La sindrome HELLP (Hemolysis, Elevated Liver enzymes, Low Platet count) è una microangiopatia correlata alla lesione endoteliale, alla deposizione di fibrina e all’attivazione e consumo delle piastrine, associate ad aree di emorragia epatiche e necrosi1.
È una patologia della gravidanza, potenzialmente pericolosa per la vita e considerata spesso una variante grave o una complicanza della pre-eclampsia. Entrambe infatti possono insorgere nelle fasi tardive della gravidanza (dopo la ventesima settimana di gestazione) e talvolta dopo il parto.
La sindrome di HELLP si verifica dallo 0,05% allo 0,09% di tutte le gravidanze e dal 10% al 20% di quelle con grave pre-eclampsia. La mortalità materna è del 3-4% con mortalità fetale circa del 25%1.
La sindrome HELLP tipicamente si presenta nel 2 ° e 3 ° trimestre, anche se in un quarto di tutti i casi si verifica dopo il parto1.
La sindrome HELLP fu per la prima volta codificata come entità clinica separata dalla pre-eclampsia da Weinstein nel 1982.
I fattori di rischio, come nulliparità, età materna avanzata, precedente gravidanza con pre-eclampsia e storia familiare, sono gli stessi per la pre-eclampsia e la HELLP. La storia materna di diabete o l’ipertensione prima della gravidanza non sono associate ad un aumentato rischio di svilupparla8.
La sindrome può essere classificata secondo il grado di trombocitopenia: HELLP di grado 1 (<50 x103/mm3),
HELLP di grado 2 (tra 50 e 100 x103/mm3)
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3.1 Fisiopatologia
La predisposizione genetica materna e i fattori placentari nel primo trimestre determinano il processo di pre-eclampsia e HELLP. La placenta non si sviluppa normalmente e diventa sempre più disfunzionale durante la gravidanza. I fattori materni stimolano una risposta immunitaria eccessiva contro la placenta in via di sviluppo, che attiva quindi le cascate del complemento e la coagulazione. Le proteine multiple rilasciate dalla placenta interagiscono con le cellule endoteliali vascolari. Queste cellule endoteliali rilasciano quindi il fattore di Von Willebrand, che attrae e aderisce alle piastrine. L'endotelio si danneggia e inizia l’aggregazione piastrinica caratteristica della HELLP8.
L’emolisi e gli effetti epatotossici diretti da vari fattori placentari rilasciati nella circolazione materna, provocano il rilascio del fattore di necrosi tumorale (TNFα). Questa citochina infiammatoria innesca una cascata infiammatoria con l’aumento della distruzione cellulare epatica e dei marcatori infiammatori8.
Nella sindrome HELLP esiste anche una moderata disfunzione renale, dovuta al danno endoteliale diretto nefrogenico, che contribuisce alla proteinuria spesso osservata8. I fattori genetici giocano un ruolo significativo. L'espressione variabile dei geni materni, dei geni fetali e dei geni paterni contribuisce allo sviluppo della HELLP. Sorelle e figlie di donne che sviluppano HELLP sono a maggior rischio di sviluppare la sindrome8.
Altre ipotesi riguardo la patogenesi della sindrome HELLP sono l'attivazione del complemento, l’aumento di fattori che stimolano i monociti a produce sFlt-1, inibendo così il trofoblasto placentare alla differenziazione e alla invasione, tutto ciò porta ad un anomala placentazione1.
La disregolazione del complemento associata alla predisposizione genetica è stata identificata in pazienti con la sindrome; di 11 pazienti con HELLP e coinvolgimento renale significativo, quattro avevano mutazioni del gene del complemento e tre
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avevano bassi livelli di C3 nel siero e fattore B (indice di attivazione del complemento) senza mutazioni del gene del complemento documentate1.
3.2 Clinica
Le pazienti con tale sindrome possono presentare sintomi non specifici o sintomi organo-specifici, come dolore al quadrante superiore destro, nausea o vomito, mal di testa o visione offuscata. Questi sintomi sono simili a quelli associati alla pre- eclampsia.
