9. Studio Clinico
9.2 Strumenti e metodi
9.3.6 Sesto caso
Un altro caso avvenuto nel 2015; la paziente D. M. ricoverata alla 31esima settimana di gestazione per sospetta pre-eclampsia. Durante la degenza gli esami ematochimici, che si erano dimostrati stabili al ricovero, si sono alterati
rapidamente, con un quadro severo di piastrinopenia (<35.000/mm3), AST e ALT elevate, LDH superiore a 670 UI, acido urico elevato e aptoglobina indosabile, indicativi per una anemia emolitica in atto, per cui si è deciso di eseguire un taglio cesareo d’urgenza il 26/01/2015 per sospetta HELLP, con nascita di un neonato di sesso femminile del peso di 1174gr con Apgar a 5’ di 7.
Parto ↓ 23/01/2015 26/01/2015 27/01/2015 28/01/2015 29/01/2015 30/01/2015 31/01/2015 GR 3,68 3,69 3,26 2,99 2,73 2,67 2,8 reticolociti 15% 15 15,5 15,8 16,3 16,6 16,7 Hb 10,8 10,8 9,5 8,9 8,1 7,9 8,3 Aptoglobina insensibile 14 54 Schistociti presenti PLT 183000 34000 53000 51000 33000 56000 126000 AST 25 395 110 84 64 42 30 ALT 22 463 234 174 124 92 77 Creatinina 0,71 0,58 0,65 0,58 0,58 0,61 0,57 Acido urico 5,87 6,31 6,38 6,38 6,11 5,96 4,24 Bilirubina TOT 0,83 0,85 LDH 217 671 451 487 534 403 387 PTT Fibrinogeno 333 357 464 501 476 501 INR 0,89 D-dimero 0,49 6,86 11,58 2,41 3,24 2,41 Valori di laboratorio
99
In sala operatoria è stata trasfusa una sacca di piastrine, ma durante il percorso post-operatorio gli esami ematochimici hanno mostrato valori persistentemente alterati, una piastrinopenia ingravescente con un valore minimo di 33.000 mm3 raggiunto il terzo giorno dal parto. I valori si sono normalizzati solo dopo 5 giorni dal parto e dopo numerose trasfusioni di piastrine concentrate.
Quindi analizzando il caso clinico a posteri potremmo mettere in dubbio la diagnosi di HELLP dato che i valori piastrinici, che normalmente migliorano subito dopo il parto o al massimo entro le 48-72 h, non si sono incrementati ma anzi si è verificato un peggioramento sostanziale dopo circa 72h dal parto. Questo potrebbe indicare il fatto che la paziente non aveva una HELLP ma forse una TTP. Non possiamo sapere con certezza se la paziente aveva una TTP, poiché non è stato dosato il valore di ADAMTS13 e la paziente è stata trattata con
plasmaferesi per risolvere la severa piastrinopenia (tipica di una TTP) che è di fatto la prima linea di trattamento per la TTP. Possiamo escludere una SEUa poiché il rapporto LDH/AST è sempre inferiore a 10. Quindi a posteriori non possiamo escludere ne confermare un sospetto caso di TTP, che però sembra essere verosimile dai dati clinici e di laboratorio disponibili.
9.3.7 Settimo caso
Un altro caso interessante del 2015; la paziente F.R. ricoverata il 22/12/2015 per minaccia di parto pretermine alla 31esima settimana di gestazione, sottoposta il giorno stesso del ricovero a taglio cesareo d’urgenza per alterazioni del tracciato cardiotocografico, con nascita di un neonato di sesso femminile del peso di 1790gr, che ha avuto bisogno di manovre di rianimazione alla nascita ed è successivamente deceduto in data 16/01/2016.
I valori ematochimici all’ingresso erano del tutto normali, mostravano solo una lieve anemizzazione (Hb 8,6gr/dl) con normale LDH (137 UI), bilirubina (0.85mr/dl) e piastrine (380.000/mm3).
100
Parto ↓
Il giorno 23/12/2015 subito dopo il cesareo, la paziente è stata trasferita nel reparto di Anestesia e Rianimazione, in seguito al riscontro di emotorace dx. Nei giorni successivi si è assistito ad un miglioramento della funzionalità respiratoria, grazie al drenaggio toracico, ma ad un peggioramento ingravescente della
piastrinopenia (calata dopo solo due giorni dal parto a 30.000/mm3), ad un insufficienza renale (creatinina 4.31 mg/dl), alla comparsa di ittero (bilirubina 21,86mg/dl), persistenza di anemizzazione associata a segni di emolisi (LDH 3210 UI), e dopo evidenza di schistociti nello striscio periferico, veniva ipotizzata una MAT tipo Moschowitz (TTP) e intrapresa la plasmaferesi.
