Come abbiamo potuto comprendere le MAT sono uno spettro vasto di sindromi, caratterizzate da aspetti comuni ma anche da un elevata morbidità e mortalità sia per la salute materna che fetale.
Abbiamo evidenziato come molte sindromi o condizioni patologiche mimino l’eclampsia severa e la sindrome HELLP, tutto ciò dimostra la difficoltà nella diagnosi differenziale tra le MAT, soprattutto in gravidanza dove l’insorgenza dei sintomi è improvvisa e le condizioni di salute materna cambiano molto rapidamente. Pertanto è fondamentale la conoscenza di queste patologie anche se rare per distinguerle dalle quelle più comuni, mettere in atto metodi diagnostici tempestivi e corretti, per attuare una diagnosi differenziale efficace e rapida, in grado di indirizzare il medico verso la terapia opportuna.
Come evidenzia la tabella sottostante la triade caratterizzata da emolisi, elevati livelli degli enzimi epatici e piastrinopenia si ritrovano in varie condizioni come la sindrome HELLP, la SEU sia tipica che atipica, la TTP sia primaria che secondaria e il fegato grasso in gravidanza.
TABELLA 9LA TABELLA ELENCA LE MODIFICAZIONI LABORATORISTICHE, LA CLINICA, LA DIAGNOSI E IL TRATTAMENTO PER OGNI PATOLOGIA9.
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Come si può notare dalla tabella la modificazioni dei criteri diagnostici sono molto simili ma hanno alcune differenze, si ritrova;
Anemia emolitica in tutte tranne nella AFLP
Test di Coombs negativo in tutte tranne nella anemia emolitica autoimmune (AIHA)
Piastrinopenia (<150.000/mm3) tipica e presente in tutte le patologie, nella TTP
può essere molto più severa (<30,000/mm3)
Enzimi epatici aumentati in tutte, ma i valori di AST e/o di ALT sono > 2 esclusivamente nella sindrome HELLP e nella AFLP
Creatinina spesso > 2mg/dl nella sindrome emolitico uremica, nelle altre può essere alterata ma solo lievemente.
La clinica è caratterizzata da: Disturbi gastro-intestinali;
- La sindrome HELLP si presenta con dolore al quadrante superiore destro, nausea e vomito
- La SEU può essere con diarrea positiva (STEC-SEU) o negativa (SEUa), inoltre si può avere nausea, vomito e dolore addominale - La AFLP presenta dolore al quadrante superiore destro, nausea e
vomito
Disturbi del SNC;
- La sindrome HELLP presenta spesso cefalea, disturbi visivi e sensoriali - La SEUa può dare cefalea e alterazioni dello stato mentale
- La TTP mostra cefalea, confusione e alterazioni della stato mentale quasi sempre presenti.
Sintomi aspecifici; come astenia, febbre (tipica nella TTP), fatica e malessere generale possono presentarsi in tutte le patologie.
Le MAT hanno caratteristiche sovrapposte, complicano tempestivamente una diagnosi accurata. Come notato la TTP e la SEU sono disturbi rari, che vengono spesso scambiati per eclampsia severa o HELLP. La diagnosi differenziale per la sindrome
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HELLP, inclusi i criteri diagnostici, segni e sintomi clinici e trattamento sono riassunti nella Tabella 9. Utilizzando le caratteristiche cliniche e di laboratorio dei singoli disturbi delle MAT è stato sviluppato un algoritmo clinico per aiutare a differenziare queste condizioni quando si presentano in gravidanza o nel post-partum (figura 149) La TTP e la SEUa non sono specifiche per la gravidanza ma si verificano con maggiore frequenza durante o in relazione ad essa.
Le due sindromi si differenziano soprattutto per il periodo di insorgenza, infatti la TTP insorge nel 83% dei casi nel secondo e nel terzo trimestre data la fisiologica riduzione dell’attività dell’ADAMTS13 durante la gravidanza che può slatentizzare una patologia sottostante. Invece la SEUa insorge nel 78% dei casi nel periodo del post- partum, si ritiene sia dovuto all’attivazione e disregolazione della via alternativa del complemento che si verifica subito dopo il parto, dovuta all’infiammazione secondaria al parto, al rilascio in circolo di cellule fetali, al danno endoteliale e ad infezioni o alle emorragie post-partum29.