Tra i sintomi più precoci si riportano8:
Nel 90% dei casi, un dolore epigastrico descritto come “bruciore di stomaco” o dolore al quadrante superiore destro dell’addome
Nel 90% dei casi malessere generale Nel 50% dei casi nausea e vomito
Nel 30% dei casi insorge una cefalea graduale e ingravescente, sensazioni di formicolio alle estremità, e visione offuscata.
I segni caratteristici per fare diagnosi sono8: Aumento di peso Edema Ipertensione Sanguinamenti Ematuria Porpora o petecchie
Sono in parte i segni e sintomi che caratterizzano la pre-eclampsia, infatti la sindrome HELLP è considerata una sua complicanza.
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TABELLA 31
ELENCO DEI SINTOMI E DEI SEGNI DELLA SINDROME HELLP.
3.3 Diagnosi
Sebbene la diagnosi di HELLP sia fatta nel 10% -20% delle donne con diagnosi di pre- eclampsia grave, può essere effettuata senza una preesistente diagnosi di pre- eclampsia. Le informazioni raccolte con l'uso di più studi di laboratorio e il monitoraggio materno e fetale durante un periodo di osservazione consolidano la diagnosi.
Il lavoro diagnostico inizia con un emocromo e uno striscio periferico. Spesso i pazienti con pre-eclampsia o HELLP presentano un grado di anemizzazione, avranno l’emoglobina e un ematocrito anormalmente bassi. All'inizio della patogenesi della HELLP, l'anemia potrebbe non essere profonda. L'evidenza di emolisi su striscio periferico è patognomonica e comprenderà schistociti e cellule di Burr8.
Nella forma più grave di HELLP, le piastrine sono inferiori a 50.000/ mm3. Negli stadi
meno gravi o più precoci di HELLP è possibile vedere una riduzione progressiva e lenta delle piastrine. Quindi, l'andamento della conta piastrinica per un periodo di tempo prolungato, oltre lo scopo di una valutazione prognostica e clinica, è utile per valutare l’andamento della patologia8.
"EL" in HELLP si riferisce agli elevati enzimi epatici. Non c'è consenso sul grado di elevazione che solidifica la diagnosi di HELLP. A causa dell'emolisi, l'elevata bilirubina non coniugata è stata suggerita come criterio diagnostico. C'è spesso un aumento moderato dell'aspartato transaminasi (AST) e dell'alanina transaminasi (ALT), ma ci sono molte altre condizioni correlate alla gravidanza e indipendenti dalla
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gravidanza che possono causare l'elevazione di questi enzimi. Per la definizione rigorosa di HELLP, il paziente deve avere AST superiore a 70 UI / L, o superiore a 2 volte il limite superiore del normale8.
L'albumina può essere bassa a causa di perdite attraverso l'endotelio danneggiato. Altri test di laboratorio che possono essere utili nel fare la diagnosi o valutare l'estensione del danno dell'organo comprendono; LDH, acido urico, aptoglobina e un pannello metabolico di base. L'imaging radiografico non è generalmente utile8.
Il fegato è l'organo principalmente colpito nella sindrome e molto spesso si assiste ad un aumento dell’amiloide sierica A (SAA),però, un’ulteriore indagine è necessaria per determinare se questo dato è veramente un indicatore predittivo per lo sviluppo della HELLP o se è semplicemente un indice di disfunzione epatica1.
TABELLA 41TEST DIAGNOSTICI PER LA SINDROME HELLP:EMOCROMO PER VALUTARE ANEMIA E
TROMBOCITOPENIA, VALUTAZIONE ENZIMI EPATICI ELEVATI, INDICE RETICOLOCITARIO ELEVATO INDICE DI EMOLISI,LDH INDICE DI EPATONECROSI, ACIDO URICO INDICE DEL DANNO TUBULARE RENALE, APTOGLOBINA RIDOTTA MARKER INDIRETTO DI
ANEMIA, CREATININA ELEVATA INDICE DI DANNO RENALE, ESAMI STRUMENTALI COME ECO,TC E RM PER VALUTARE LA FUNZIONALITÀ EPATICA.
3.4 Trattamento
Il trattamento primario definitivo della sindrome HELLP è l’espletamento del parto, in particolare se la gravidanza ha progredito fino alla 34esima settimana di gestazione, perché l'aumento dei tassi di morbilità e mortalità materna aumentano in caso di HELLP.