Dopo molte plasmaferesi effettuate, l’ultima in data 9/01/2016 (dopo oltre due settimane di terapia), i valori ematochimici si sono normalizzati. Il 13/01/2016 è stato effettuato il dosaggio dell’attività funzionale di ADAMTS13, che è risultata essere il 72%.
Pertanto a posteriori potremmo mettere in dubbio la diagnosi di TTP, dato che: L’attività di ADAMTS13 era ben oltre il 10%
22/12/2015 24/12/2015 26/12/2015 02/01/2016 03/01/2016 GR 3030000 2200000 2790000 2640000 Hb 8,6 7,2 7 8,6 7,8 Reticolociti 2,69 4,45 Aptoglobina PLT 380000 30000 30000 98000 103000 Schistociti Presenti 6,46 LDH 137 3210 3218 320 280 acido urico creatinina 0,85 4,31 3,76 1,62 1,61 bilirubina 21,86 14,81 AST 15 117 ALT 13 29 ADAMTS13 72% INR 1,02 valori di laboratorio
101
Si è verificato un aumento sostanziale della Creatinina (4,32 mg/dl) ben superiore a 2 mg/dl (tipica della SEUa)
Il rapporto LDH/AST: 3217/117 risulta di 27,49, molto superiore a 10, che ci permette di sospettare una SEUa.
Inoltre se la paziente fosse stata affetta da TTP la plasmaferesi avrebbe dovuto dare risultati entro qualche giorno e non dopo settimane.
Quindi come appena documentato potremmo sospettare che la paziente non fosse affetta da TTP ma piuttosto da una forma di SEUa post-partum.
9.3.8 Ottavo caso
Un altro caso avvenuto nel 2016; la paziente Z.N. viene ricoverata in data 29/01/2016 per “emorragia post-partum” (parto spontaneo in altra sede in data 19/01/16), in considerazione del deficit del fattore di Von Willebrand su base autoimmune (aTTP) diagnosticato già molti anni prima, vengono trasfuse immediatamente due unità di emazie concentrate e somministrate 2000UI di Haemate P (vWF concentrato). La paziente è stata ricoverata con un quadro di anemizzazione (Hb 7gr/dl) e di emolisi in atto (LDH 786UI, aptoglobina insensibile e schistociti presenti sullo striscio periferico) e una piastrinopenia di grado II (57.000/mm3) che persisteva da dopo il
parto. In data 30/01 è stata sottoposta ad intervento chirurgico di revisione strumentale della cavità uterina e tamponamento uterovaginale. Nei giorni successivi l’emorragia non si è arrestata e dopo vari interventi chirurgici e numerose somministrazioni di emazie e piastrine concentrate, plasmaferesi e tp cortisonica la paziente si è stabilizzata al sesto giorno di ricovero.
In questo caso alla diagnosi corretta di aTTP già effettuata in altra sede, non ha fatto seguito nella sede medesima, un trattamento altrettanto appropriato, messo in atto solo dopo il ricovero nel nostro reparto, mediante plasmaferesi.
Un appunto che si potrebbe fare, è quello di considerare in casi di questo genere, l’utilizzo del farmaco Rituximab, anticorpo monoclonale anti CD-20, considerato prima linea di trattamento per la aTTP. Il Rituximab è stato associato a un rapido e
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sostanziale esaurimento delle cellule B periferiche, ad un recupero più frequente dell'attività di ADAMTS 13 e ad una deplezione più efficace degli autoanticorpi.
9.3.9 Nono caso
Il nono caso è avvenuto nel 2017, la paziente E.M.H. di origine marocchina, ricoverata il 29/05/2017 con diagnosi di diabete gestazionale ed ipertensione in gravida alla 29esima settimana di gestazione. La paziente, che presentava un’ingente proteinuria e transaminasi lievemente elevate, il 3/05 è stata sottoposta a taglio cesareo per eclampsia imminente e restrizione della crescita fetale. È nato un neonato di sesso femminile vivo e vitale, del peso di 800gr con Apgar a 5’ di 7.
Subito dopo il parto si è verificata un gravissima piastrinopenia (29.000/mm3),
aumento eclatante delle transaminasi (superiori a 1300 U/L) e i livelli di LDH sono saliti alle stelle (più di 1500 UI/L).