FIGURA 13 MOSTRA L’INSORGENZA DELLA TTP(ROMBI VERDI) PREVALENTE NELLA SECONDA METÀ DELLA GRAVIDANZA RISPETTO ALLA SEUA (TRIANGOLI BLU) TIPICA DEL POST-PARTUM29.
Esaminiamo i punti critici della diagnosi differenziale9:
Lo screening per l'emolisi non è di routine in gravidanza e nei test la modalità varia in base all'istituzione. LDH è la misura più ricercata per identificare l’emolisi nelle MAT, ma altre opzioni includono la bilirubina totale e indiretta, l’aptoglobina e lo striscio periferico. Valori di LDH > 1000 UI/L sono comuni nella SEUa ma meno frequenti nella sindrome HELLP. Pertanto, quando LDH supera 1000 UI/L, in
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particolare insieme alla creatinina sierica > 1,1 mg/dl, deve essere presa in considerazione la diagnosi di SEUa. I fattori che possono favorire una diagnosi di SEUa comprendono l'anamnesi personale o familiare positiva, un elevato rapporto LDH/AST > 10 o l’emoglobina bassa (<8,0 g / dl). Infatti un LDH elevato rispetto all’AST suggerisce un'emolisi dei globuli rossi sproporzionata rispetto all'infiammazione del fegato. Il livello di emoglobina è in genere molto basso nella SEUa, ma può essere normale (> 11,0 gr/dl) nell’eclampsia o nella sindrome HELLP a causa dell'emoconcentrazione.
Se l'LDH è elevato, altri test dovrebbero essere usati per confermare l'anemia emolitica microangiopatica, inclusi lo striscio periferico, aptoglobina e/o test diretto di Coomb9.
Per definizione, i livelli di AST o di ALT sono sempre elevati nella HELLP, elevazioni > 2 volte i valori normali sono anche caratteristici di PE-SF. Mentre la SEUa non è classicamente associata all'aumento degli enzimi epatici, ma in gravidanza numerose ricerche hanno descritto aumenti di AST o di ALT simili alla HELLP. Pertanto, l'elevazione degli enzimi non è diagnostica9.
Una bassa conta piastrinica è comune in tutte le MAT, tuttavia, la trombocitopenia severa dovrebbe sollevare sospetti per la TTP, in particolare quando la conta piastrinica è <30.000/mm3. Poiché i test per l'attività di ADAMTS13 sono spesso limitati dai tempi di consegna e si eseguono solo in laboratori specializzati, si consiglia di valutare la concentrazione ADAMTS13 solo quando la conta piastrinica è <70.000/mm3. Inoltre, una riduzione della conta piastrinica > 25%rispetto al basale, indipendentemente dalla conta piastrinica assoluta, merita una valutazione per l'anemia emolitica microangiopatica. Nelle donne con anemia emolitica e basso numero di piastrine, ma normale attività di ADAMTS13, la diagnosi differenziale rimane tra PE-SF, HELLP e SEUa9.
