Classificazione

Storicamente, la SEU era classificata con diarrea positiva o negativa. Quelli con diarrea come sintomo presente o iniziatore sono stati classificati come SEU tipica (STEC- SEU), mentre quelli senza diarrea sono stati classificati come SEU atipica (SEUa). L'utilità di questa classificazione è limitata poiché anche la SEUa può presentare sintomi gastrointestinali come nausea, vomito e diarrea. Tuttavia, la presenza di diarrea è un sintomo importante che dovrebbe innescare un'ulteriore valutazione. Ciò è particolarmente vero quando la diarrea è sanguinosa e vi è concomitante anemia emolitica e trombocitopenia. In questi casi, l'eziologia più probabile è la tossina Shiga, prodotta dal batterio Escherichia Coli (E. coli) e la condizione patologica è denominata STEC-SEU9.

La SEU tipica può essere dovuta anche da altre infezioni come streptococco Pneumoniae, virus influenzale, HIV ed altri agenti infettivi (figura 8).

La SEU atipica inveceè caratterizzata da anemia emolitica, trombocitopenia e danno agli organi terminali. La lesione renale acuta è quasi sempre presente e la creatinina sierica elevata è stata utilizzata come criterio di ingresso per studi clinici che

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coinvolgono soggetti con la sindrome. A causa della natura infiammatoria della SEU, sono spesso presenti segni e sintomi aggiuntivi, come sintomi neurologici (mal di testa, confusione, convulsioni) o sintomi gastrointestinali (dolore addominale, diarrea). La SEUa è dovuta a disregolazione genetica della via alternativa del complemento.La SEU atipica è più rara (meno del 10 %) ed è legata a un'alterata regolazione di una parte del sistema immunitario, il sistema del complemento, con una causa genetica riconoscibile nel 60% dei casi. Ad oggi sono noti sei geni (CFH, MCP, CFI, C3, CFB e trombomodulina), che forniscono alla cellula l’informazione per produrre proteine coinvolte nel sistema del complemento.

Queste possono essere mutazioni con perdita di funzione nei regolatori del complemento o mutazioni di guadagno di funzione negli attivatori del complemento. Sono stati identificati anticorpi inibitori contro i regolatori del complemento in molti pazienti. L'analisi della mutazione genica predice risultati a lungo termine in alcuni casi di SEUa, ma in altri, il risultato è scarso nonostante anomalie del complemento identificabili. L'attivazione del complemento in eccesso può essere scatenata dalle condizioni sottostanti, indipendentemente dallo stato di mutazione del gene del complemento. Le condizioni di amplificazione del complemento includono gravidanza, trapianto ematopoietico o di organi solidi, lupus eritematoso sistemico, neoplasie e ipertensione maligna. Quando la SEUa origina da una causa secondaria, il trattamento primario è mirato all'eziologia sottostante. Quando l'eziologia è primaria o quando la SEU è refrattaria, deve essere considerato il trattamento con Eculizumab (anticorpo monoclonale contro il sistema del complemento sulla frazione proteica C5). Eculizumab è stato approvato dalla FDA per il trattamento della SEU nel 2011 e ha notevolmente migliorato la prognosi a lungo termine della malattia9.

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FIGURA 822_{2017CLASSIFICAZIONE DEL GRUPPO SINDROME EMOLITICA UREMICA INTERNAZIONALE.HUS= SINDROME UREMICA}

EMOLITICA.STEC=ESCHERICHIA COLI PRODUTTORE DI TOSSINE SHIGA.DGKE= DIACILGLICEROLO CHINASI Ε.CFH= FATTORE DI COMPLEMENTO H.CFI= FATTORE DI COMPLEMENTO I.MCP= PROTEINA COFATTORE DI MEMBRANA.C3= COMPONENTE 3.CFB=

FATTORE DI COMPLEMENTO B.THBD= TROMBOMODULINA.