È stata subito sospettata una microangiopatia trombotica in atto ma il sospetto era indirizzato verso una diagnosi di HELLP e non è stata considerata una possibile diagnosi di TTP.
Parto ↓
Sono state subito trasfuse numerose sacche di emazie e piastrine concentrate che hanno permesso alla donna di stabilizzare i propri valori ematochimici dopo circa 4 giorni di plasmaterapia intensiva.
La terapia è stata corretta, ma non sappiamo con certezza se la donna era affetta da una sindrome HELLP realmente o da una TTP post-partum. Le piastrine si sono ridotte
valori di laboratorio 30/04/2017 01/05/2017 02/05/2017 03/05/2017 04/05/2017 05/05/2017 06/05/2017 07/05/2017 08/05/2017 GR 3,76 4,11 4,06 Hb 10,3 11,2 11 Aptoglobina (30-200) 28 100 140 Schistociti Presenti PLT 153000 154000 186000 29000 45000 56000 82000 143000 166000 LDH (80-300) 223 206 185 1550 608 433 371 323 AST 73 36 40 1353 453 382 130 52 36 ALT 67 57 49 585 347 298 244 139 99
Bilirubina direttaTOT 0,24 2,8 4,75 2,75 1,35 0,89 0,7
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drasticamente, anche a livelli inferiori di 30.000/mm3, tipico di una TTP, ma le transaminasi erano molto elevate come in una sindrome HELLP. Però normalmente una sindrome HELLP si risolve con il parto e non si innesca subito dopo come in questo caso.
Pertanto non possiamo ne dedurre che la diagnosi sia errata ne che sia corretta perché non essendo stata valutata la funzionalità dell’ADAMTS13 non possiamo fare una diagnosi differenziale adeguata. Inoltre la risposta alla terapia non è d’aiuto perché in entrambi i casi la plasmaterapia è indicata, come prima linea per la TTP e come seconda linea in casi gravi per la HELLP. Tuttavia l’insorgenza post-partum della sindrome emolitico-piastrinopenica sembrerebbe escludere la diagnosi di HELLP.
9.3.10 Decimo caso
Un altro caso accaduto l’anno scorso, la paziente M.G. ricoverata il 18/10/2018 per sospetta sindrome HELLP alla 34esima settimana di gestazione. La paziente riscontrava una severa piastrinopenia all’ingresso di 37.000/mm3 e un insufficienza renale di grado modesto per l’aumento della Creatinina e dell’acido urico.
Parto ↓ valori di laboratorio 19/10/2018 22/10/2018 23/10/2018 24/10/2018 25/10/2018 17:35 22:37 08:04 09:15 16:17 07:55 16:10 GR 5,28 6,35 4,89 4,21 4,55 4,86 4,31 4,32 4,5 4,5 reticolociti 16 2,64% Hb 10,5 10,8 9,9 8,4 9,1 9,7 8,7 8,6 9 9,1 Schistociti PRESENTI PLT 37000 34000 42000 45000 53000 55000 47000 76000 164000 251000 LDH 515 563 765 379 357 acido urico 13,2 14,5 15,1 14 13,2 10 7,9 6,8 Creatinina 2,6 3,2 3,4 3 2,8 1,8 1,5 AST 260 299 111 43 65 79 31 24 ALT 197 201 135 78 109 89 59 43 Aptoglobina insensibile 12 48 35 11 Fibrinogeno 618 815 355 355 aPTT 26,3 24,6 21,5 23 26,3 D-dimero 8,3 8,9 ADAMTS13 257% 18/10/2018 20/10/2018 21/10/2018
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La paziente è stata trattata con alte dosi di corticosteroidi per arrestare l’anemia emolitica in atto (LDH 515 UI, schistociti presenti e aptoglobina indosabile), ma nonostante la terapia i valori ematochimici non miglioravano e quindi la paziente è stata sottoposta ad un taglio cesareo d’emergenza per “microangiopatia trombotica” in data 21/10/2018, con nascita di un neonato di sesso maschile, vivo e vitale, di peso 2420gr, con Apgar a 5’ di 7. Successivamente grazie alla consulenza ematologica e al dosaggio dell’ADAMTS13 che risultava nella norma, è stata esclusa la sindrome HELLP e la TTP, e ipotizzata la diagnosi di SEUa. La paziente è stata ricoverata nel reparto di Ematologia dove ha eseguito una terapia a base di Soliris (Eculizumab) che le ha permesso di stabilizzare gli indici ematochimici, risolvendo la microangiopatia trombotica in pochi giorni e di rispristinare la funzionalità renale, infatti la signora è stata dimessa con una Creatinina di 0.9 mg/dl.