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I pazienti con trombocitopenia significativa (piastrine <50.000 /mm3) possono trarre beneficio dai corticosteroidi, in particolare nel periodo peri-partum. I corticosteroidi aiutano a ridurre la risposta infiammatoria che porta all'attivazione piastrinica, all'aggregazione e alla distruzione. Inoltre, gli steroidi migliorano la maturità polmonare fetale e diminuiscono le complicanze respiratorie neonatali se somministrati almeno 24 ore prima del parto8.
C'è una controversia in letteratura sull'opportunità o meno di usare corticosteroidi per migliorare gli esiti materni. Nella più recente revisione della Cochrane sull'uso dei corticosteroidi nell'HELLP, non ci sono prove del beneficio del trattamento materno8. Il desametasone, quando somministrato per via parenterale, ha aumentato significativamente il conteggio delle piastrine materne, tuttavia, non è chiaro se ciò abbia fornito alcun beneficio. Sebbene sia il betametasone che il desametasone possono essere utilizzati, c'è una maggiore riduzione della sindrome da distress respiratorio neonatale (ARDS) con betametasone rispetto al desametasone8.
Gestione della pressione arteriosa e profilassi endovenosa con magnesio solfato sono agenti di prima linea nella gestione della sindrome HELLP. Le raccomandazioni sono di mantenere la pressione arteriosa sistolica inferiore a 160 mmHg o la pressione diastolica inferiore a 105 mmHg. Dopo l'inizio dell'infusione di magnesio solfato, se è necessaria una gestione aggiuntiva della pressione arteriosa per raggiungere questi parametri, si raccomanda di usare labetololo o idralazina per via endovenosa8.
Nella maggior parte dei pazienti la normalizzazione del conteggio piastrinico e la risoluzione dei sintomi si verifica entro il quinto giorno dal parto. Tuttavia si possono presentare casi con trombocitopenia persistente, emolisi, insufficienza d'organo o complicanze potenzialmente letali. In questi casi è stata usata la plasmaferesi, ma questo trattamento non è basato su prove cliniche e sperimentali1.
L'uso di trasfusioni piastriniche non ha ridotto l'incidenza di complicanze emorragiche neanche nelle forme più gravi di HELLP1.
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TABELLA 58 L
INEE GUIDA SUL TRATTAMENTO DELLA SINDROME HELLP.
3.4.1 Il parto
Il parto deve essere espletato in tutte le pazienti con epoca gestazionale < 24 e > 32 settimane, ed in presenza di sofferenza fetale o gravi complicanze materne (eclampsia, CID, distacco di placenta, insufficienza renale acuta, distress respiratorio, sospetto di ematoma epatico). Nelle pazienti con età gestazionale compresa tra 24 e 32 settimane è necessario, se possibile, intraprendere la profilassi corticosteroidea per la maturazione polmonare fetale, il parto deve essere espletato entro le 24 ore successive alla somministrazione dell’ultima dose12.
Esiste un generale consenso circa la non necessità di trasfusione profilattica di piastrine per valori > 50.000/mm3, in assenza di sanguinamento clinici o disfunzione piastrinica.
Per valori, invece, < 20.000/mm3 una trasfusione profilattica di piastrine deve essere considerata anche in caso di parto non operativo. Nel caso di una sindrome HELLP con conta piastrinica <50.000/mm3 è stata indicata la possibilità dell’uso di
corticosteroidi per il miglioramento degli indici ematologici e per aumentare le possibilità di effettuare un’anestesia loco regionale12.
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La sindrome HELLP non è un’indicazione assoluta al taglio cesareo. Nella scelta della via del parto devono essere prese in considerazione le condizioni materne e fetali. Il taglio dovrebbe essere preso in considerazione per età gestazionali inferiori a 30 settimane, in pazienti non in travaglio e con Bishop score sfavorevole, e dovrebbe essere raccomandato per età gestazionali inferiori a 32 settimane in presenza di restrizione della crescita fetale o oligoamnios. Nei casi di travaglio di parto avviato o di rottura delle membrane amniocoriali, in assenza di complicanze ostetriche, è raccomandato il parto vaginale. L’eventuale induzione del travaglio di parto può essere effettuata con ossitocina o prostaglandine nelle pazienti con età gestazionale superiore alla 30esima settimana senza considerare il reperto cervicale, un simile approccio può essere adottato sotto le 30 settimane ma con uno score cervicale di Bishop favorevole12.