5.2 Fisiopatologia

La caratteristica comune a tutte le forme di sindrome uremica emolitica è la presenza di lesioni delle cellule endoteliali nella microvascolatura del rene e, meno frequentemente, di altri organi. Il trigger delle lesioni delle cellule endoteliali potrebbe essere estrinseco e transitorio, come infezioni da Streptococcus pneumoniae o E.coli, farmaci o cancro. In queste situazioni il processo di microangiopatia trombotica di solito si attenua una volta rimosso o controllato il trigger, senza alcun rischio di ricaduta22.

FIGURA 922MECCANISMO FISIOPATOLOGICO DELLA SEU TIPICA DA SHIGA TOXIN.LA FIGURA ILLUSTRA COME LA TOSSINA ATTIVI IL SISTEMA IMMUNITARIO (NEUTROFILI E MONOCITI), STIMOLI L’AGGREGAZIONE PIASTRINICA, L’EMOLISI DEI GLOBULI ROSSI, INOLTRE ATTIVA IL SISTEMA DEL COMPLEMENTO TRAMITE IL FATTORE C3 E INIBISCE L’ATTIVAZIONEDELL’ADAMTS13.TUTTO CIÒ PORTA A

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Viceversa, la forza motrice del danno delle cellule endoteliali potrebbe essere endogena e sostenuta, dalla disregolazione ereditaria o acquisita della via alternativa del complemento nella SEUa.

La patogenesi della sindrome è sconosciuta o solo parzialmente anche se si riconosce l'implicazione dell'attivazione del complemento come meccanismo di secondo impatto che amplifica il danno alla cellula endoteliale.

FIGURA 1022_{MOSTRA IL MECCANISMO FISIOPATOLOGICO DELLA SEU ATIPICA, DOVUTA A DISREGOLAZIONE DEL}

COMPLEMENTO, TRAMITE MUTAZIONI DEI GENI CFH,CFI,MCP O C3 E CFB CON L’ATTIVAZIONE DEL FRAMMENTO C3 IN C3 CONVERTASI, E L’ATTIVAZIONE NON CONTROLLATA DEL COMPLEMENTO.

Tutte le forme di sindrome uremica emolitica condividono una situazione sottostante di pro-coagulazione e un fenotipo pro-infiammatorio delle cellule endoteliali attivate9.

FIGURA 1122MOSTRA LA VIA FINALE E COMUNE DELLA SEU TIPICA E ATIPICA.SI HA INFATTI L’ATTIVAZIONE INCONTROLLATA DEL SISTEMA DEL COMPLEMENTO CHE DETERMINA IL DANNO ENDOTELIALE, L’ATTIVAZIONE DELLA COAGULAZIONE E L’AGGREGAZIONE

PIASTRINICA.

5.3 Genetica

La SEU atipica può essere familiare come una malattia monogenica recessiva causata da varianti patogeniche di un singolo gene (sindrome emolitico uremica da difetto della cobalamina C (cblC4) e da difetto del diacilglicerolo chinasi E (DGKE)22.

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La SEUa è frequentemente sporadica (85% delle famiglie) nonostante la presenza di varianti nei geni del complemento nel paziente stesso e in uno dei genitori sani. Questi risultati suggeriscono che il background genetico predispone il paziente alla malattia piuttosto che causare direttamente la malattia. Le ragioni alla base della penetranza incompleta della SEU causate dal complemento non sono chiare. Sono state riscontrate le varianti patogenetiche combinate (presenti nel 3% dei pazienti) o mutazioni associate ad un aumento del rischio come del fattore del complemento H (CFH), della proteina cofattore di membrana (MCP o CD46) e delle proteine 1 e 3 correlate a CFH (CFHR1- R3) 22_.

Uno screening genetico di grandi coorti di pazienti con SEU atipica ha rivelato varianti patogene nei geni CFH, MCP, complemento fattore I (CFI), componente 3 (C3), complemento fattore B (CFB) e geni o geni ibridi causati da ricombinazione omologa non allelica tra CFH e CFHR1 o CFHR3, nel 27-59% degli adulti e nel 19-52% dei bambini22.