Questo caso è esempio di una diagnosi differenziale effettuata correttamente, grazie soprattutto alla medicina multidisciplinare, la condivisione con specialisti di altri ambiti che ci permette di avere una visione più ampia e meno settoriale per ogni paziente. La diagnosi di SEUa è corretta dato che:
La paziente aveva un’insufficienza renale acuta
Le transaminasi non erano molto elevate ne superiore di 2 volte i valori normali, come si riscontra nella sindrome HELLP
Il rapporto LDH/AST era superiore a 10 in più date
L’attività di ADAMTS13 era ben oltre il 10%, che ci permette di escludere senza ombra di dubbio la TTP
L’unica imprecisione fatta durante la diagnosi, è la tempistica in cui è stata dosata l’attività di ADAMTS13, difatti è stata eseguita solo dopo l’avvenuta diagnosi di SEUa e non per confermarla. Questo esame di laboratorio purtroppo non viene effettuato nei nostri laboratori, ma è eseguito a distanza, tramite un protocollo per niente semplice, nel quale dobbiamo prelevare tre campioni diversi e utilizzare tre anticoagulanti diversi. La buona riuscita del test è garantita solo se la procedura viene effettuata nella maniera corretta, ma nonostante ciò il test è a differita e non
105
locale, quindi anche il risultato può essere alterato dai vari passaggi che il campione deve fare prima di arrivare al laboratorio. È un test fondamentale che ci permette in poco tempo di fare una diagnosi differenziale accurata e netta tra due patologie, e di escludere dai sospetti, istantaneamente la sindrome di Moschowitz. I nostri campioni vengono mandati a Milano, i tempi di attesa sono molto lunghi e pertanto è impossibile usarlo come test diagnostico dato che i risultati arrivano solo dopo 15-20 giorni. È auspicabile iniziare il dosaggio dell’ADAMTS13 anche a Pisa nei nostri laboratori locali per effettuare diagnosi sempre più precise e rapide.
106
10.1 Conclusioni
Il “mondo” delle MAT tutt’oggi è poco conosciuto, poche sono le diagnosi di SEUa nel nostro reparto rispetto ai sospetti di TTP, che ha un’incidenza inferiore rispetto alla SEUa, questo dato ci deve far riflettere su quanta sia la nostra conoscenza di questa sindrome e su come possiamo fare per diagnosticarla in casi urgenti.
La diagnosi di SEUa corretta è genetica ma nel periodo peri-partum l’insorgenza della sindrome è acuta e risulta impossibile attuare uno screening genetico, pertanto il nostro obiettivo è mettere in guardia i clinici in alcuni casi rari e particolari che possono far sospettare una SEUa.
I campanelli d’allarme sono: piastrinopenia rapida e ingravescente, peggioramento repentino della funzionalità renale (creatinina >2mg/dl) ed elevazione degli indici di emolisi, pre o soprattutto post-partum.
Vi sono infatti criteri a favore della SEUa: creatinina > 2mg/dl, LDH > 1000UI e emoglobina < 8mg/dl, storia familiare positiva per la sindrome, insorgenza post- partum e persistenza dei segni e sintomi anche dopo 72 ore dal parto9.
Nel caso di ritardo nella refertazione dell’ADAMTS 13, se dopo 5 giorni di plasmaterapia la conta piastrinica e il livello di LDH non sono normalizzati o il livello di creatinina sierica non si è ridotto di almeno il 25%, effettuare tempestivamente lo switch ad Eculizumab (Soliris)31.
Nei pazienti affetti da SEUa, il trattamento con Soliris blocca l’attivazione incontrollata della porzione terminale della cascata del complemento e la conseguente microangiopatia trombotica complemento mediata. I dati relativi alle gravidanze esposte a Eculizumab, indicano che non vi è un aumento del rischio di malformazioni fetali o tossicità fetale/neonatale. L’Eculizumab si è dimostrato un farmaco sicuro in gravidanza ed è la prima linea di trattamento per la SEUa dal 2011. Numerosi studi hanno confermato come il suo utilizzo possa modificare molto rapidamente l’outcome materno e determinare una pronta risoluzione della MAT con un completo recupero della funzione renale30.
