981 [67]) e hanno indicato quali probabili candidati un gruppo di interneuroni localizzati nella zona intermedia della sostanza grigia spinale dei segmenti compresi tra il secondo e il questo lombare.

Uno dei CPG analizzati in modo pi`u approfondito `e quello del moto della lampreda. La lampreda nuota attivando in modo alternato i motoneuroni dei due lati di ogni segmento corporeo (vedi Fig. 1.24). Ogni segmento corporeo contiene una rete di neuroni in grado di generare l’attivit`a ritmica alternata nei motoneuroni dei due lati (vedi Fig. 1.25). Anche se lo schema motorio generato a livello centrale

Figura 1.24: La lampreda nuota compiendo una serie di contrazioni muscolari che si

succedono come un’onda lungo un lato del corpo mentre l’altro lato `e sfasato di 180◦_.

Modificata da Grillner et al. , 1987 [68].

`e a volte molto simile ad uno schema motorio normale, come nel caso del nuoto della lampreda, esistono spesso differenze rilevanti. Lo schema di base dei CPGs viene di norma modificato dalle informazioni sensitive provenienti dai recettori periferici e da segnali ritrasmessi da altre regioni del sistema nervoso centrale.

La generazione di attivit`a motoria ritmica ad opera dei CPG dipende da vari fattori: le propriet`a cellulari dei singoli neuroni della rete, le propriet`a delle giun- zioni sinaptiche fra i neuroni e le caratteristiche delle interconnesioni fra i neuroni. I farmaci ad azione modulatoria, possono alterare le propriet`a delle cellule e delle sinapsi facendo si che un CPG possa generare diversi tipi di schemi motori.

La maggior parte delle nostre informazioni `e stata ottenuta da ricerche sui meccanismi di controllo dei movimenti del cammino del gatto. Tuttavia, impor- tanti contributi sono stati forniti anche dallo studio di altri animali, oltre che

Figura 1.25: Schema di registrazioni elettromiografiche ottenute in quattro siti del cor- po integro (sinistra) e da quattro radici spinali di un midollo isolato di una lampreda (destra).(Modificata da Grillner et al. , 1987 [68].

dalle ricerche su comportamenti ritmici diversi dalla locomozione (come abbiamo accennato prima al nuoto della lampreda).

L’approccio sperimentale moderno allo studio della locomozione `e stato fatto su due importanti preparati sperimentali animali: l’animale decerebrato e l’ani- male spinale. In genere nei preparati decerebrati il tronco dell’encefalo viene sezionato a livello del mesencefalo impedendo cos`ı ad i centri pi`u rostrali e in par- ticolare alla corteccia motrice, di influenzare gli schemi motori. In questi preparati `e possibile studiare il ruolo che il cervelletto e le formazioni del tronco dell’encefalo hanno nel controllo della locomozione. Mentre nei preparati spinali il midollo spinale viene in genere sezionato a livello toracico basso isolando in questo modo i segmenti spinali che controllano la muscolatura degli arti posteriori dalle rimanenti regioni del sistema nervoso centrale. Attraverso questi ultimi preparati `e possibile studiare il ruolo dei circuiti spinali nella genesi degli schemi locomotori ritmici.

Le ricerche condotte su questi preparati hanno confermato ed esteso importanti osservazioni cio`e che il ritmo di base della locomozione `e generato a livello centrale da reti neuronali spinali, che la transizione tra la fase di appoggio a quella di oscillazione viene regolata da segnali afferenti provenienti dai muscoli flessori ed estensori delle gambe e che segnali discendenti provenienti dal cervello regolano l’intensit`a della locomozione e modificano i movimenti del passo a seconda delle caratteristiche del suolo sul quale l’animale cammina.

CPGs nell’uomo:

Bench`e continui ad esistere la controversia sull’applicabilit`a dei risultati ottenu- ti in una specie di animale ad altre specie, sembrerebbe che l’organizzazione neu- rale generale del CPGs coinvolta nella locomozione sia abbastanza simile in tutte le specie studiate (vedi Pearson 1993 [131]; Orlovsky et al. 1999 [125]). Persino i modelli di coordinazione degli arti superiori e inferiori nella locomozione bipede del- l’uomo hanno caratteristiche comuni con quelle di locomozione quadrupede (vedi Van Emmerick et al. 1998 [136]).

Esistono diverse ragioni pratiche legate ovviamente allo studio dei CPGs nel- l’uomo per il cammino, la pi`u scontata `e la necessit`a di sviluppare soluzioni per il recupero del cammino in seguito a lesioni del sistema nervoso. Chiaramente, se il CPG nell’uomo ha mantenuto alcune delle complessit`a e indipendenze osser- vate in alcuni vertebrati, questo potrebbe essere utile per riaddestrare al cammino dopo la lesione. Infatti, alcune di queste idee sono state provate con successo in pazienti con lesioni incomplete del midollo spinale (vedi Barbeau et al. 1999 [12], Harkema 2003 [74]) e a seguito di ”stroke” (vedi Hesse et al. 1999 [77], Visintin et

al. 1998 [164]). La potenziale capacit`a del midollo spinale del mieloleso di produrre

attivit`a locomotoria potrebbe offrire interessanti opportunit`a riabilitative.

Oltre alle fondamentali osservazioni fatte attraverso lo studio dei CPGs negli animali `e comunque essenziale uno studio diretto nell’uomo, poich`e nel corso del- l’evoluzione della nostra specie si sono verificati dei cambiamenti (vedi Sez. 1.2) al sistema legato al cammino nell’uomo che non pu`o essere determinato attraverso lo studio di altre specie. Purtroppo per`o lo studio dei CPGs nell’uomo `e abbastan- za difficile poich`e, in un sistema nervoso intatto, i segnali corticali continuamente intervengono per aggiustare e modificare le risposte motorie in funzione delle con- dizioni esterne. Di conseguenza, nell’uomo, la maggior parte delle evidenze ci sono state fornite da diversi gruppi di soggetti tra i quali, i principali sono, i pazienti con lesioni spinali, ”SCI patients”, (Scivoletto et al. 2007 [145]) e i neonati (vedi Andre-Thomas et al. 1996 [9]; Forssberg 1985 [57]; Yang e Gorassini 2006 [174]), nei quali il midollo spinale riceve un minore flusso di informazioni corticali. Infatti, sia i neonati sia i pazienti mielolesi, possono essere in grado di produrre attivit`a ritmica locomotoria a fronte di un’insufficiente maturazione delle vie discendenti nel neonato, e di un’interruzione che rendono le funzioni spinali quasi indipendenti da quelle dei centri nervosi superiori, nel paziente mieloleso.

La plasticit`a dei CPGs e del controllo locomotorio nell’uomo `e stata evidenziata in recenti lavori (Grasso et al. 2004a [64], 2004b [63]). Ad esempio lo studio delle mappe spinali motoneuronali ha fornito una nuova opportunit`a per indagare il recupero del cammino nei pazienti mielolesi, e la plasticit`a neuronale a seguito dell’allenamento (Scivoletto et al. 2007 [145]).