Forme di TTP

4.3.1 TTP autoimmune (aTTP)

La forma più comune della TTP è la forma autoimmune, cellulo-mediata, caratterizzata dalla formazione di auto anticorpi (IgG) contro la proteasi ADAMTS 13 o per l’aumentata eliminazione della proteasi.18

L'aTTP colpisce principalmente gli adulti, con picchi di incidenza nella terza-quinta decade di vita in Europa e negli Stati Uniti e nel settimo decennio di vita in Giappone. Analogamente ad altre malattie autoimmuni, gli individui e le donne di colore (afroamericani o africani caraibici) sono più frequentemente colpiti rispetto agli uomini caucasici, con rapporti tra femmina e maschio compresi tra 2,5: 1 e 3,5: 118. In individui caucasici, l'allele HLA-DRB1,11 della principale famiglia di geni di classe II del complesso di istocompatibilità (MHC) è risultato essere sovra-rappresentato nei pazienti con aTTP, mentre HLA-DRB1,04 era più prevalente tra i controlli sani, suggerendo un effetto protettivo di questo allele. La prevalenza generale più bassa di

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HLA-DRB1,04 in individui neri potrebbe contribuire alla loro maggiore suscettibilità a sviluppare la patologia18.

Però la presenza di aTTP è stata segnalata in due famiglie, sebbene nessuno dei pazienti portasse l'allele HLA-DRB1,11, indicando altri fattori di rischio genetici ancora non identificati.

L'incidenza annuale di MAT idiopatica diagnosticata clinicamente (indipendentemente dall'attività di ADAMTS13) è stata stimata tra 3,7 e 4,43 casi per milione e l'incidenza di aTTP è stata stimata in 2,17 casi per milione (IC 95%: 2- 2,34).18 Quindi la TTP è una delle forme più frequenti di MAT.

Data la bassa prevalenza della sindrome, il numero di portatori della mutazione di ADAMTS13 eterozigoti tra i pazienti con diagnosi di aTTP è notevole, e suggerisce un ruolo delle varianti di sequenza di ADAMTS13 nello scatenare lo sviluppo di autoanticorpi anti-ADAMTS13 o nell’arrestare un calo dell'attività di ADAMTS13 sotto una soglia critica18.

I portatori di mutazione eterozigoti ADAMTS13 obbligatori, come i genitori di pazienti con cTTP, hanno tipicamente un'attività di ADAMTS13 di circa il 50% e sono generalmente sani, sebbene in alcuni di essi sia stata segnalata una trombocitopenia lieve durante la gravidanza.

Autoanticorpi che riconoscono il dominio spaziale di ADAMTS 13 sono presenti nel 97-100% dei pazienti con aTTP e praticamente tutti gli anti-ADAMTS 13 inibitori sono diretti al dominio spaziatore 79. La mappatura del gene ha mostrato che cinque residui amminoacidici costituivano la principale superficie antigenica per la maggior parte degli autoanticorpi anti-ADAMTS 13 inibitori. Tuttavia, la risposta autoimmune contro ADAMTS 13 è policlonale e circa due terzi dei pazienti hanno anche anticorpi contro altri domini, anche se questi epitopi non sono stati ancora mappati18.

Gli autoanticorpi anti-ADAMTS 13 sono prevalentemente di classe IgG, ma anche IgM e IgA sono stati riportati in un numero limitato di pazienti con aTTP. Tra gli autoanticorpi IgG anti-ADAMTS 13 prevale la sottoclasse IgG4, seguita da IgG1, IgG2 e IgG3. È stato dimostrato che titoli di IgG4 elevati erano associati ad un

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aumentato rischio di recidiva e l'IgG4 era spesso l'unico isotipo anti-ADAMTS 13. In un piccolo numero di pazienti, la presenza di IgA o IgG1, o entrambi, alla presentazione con un episodio di TTP acuto è stata associata ad esito avverso18.

4.3.2 TTP congenita (cTTP)

Nella cTTP, la grave carenza di ADAMTS13 è il risultato di mutazioni eterozigoti o omozigoti composte.

Sono state identificate oltre 100 diverse mutazioni causative, tra cui mutazioni di missenso (~ 62%), non senso (~ 12,5%), sito di splicing (~ 8%) e frameshift (delezioni o inserzioni; ~ 17,5%), diffuse su tutti i domini di ADAMS 13 che codificano le proteine 9,11 e 15.