L'elevazione marcata della creatinina sierica, > 2 volte i valori normali, non è frequente in donne con PE-SF o HELLP. Mentre aumenti > 1,1 mg/dl sono relativamente comuni, aumenti > 2,0 mg/dl nelle donne in gravidanza o dopo il parto dovrebbero innescare la valutazione di SEUa. In particolare, dovrebbe essere eseguita una valutazione per l'anemia emolitica microangiopatica. Questa
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valutazione dovrebbe avvenire indipendentemente dalla conta piastrinica o dai valori degli enzimi epatici. Inoltre, l'aumento persistente della creatinina sierica > 1,1 mg/dl per > 72 ore dopo il parto dovrebbe innescare il sospetto di SEUa9. Dopo il trattamento definitivo per PE-SF e HELLP con l’induzione del parto, nella
maggior parte dei casi si dovrebbe verificare il miglioramento clinico entro 48-72 ore dal parto. Anomalie di laboratorio prolungate possono persistere nelle donne con complicanze ostetriche come distacco della placenta, emorragia post-partum o infezioni. In assenza di complicazioni del parto, la persistenza di anomalie di laboratorio > 72 ore dopo il parto dovrebbe sollevare sospetti per la SEUa. Quando l'emolisi e la lesione renale persistono, o si verifica un peggiorano dopo il parto senza altre spiegazioni, la diagnosi probabile è una SEUa. Aumenti drammatici e rapidi della creatinina sierica, spesso> 3-4 mg / dl, sono caratteristici di SEUa e in questi casi, il complemento deve essere tempestivamente bloccato con lo swift al trattamento con Eculizumab. Nel contesto della normale attività di ADAMTS13, lo scambio di plasma non deve essere considerato un'opzione di prima linea9. L’algoritmo diagnostico per le MAT in gravidanza è stato elaborato dal Professor Mohit Gupta, del dipartimento di Ginecologia e Ostetricia del Cedars-Sinai Medical Center di Los Angeles, e dal Professor Bruce Brody Feinberg del dipartimento di New York della Columbia University, i quali hanno formulato un approccio sistematico per
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facilitare la diagnosi differenziale delle MAT tramite una revisione degli articoli scientifici degli ultimi dieci anni, come mostrato nella figura 14 sottostante.
FIGURA 14ALGORITMO DIAGNOSTICO PER LE MICROANGIOPATIE TROMBOTICHE IN GRAVIDANZA9.
Descriviamo l’algoritmo diagnostico9:
Nel caso in cui ci troviamo di fronte ad una donna gravida con insorgenza di ipertensione (>140/90) dopo la ventesima settimana di gestazione, dobbiamo subito eseguire esami di laboratorio per valutare ed escludere una microangiopatia trombotica;
Emocromo completo, controllo metabolico e lattati
LDH, piastrine, valori di emolisi (aptoglobina, emoglobina e striscio periferico per evidenziare schistociti)
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Enzimi epatici
Nel sospetto l’attività di ADAMTS 13.
- Nel caso in cui tutti i valori di laboratorio siano normali dobbiamo valutare i sintomi (cefalea, disturbi della visione, dolore addominale, disturbi respiratori); se non sono presenti sintomi ma vi è proteinuria e ipertensione ci troviamo di fronte ad un quadro di pre-eclampsia. Se invece compaiono i sintomi soggettivi (cefalea, disturbi della visione, disturbi neurologici o dolore addominale a barra) allora dobbiamo sospettare una eclampsia imminente e pertanto avviare l’induzione al parto se la sintomatologia peggiora o la pressione è refrattaria al trattamento. - Nel caso in cui una gravida ipertesa abbia i valori di laboratorio alterati con: LDH
>2 volte i valori normali, piastrine < 100.000/mm3 e enzimi epatici elevati più di 2 volte i valori normali e indici di emolisi positivi, dobbiamo sospettare la sindrome HELLP. La diagnosi è sia clinica ma soprattutto di laboratorio, infatti successivamente dobbiamo valutare se: Creatinina è < 2mg/dl, LDH <1000UI/L, emoglobina >8mg/dl e le piastrine non siano < di 70,000mm3. Nel caso in cui questi valori siano corretti allora possiamo diagnosticare la sindrome HELLP. - Nel caso in cui una gravida ipertesa o con sintomi GI/ neurologici abbia esami di
laboratorio molto alterati: LDH>2 volte i valori normali, piastrine <100.000mm3, alterazione degli enzimi epatici, creatinina elevata > 2mg/dl o se i suoi valori non si normalizzano entro 72 h dal parto e pesiste la positività agli indici di emolisi, dobbiamo escludere una TTP o una SEU.