In caso di parto vaginale non è controindicato l’uso di oppioidi a basse dosi o di anestesia loco-regionale per episiotomia o riparazione di lacerazioni. L’anestesia loco- regionale in caso di taglio cesareo è controindicata per valori di conta piastrinica < 50.000/mm3 in rapporto all’elevato rischio di sanguinamento o ematoma12.
3.5 Prognosi e complicanze
Esistono complicanze materne, fetali e neonatali associate alla HELLP (tabella 6). Gravi complicazioni materne includono il distacco della placenta, CID ed emorragia post-partum. Associati alla CID, le pazienti possono sviluppare edema polmonare e insufficienza renale. Le complicanze del sistema nervoso centrale comprendono emorragia cerebrale, edema cerebrale e cecità corticale. Sebbene rara, la rottura di un ematoma epatico sotto-capsulare è una delle complicanze più gravi e si verifica in circa l'1% delle pazienti con HELLP, il trapianto di fegato è l’unico presidio terapeutico. Viene diagnosticata sui sintomi del dolore del quadrante superiore destro improvviso, o del dolore epigastrico associato a dolorabilità addominale, e può essere visualizzato con ultrasuoni, tomografia computerizzata (TC) o risonanza magnetica (RM). La mortalità perinatale è elevata nelle pazienti affette dalla sindrome HELLP; è
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particolarmente grave per i neonati prima della 32esima settimana di gestazione, hanno un aumentato rischio di ridotto peso alla nascita, ARDS e displasia broncopolmonare8. Nelle gravidanze successive, c'è un aumento del rischio di patologia uteroplacentare, inclusa la pre-eclampsia, la sindrome HELLP ricorrente, IUGR, prematurità e distacco della placenta. Una revisione che ha incluso 341 pazienti seguite per 2-14 anni dopo un episodio della sindrome HELLP, il gruppo di controllo di 139 donne normotese con 192 gravidanze successive ha avuto complicazioni come pre-eclampsia (19%), parto pretermine (21%), IUGR (12%), distacco di placenta (2%), morte perinatale (4%) e sindrome di HELLP(3%). Il 6,2% presentava ipertensione cronica e 13 donne con ipertensione cronica preesistente hanno avuto un più alto tasso di Pre-eclampsia (75%), parto pretermine (80%), IUGR (45%), distacco di placenta (20%) e morte perinatale (40%), ma un tasso basso di sindrome di HELLP ricorrente (5%)1.
TABELLA 68ELENCO COMPLICANZE MATERNE E NEONATALI DELLA SINDROME HELLP.
3.6 La diagnosi differenziale
La sindrome HELLP presentandosi con una sintomatologia gastrointestinale, respiratoria ed ematologica, in associazione con disfunzione epatica e coagulativa, in assenza di ipertensione e proteinuria, può indurre ad errata diagnosi di infezione respiratoria, epatite, colecistite, pancreatite acuta, statosi epatica acuta della gravidanza (AFLP) o porpora trombocitopenica autoimmune. Il corredo di laboratorio, invece, può entrare in diagnosi differenziale con altre condizioni quali porpora trombotica trombocitopenica (TTP), la sindrome emolitico-uremica (HUS), il lupus eritematoso sistemico (LES), la sindrome da anticorpi anti-fosfolipidi (APS). L’accurata analisi di tutte le componenti cliniche e laboratoristiche, unitamente
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all’esperienza dell’ostetrico, dovrebbero consentire una precisa diagnosi differenziale tra tutte queste condizioni patologiche che richiedono specifico approccio metodologico e management ed hanno outcomes materno/fetali molto differenti12.
TABELLA 7(PRESA DALLE LINEE GUIDA AIPE 2013)DIAGNOSI DIFFERENZIALE TRA LA SINDROME HELLP, LA PORPORA TROMBOTICA TROMBOCITOPENICA (TTP), LA SINDROME EMOLITICO UREMICA (HUS) E IL FEGATO GRASSO ACUTO DELLA GRAVIDANZA (AFLP)
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