Varianti di geni che codificano per proteine coinvolte nella via della coagulazione, come il fibrinogeno o il plasminogeno sono stati segnalati in pazienti con SEUa, ma sono necessari ulteriori studi per confermare il ruolo di questa via nella sindrome. Infine, alcuni studi hanno identificato varianti nuove o rare nei geni del complemento in forme secondarie di SEU, ad esempio, varianti patogene rare nella sindrome emolitico uremica associata alla gravidanza (86% dei casi), nella SEU de-novo dopo trapianto di rene (20% dei casi) o dopo trapianto di cellule staminali emopoietiche (65% dei casi)22.

5.4 Clinica

I sintomi clinici della sindrome emolitico uremica non sono specifici e comprendono affaticamento, pallore, mancanza di respiro, ridotta produzione di urina ed edema. La SEU-STEC frequentemente segue una diarrea prodromica sanguinolenta. La SEU da Streptococco Pneumoniae si manifesta in individui con sepsi grave, associata solitamente a infezione pleurica o polmonare e nel 30% dei casi con meningite22_.

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Nel contesto della SEU atipica, l'insorgenza della malattia potrebbe seguire eventi intercorrenti (inclusa gastroenterite virale, influenza, vaccinazione o parto), denominati eventi scatenanti, in circa la metà dei bambini e in un terzo degli adulti. L'età di esordio varia tra i pazienti e tra le cause della sindrome. Sebbene la sindrome emolitico uremica post-infettiva predomina nei bambini di età inferiore ai 3 anni, l'insorgenza della sindrome mediata da complemento si verifica quasi altrettanto frequentemente sia nei bambini che negli adulti.

Al contrario, tutti i pazienti con SEU genetica da DGKE hanno un esordio prima dei 12-13 mesi di età22.

La classica triade che combina trombocitopenia, anemia emolitica meccanica e danno renale acuto rimane il tipico segno distintivo della malattia. Tuttavia, la trombocitopenia è solitamente lieve nella SEU tipica 15-20% dei pazienti, ed è assente alla presentazione del danno renale. Invece nella SEU atipica è un reperto fondamentale.

L'insufficienza renale richiede una pronta attivazione della dialisi in più del 50% dei casi indipendentemente dalla causa e in più del 75% degli adulti con SEU atipica22.

Inoltre, alcuni pazienti con SEU atipica sviluppano ipertensione maligna, sollevando il complesso problema di ipertensione maligna che complica la SEU o viceversa. Il controllo dell'ipertensione dovrebbe portare a una rapida risoluzione della trombocitopenia e dell'emolisi22.

Le manifestazioni extra-renali includono prevalentemente sintomi neurologici e coinvolgimento pancreatico-intestinale, e meno frequentemente gangrena e lesioni cutanee ulcero-necrotiche delle dita delle mani o dei piedi, infarto del miocardio e cardiomiopatia ischemica22.

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5.5 Diagnosi

La diagnosi di sindrome emolitico uremica atipica può essere effettuata di default quando altre cause sono state eliminate con una ragionevole probabilità clinica. L'algoritmo diagnostico è più semplice nei bambini che negli adulti perché c'è meno confondimento con le malattie coesistenti correlate alla sindrome, ulteriori indagini guidate dall'anamnesi e dall'esame clinico, sono solitamente necessarie negli adulti. Nei bambini dobbiamo escludere le forme principali:

 STEC-SEU tramite la ricerca di antigeni fecali contro E. coli e la ricerca ematica della tossina Shiga

 SEU causata dallo Streptococco pneumoniae tramite la clinica e indagini ematologiche, emoculture e indagini radiologiche

 Mutazioni genetiche come cobalamina C e DGKE

Negli adulti invece dobbiamo eseguire una diagnosi differenziale tra le varie microangiopatie trombotiche.