Facendo altri esami di laboratorio dobbiamo valutare il grado di anemia emolitica con la riduzione dell’aptoglobina e dell’emoglobina, l’aumento della bilirubina e lo striscio di sangue positivo con la presenza >1% di schistociti9.
A questo punto dobbiamo valutare l’attività di ADAMTS13; se < 10% diagnostichiamo una TTP, se >10% dobbiamo fare una diagnosi differenziale tra SEU, eclampsia e HELLP.
Vi sono infatti criteri a favore della SEU: creatinina >2mg/dl, LDH>1000UI e emoglobina<8mg/dl, storia familiare positiva per la sindrome, insorgenza prima della ventesima settimana di gestazione e persistenza dei segni e sintomi anche dopo 72 ore dal parto.
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I fattori invece a favore dell’Eclampsia/HELLP sono: creatinina <2mg/dl, LDH<1000UI, LDH/AST <10, emoglobina normale, ipertensione e risoluzione del quadro dopo 48-72 ore dal parto9.
TABELLA 10DIAGNOSI DIFFERENZIALE HELLP TRAMITE SEGNI/SINTOMI ED ESAMI DI LABORATORIO30.
Una diagnosi corretta è fondamentale perché ogni patologia ha un trattamento diverso e preciso e, se il trattamento effettuato non è corretto per la patologia sottostante, si ha un elevato rischio di mortalità e complicanze per la donna.
FIGURA 15IMMAGINE PRESA DALLA PRESENTAZIONE DI ARIF ASIF, ACCURATED DIAGNOSIS AND TREATMENT OF PATIENTS WITH TROMBOTICH MICROANGIOPATHY TENUTASI A NEW YORK NEL 2016
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Come mostra la figura sovrastante un altro metodo per discriminare una SEUa da una TTP sono:
Piastrinopenia > 30.000/mm3
Creatinina >1,7-2,3 mg/dL
Queste due caratteristiche fanno ipotizzare la presenza di una SEUa piuttosto che una TTP, ma ovviamente l’unico criterio diagnostico che ci permette di fare una diagnosi differenziale tra le due più accurata è la funzionalità di ADAMTS13.
La SEUa dovrebbe essere considerata in pazienti con sintomi /segni di MAT durante la gravidanza e/o nel post-partum, soprattutto nelle pazienti che sviluppano insufficienza renale acuta subito dopo il parto, questi casi possono essere suggestivi di SEUa.
Se una paziente con una diagnosi HELLP non migliora in 2–3 giorni dopo il parto e la funzione renale si deteriora, la diagnosi deve essere riconsiderata, potendosi trattare con significativa probabilità di SEUa30.
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Come possiamo vedere dalla tabella sottostante ogni patologia ha una propria terapia precisa e appropriata che deve essere attuata tempestivamente per salvaguardare la vita della paziente e migliorare l’outcome materno.
Management terapeutico Pre-eclampsia/
HELLP
Controllo pressione arteriosa Profilassi con Solfato di Magnesio Interrompere eventuali crisi convulsive Corticosteroidi
Induzione del parto
TTP Plasmaferesi grado di raccomandazione 1A.
Non oltre le 24h, preferibilmente entro 12h dalla diagnosi, in emergenza entro le 4/8h31(eseguita giornalmente fino a quando la concentrazione delle piastrine non sono tornate ai livelli fisiologici stabilmente, l'emolisi è cessata e non si verificano ulteriori disfunzioni organiche)
Corticosteroidi
Rituximab (anti CD-20) nella aTTP
SEUa Eculizumab (anticorpo monoclonale anti-C5)
- Il prima possibile dopo una diagnosi confermata di SEUa (ADAMTS 13> 10%)
-Nel caso di ritardo nella refertazione dell’ADAMTS 13, se dopo 5 giorni di plasmaterapia la conta piastrinica e il livello di LDH non sono normalizzati o il livello di creatinina sierica non è ridotto di almeno il 25%, effettuare tempestivamente Switch ad Eculizumab31
Plasmaferesi grado di raccomandazione 2C, il suo ruolo non è stabilito, le evidenze pubblicate sono di bassissima qualità.
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