I centri partecipant

Ogni centro europeo che pratica l'epidurale per il travaglio e per il taglio cesareo con una casistica di almeno 500 casi per anno può partecipare al progetto. L'ESA, con sede centrale a Bruxelles, coordina lo studio e fornisce supporto ai centri partecipanti attraverso i coordinatori nazionali, che si mantengono in rapporto costante con la commissione direttiva.

Prima dell'inserimento del primo paziente ogni centro partecipante compila un questionario preliminare che raccoglie informazioni circa il bacino demografico dell'ospedale, gli standard di cura e l'esperienza nella gestione del blood patch. Non è stato stabilito un numero minimo di casi da arruolare per singolo centro, così come non esiste un numero massimo di centri che possono prendere parte allo studio. Ogni centro ha un proprio investigatore locale principale in contatto con il coordinatore nazionale, un anestesista designato dall'ESA e dal comitato direttivo che conduce il progetto a livello nazionale, identifica i centri partecipanti, recluta gli investigatori principali e si assicura che ogni centro abbia ricevuto l'approvazione dal Comitato Etico. Il coordinatore nazionale assiste inoltre i centri nella traduzione dei documenti dove necessario e fa da intermediario tra questi e la sede centrale dell'ESA, oltre a monitorare la condotta dello studio in conformità con la buona pratica clinica.

2.9 Statistica

2.9.1 Calcolo della numerosità campionaria

Allo stato attuale si conoscono due fattori di rischio che condizionano il successo del blood patch epidurale, il tempo di applicazione dopo la comparsa

della sintomatologia (< 48 h vs. > 48 h) e il volume di sangue iniettato (10 - 15 ml vs. 15 - 20 ml). Considerando che la maggior parte degli anestesisti aspetta almeno 24 ore prima di procedere al blood patch risulta difficile avere un numero sufficiente di donne che vengono trattate entro le prime 24 ore.

Pertanto il calcolo della numerosità campionaria tiene conto dei risultati di un precedente studio sulla percentuale di successo, parziale o completo, del primo EBP, che è del 73% quando vengono somministrati 15-20 ml di sangue e 61% quando ne vengono iniettati 10-15 ml (Paech et al 2011). Con queste percentuali attese di successo, un test esatto di Fisher con livello di significatività a due code di 0,05 sarà in grado di individuare le differenza tra i due gruppi con una potenza dell'80% con una numerosità di almeno 256 soggetti per ognuno di essi. Quindi ai fini dello studio occorrono almeno 512 partorienti sottoposte a EBP, e poiché all'incirca il 50% dei casi di PDPH viene trattato con EBP, è necessario reclutare approssimativamente 1024 donne al fine di raggiungere almeno 512 pazienti alla quali sia stato iniettato il blood patch. Dai dati presenti in letteratura si attende che l'incidenza di fallimento sarà del 27-39%, approssimativamente 170 pazienti. In seguito questi dati numerici necessiteranno di una analisi logistica di regressione multipla al fine di comprendere i fattori di rischio legati al fallimento del blood patch.

Il numero minimo di pazienti da arruolare con puntura accidentale della dura sospetta o confermata e PDPH sarà maggiore di 1024. il numero minimo di pazienti trattate con EBP sarà di 512.

In tutti i calcoli sarà usato un livello di significatività di p < 0.05.

Trattandosi di un trattamento osservazionale non è stata prevista un eventuale termine anticipato prima del raggiungimento della numerosità campionaria definita precedentemente. Dopo un anno dall'inizio se non sarà stato raggiunto il numero minimo di 1024 pazienti da arruolare, il periodo potrà essere esteso fino al raggiungimento del traguardo.

Qualora la paziente dovesse decidere di ritirare il proprio consenso durante lo studio i dati raccolti fino a quel momento possono essere inclusi. I soggetti possono inoltre essere inclusi anche se alcuni dati posso risultare mancanti, sebbene si rendano necessari appropriati test statistici.

Sono stati individuati 6 step nello studio.

Step 1: dall'epidurale alla conferma diagnostica di cefalea post puntura durale, incluso il trattamento iniziale.

Tutte le pazienti con evidenza di puntura durale accidentale al momento dell'analgesia/anestesia epidurale per il travaglio o per il taglio cesareo che abbiano fornito idoneo consenso vengono incluse nell'analisi. Allo stesso modo vengono incluse tutte le pazienti nelle quali si può solo sospettare una puntura durale accidentale, ma che soddisfano i criteri diagnostici per la PDPH. Le paziente con un regolare posizionamento del catetere peridurale in corso di anestesia combinata senza evidenza di puntura accidentale della dura che sviluppano la sintomatologia da PDPH vengono escluse dall'analisi.

– 2a: tutte le pazienti che vengono seguite e trattate in maniera conservativa (nessun ricorso al blood patch) vengono incluse nell'analisi (numero atteso di pazienti: circa 512);

– 2b: tutte le pazienti che hanno ricevuto un trattamento con blood

patch epidurale (approssimativamente 512).

Step 3: tutte le pazienti con PDPH persistente vengono incluse nell'analisi.

Step 4: tutte le pazienti con PDPH persistente nonostante un secondo blood patch epidurale vengono incluse nell'analisi.

Step 5: tutte le pazienti con PDPH persistente nonostante un terzo blood patch epidurale vengono incluse nell'analisi.

Step 6: fase di follow up dopo la dimissione dall'ospedale. Tutte le pazienti vengono seguite per un periodo minimo di 7 giorni (+/- 1 giorno) dopo la conferma di PDPH. È inoltre auspicabile il follow up a 3 mesi (+/- 2 settimane) al fine di stabilire il successo a lungo termine. Gli eventi avversi devono essere inclusi nella parte di studio e l'analisi statistica svolta appropriatamente.

2.9.2 Metodologia statistica

Per l'obiettivo primario, i fattori di rischio per il fallimento dell'EBP, verranno inclusi in un modello di regressione i seguenti elementi:

– volume di sangue iniettato (< 15 ml vs. > 15 ml), – parto per via vaginale o taglio cesareo,

– primi vs. multigravida,

– eventuale uso della ventosa,

– tempo tra l'insorgenza della PDPH dopo la puntura durale accidentale (< 24h vs. > 24 h),

– mandrino liquido vs. mandrino gassoso,

– età (< 30 anni vs > 30 anni), – BMI (< 35 vs. > 35),

– eventuale cefalea preesistente,

– esperienza dell'anestesista che pratica il blood patch (< 5 EBP vs. > 5 EBP).