Ad oggi non esiste un test diagnostico diretto per la sindrome emolitico uremica atipica. I biomarcatori disponibili non sono completamente affidabili. Ad esempio, le concentrazioni normali del complemento non escludono la sindrome complemento- mediata, perché basse concentrazioni di C3 circolante hanno bassa sensibilità (circa il 30% dei pazienti), mentre alte concentrazioni di C5b-9 circolante e C5b-9 solubile potrebbero avere una specificità insufficiente.

Le indagini genetiche potrebbero richiedere diverse settimane e non dovrebbe ritardare il trattamento. Gli studi hanno affrontato la sfida di spostare la sindrome uremica emolitica atipica da una diagnosi differenziale a una diagnosi diretta, utilizzando biomarcatori del complemento. Studi prospettici hanno prodotto risultati promettenti ma devono essere ancora convalidati22_.

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FIGURA 1222 _{MANAGEMENT CLINICO E TERAPEUTICO SU UN PRIMO EPISODIO DI MAT.DIAGNOSI DIFFERENZIALE TRA}

LE MAT E TIPI DI SEU

5.6 Trattamento

Il trattamento della forme di SEU tipica sono la risoluzione della causa scatenante, antibiotici per le forme infettive o terapia con cobalamina e acido folico per ripristinare la carenza.

Il trattamento delle forme di SEU atipica invece si basa sul trattamento della condizione scatenante ogni volta che è fattibile.

A causa delle difficoltà nello stabilire una diagnosi di SEU nell’adulto, è spesso iniziata una plasmaferesi, dopo l'invio di plasma per i livelli di ADAMTS13 e di colture di feci per escludere la tossina Shiga. Mentre una percentuale di pazienti può rispondere all'inizio e mostrare miglioramenti ematochimici e della trombocitopenia, l'entità del miglioramento è spesso limitata. Nella TTP, lo scambio plasmatico aiuta a correggere la carenza di ADAMTS13 sottostante, mentre nella SEUa, nella maggior parte dei casi,

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lo scambio plasmatico non ferma l'attivazione eccessiva del complemento e il danno degli organi mediato dal complemento continua. Molti pazienti vanno incontro a insufficienza renale allo stadio terminale o morte nonostante lo scambio o l'infusione plasmatica. Anche i pazienti con SEU che rispondono allo scambio plasmatico possono inizialmente dipendere o resistere a questo trattamento. La terapia a base di plasma è rimasta l'unico trattamento per la SEUa fino a quando Eculizumab (anticorpo monoclonale contro il fattore del complemento C5) non è stato approvato dalla FDA per l'uso nel 2011 sulla base dei risultati di due studi clinici prospettici. I pazienti trattati con Eculizumab hanno presentato miglioramenti significativi nella trombocitopenia e nella funzionalità renale. La dialisi è stata sospesa in 4 su 5 pazienti inizialmente sottoposti a dialisi nella prima sperimentazione e in entrambi gli studi almeno l'80% dei pazienti ha raggiunto la 26esima settimana di trattamento senza eventi MAT 23_.

L'intervento con Eculizumab è stato anche associato a un maggiore miglioramento della funzionalità renale, sostenendo la raccomandazione di iniziare il trattamento con Eculizumab in attesa dei risultati dei test per gli autoanticorpi o le mutazioni del gene del complemento.

La durata ottimale del trattamento con Eculizumab nella SEUa non è stata definita. Ritornando all'ipotesi che una SEU sia una malattia a due colpi, una volta risolto il trigger per un episodio acuto, può essere sicuro interrompere il trattamento con Eculizumab in pazienti selettivi, tuttavia rimangono a rischio di recidiva. I pazienti con SEU trattati con eculizumab sono a maggior rischio di infezioni da Neisseria meningitis e devono essere vaccinati e istruiti di conseguenza23.

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