107
Pertanto possiamo concludere che:
La HELLP, la TTP e la SEUa sono patologie clinicamente molto simili28
L’ADAMTS13 permette di distinguere la TTP dalla sindrome HELLP e dalla SEUa, ma non è accessibile a Pisa e quindi è impossibile utilizzarlo per effettuare una diagnosi tempestiva in condizioni di emergenza32
Laddove non siano disponibili test differenziali che distinguono la SEUa dalla TTP, il rapporto LDH/AST si è dimostrato utile nell’aiutare i clinici ad orientarsi nella diagnosi differenziale tra HELLP e SEUa9
Nella HELLP l’insufficienza renale migliora spontaneamente come le altre manifestazioni dopo il parto, quindi nei casi in cui si abbia un peggioramento dopo il parto dobbiamo riformulare la diagnosi33.
Raccomandazioni sul management di pazienti con sospetta TTP
31:
Dobbiamo sospettare una TTP tutte le volte che la piastrinopenia è severa (<30.000/mm3) e se escludiamo una SEUa (LDH/AST<10) trattare subito la donna con plasmaterapia.
La plasmaterapia viene effettuata molto spesso anche in casi di HELLP che si aggravano dopo il parto, queste pazienti potrebbero essere affette da TTP; pertanto anche se non è stata formulata la diagnosi di TTP, la paziente risponde bene alla terapia con plasma exchange (che è la prima linea di trattamento) e normalmente in 5 giorni si ha la normalizzazione dei valori ematochimici34.
108
Raccomandazioni sul management di pazienti con sospetta SEUa
31:
Il riconoscimento precoce e il trattamento appropriato sono i punti fondamentali per ridurre il rischio di danni organici irreversibili o la morte della paziente
Iniziare la plasmaterapia dopo 4-8 h dalla diagnosi di una MAT ed effettuare lo switch al farmaco Eculizumab subito dopo la diagnosi di SEUa (ADAMTS13 > 10%)31
Se dopo 5 giorni di plasmaterapia la piastrinopenia non si è risolta e la creatinemia non si è ridotta di almeno il 25% effettuare lo switch all’eculizumab, anche in assenza di un test differenziale30
La SEUa deve essere considerata in tutte le gravide che hanno un’insufficienza renale peri-partum30
Se la paziente ha una diagnosi di HELLP ma non si assiste ad un miglioramento dopo 2-3 giorni dal parto, la diagnosi deve essere rivista e considerata la SEUa35
I punti critici:
Purtroppo nella nostra A.O. il dosaggio dell’ADAMTS13 non viene tutt’oggi molto utilizzato per eseguire una diagnosi differenziale corretta e tempestiva, dato soprattutto dalla tempistica lenta con cui si ricevono i risultati (15-20gg), che non permette di compiere una diagnosi differenziale in un momento di urgenza, come di fatto si manifestano queste sindromi.
La diagnosi differenziale tra le MAT nella nostra azienda ospedaliera viene ancora oggi effettuata in maniera indiretta, data l’indisponibilità del test di funzionalità dell’ADAMTS13, che è indicato come test diagnostico dalle linee guida. Pertanto senza l’analisi dell’attività dell’ADAMTS13 nei nostri laboratori, la strada è sempre molto lunga per arrivare ad una diagnosi differenziale precisa e accurata.
109
La nostra proposta:
Quello che possiamo desumere da questo lavoro è che la strada per una diagnosi differenziale corretta è molto tortuosa e impegnativa, siamo sempre molto lontani dalle raccomandazioni delle linee guida nella diagnosi, ma possiamo proporre l’utilizzo alternativo del rapporto LDH/AST per sospettare una SEUa in gravidanza e differenziarla dalla sindrome HELLP. È un indice poco conosciuto ma innovativo e raccomandato dalla letteratura da poco più di un anno. Potrebbe essere per la nostra A.O. un indice di svolta, pratico e semplice per indirizzare la diagnosi anche senza l’utilizzo dell’ADAMTS13.
Appare inoltre fondamentale l’approccio multi e inter disciplinare per affrontare tali patologie rare caratterizzate da alta complessità diagnostico, terapeutico assistenziale e gravate da alta letalità e morbidità. Il team multidisciplinare dovrà includere oltre il ginecologo anche l’ematologo, il nefrologo, l’immunologo, il trasfusionista di aferesi il neonatologo. A tutte queste figure specialistiche dovrà aggiungersi quella del genetista nella fase pre-concezionale di ripianificazione di eventuali ulteriori gravidanze.
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