Come tipico dei disordini genetici, i portatori di mutazioni omozigote ADAMS 13 si trovano principalmente in famiglie con consanguineità genitoriale documentata, con l'eccezione di due mutazioni ricorrenti: la mutazione frameshift c.4173C_4144dupA nell'esone 29 e la mutazione missenso c.3178C> T (p.R1060W) nell’esone 24. Mentre c.4143_4144dupA è stato descritto nelle famiglie originarie dell'Europa centrale e settentrionale e ha rappresentato molti casi di cTTP tra individui non consaguinei in Scandinavia e attorno al Mar Baltico. La mutazione p.R1060W è la più predominante in pazienti britannici e francesi.18

Il PTT colpisce allo stesso modo uomini e donne, sebbene la prevalenza di cTTP è sconosciuta, è stato ipotizzato che rappresenti <5% di tutti i casi acuti di TTP.

Uno screening della popolazione in adulti giapponesi sani, stratificati in base ai livelli di attività di ADAMS 13, ha identificato un numero considerevole di portatori di mutazioni eterozigoti. Gli autori hanno ipotizzato che l'effettiva prevalenza di cTTP potesse essere fino a tre volte superiore alla stima basata su pazienti diagnosticati (~ 0,4 casi per milione).18

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In Norvegia la prevalenza puntuale di cTTP è di 16,7 casi per milione. Questo numero è rispecchiato da una frequenza allelica delle due mutazioni più diffuse: c.4143_4144dupA e c.3178 C> T (p.R1060W) rispettivamente di 0,04-0,33% la prima e 0,3-1% la seconda18.

L'età alla diagnosi nella TTP mostra una distribuzione bimodale, con circa la metà dei pazienti che presentano il primo episodio a 2-5 anni e un secondo picco nella prima età adulta, con l'episodio inaugurale frequente durante la gravidanza. In coloro che manifestano un episodio nella prima gravidanza, la frequenza di cTTP è del 25-66%. Donne con cTTP, la prevalenza di p.R1060W è notevole: nelle coorti di cTTP nel Regno Unito e in Francia, 17 su 23 (74%) e 16 su 21 (76%) rispettivamente dei pazienti, erano portatori eterozigoti o omozigoti composti di questa mutazione. Da notare, che i pazienti con cTTP eterozigote per p.R1060W hanno un'attività ADAMS 13 residua misurabile regolarmente del 3-6% dei livelli fisiologici; i portatori omozigoti p.R1060W hanno addirittura il 5-12% di attività. Questa osservazione suggerisce che, diversamente dalla maggior parte mutazioni associate a cTTP, che non determinano alcuna attività residua di ADAMS 13, la mutazione p.R1060W causa una perdita meno grave della funzione enzimatica. Il livello di attività residua di ADAMS 13 è stato suggerito come un importante fattore determinante della gravità clinica con esordio precoce (<18 anni di età), la necessità di una terapia plasmatica profilattica e un tasso di eventi annuale maggiore di 1 associato ad ADAMS 13 <3%.18

Tuttavia, il decorso della malattia variabile nei pazienti con una mutazione omozigote c.4143_4144dupA (che tipicamente ha un'attività di ADAMTS13 <1%) suggerisce che ci devono essere ulteriori determinanti di gravità clinica nella cTTP.

4.3.3 Forme secondarie di TTP

Esistono inoltre molti tipi di forme secondarie di TTP, che riguardano la maggior parte dei casi.

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Queste forme sono dovute a condizioni favorenti le disfunzioni del sistema della coagulazione e del sistema immunitario che possono favorire e indurre un deficit di ADAMTS 13.

Le forme secondarie sono dovute a:8  Gravidanza

 Infezioni (HIV, epatite A, B e C)

 Disfunzione tiroidea (tiroiditi e Hashimoto)  Trasfusioni di cellule emopoietiche

 Ipertensione maligna

 Farmaci (Chinina, contraccettivi orali, clopidogrel, ticlopidina, trimethoprim, interferone, simvastatina)

 Chemioterapia  Pancreatiti

 Patologie autoimmuni (LES e sindrome da anticorpi antifosfolipidi)  Idiopatiche (forma più frequente)