ANDREA VENEZIANI, MARCO DOMINACI, MARGHERITA LABARDI, G.A. LUCA NOTO, FEDERICA MARINI
U.O. Anestesia e Rianimazione, Nuovo Ospedale San Giovanni di Dio, Azienda Ospedaliera Firenze
Riassunto. – Scopo dello studio: Valutare differenti schemi terapeutici, monofarmacologici od in asso- ciazione, nella profilassi del PONV. Casistica e metodi: Sono state arruolate 100 donne da sottoporre a intervento di chirurgia ginecologica laparotomica, randomizzate in 4 gruppi sulla base del trattamento antiemetico endovenoso impiegato: Gruppo P, placebo, Gruppo DBP, deidrobenzoperidolo (DBP) 1,25-2,5 mg; Gruppo A, dolansetron 12,5 mg; Gruppo AD, desametasone 8 mg più dolasentron 12,5 mg. Nelle prime 24 ore postoperatorie furono registrati la presenza, il numero e l’intensità di episodi di nausea e/o vomito. Risultati: L’incidenza di nausea è stata minore nel gruppo AD, con differenza stati- sticamente significativa, verso gli altri gruppi rispetto al numero di episodi e della loro entità (p<0,05). L’incidenza di vomito è stata inferiore nel gruppo AD (p<0.01) rispetto agli altri gruppi. Non si sono state differenze significative nella comparsa di nausea e di vomito nei gruppi P vs DBP e A e nel gruppo DBP vs A. Conclusioni: Sia il DBP sia il dolasentron in monoterapia non hanno mostrato un’ef- ficacia superiore al placebo per la profilassi del PONV. La terapia di combinazione desametazone più dolansetron si è dimostrata la più efficace nel prevenire il PONV, sia per quanto riguarda il numero di episodi di nausea e vomito sia per quanto riguarda l’intensità degli stessi. Tale associazione farmaco- logica ha minimizzato il PONV, il cui rischio è particolarmente elevato in questa categoria di pazienti trattate nel postoperatorio con analgesici oppioide. Tale associazione può rappresentare una strategia valida per una sistematica profilassi negli interventi di chirurgia ginecologica maggiore.
Parole chiave: Nausea; Vomito; PONV; Anestesia; Desometasone; Ondasentron; Deidrobenzoperidolo. Abstract. – Objective of the Study: To compare different therapeutical regimens (mono- or combination therapy), in the prophylaxis of PONV. Case materials and Methods: 100 women about to undergo gyne- cological surgery by laparotomy were enrolled and randomised to 4 Groups on the basis of the antieme-
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ANDREA VENEZIANI
Via delle Campora, 19 - 50124 Firenze
Introduzione
I
n chirurgia ginecologica maggiore la nausea ed il vomito postoperatori (PONV) hanno una incidenza ele- vata (1). Essi sono causa di insoddisfa-zione nei pazienti sottoposti a procedure chirurgiche, possono determinare com- plicanze (2-4), incrementare il dolore e
rallentare la dimissione del paziente. Nel corso degli anni, per la profilassi pre-operatoria del PONV sono stati uti- lizzati protocolli con categorie di farmaci differenti e metodi non farmacologici (5, 6). Per alcuni autori la terapia di associa-
zione tra farmaci è risultata essere più efficace della terapia con un singolo far- maco (7-12).
In questo studio è stata valutata l’ef- ficacia di differenti schemi terapeutici, monofarmacologici od in associazione, nella profilassi del PONV e nella terapia degli episodi acuti.
Metodi
Dopo aver ottenuto l’approvazione del comitato etico ed un consenso informato scritto da parte delle pazienti, abbiamo
Introduction
T
here is a high incidence of post- operative nausea and vomiting (PONV) following major gyneco- logical surgery (1). PONV is a majorcause of dissatisfaction and may cause complications (2-4) as well as increase
pain and may slow recovery and delay discharge. In recent years, different pro- tocols using various drugs and non- pharmacological approaches have been applied (5, 6). Some researchers have
reported that the association between dif- ferent drugs was more efficacious than monotherapy alone (7-12). In this study we
assessed the efficacy of different thera- peutical regimens, monotherapy or com- bination therapy, in the prophylaxis of PONV and in acute episode therapy.
Methods
Following approval from our institu- tional Ethics Board we obtained written informed consent from 100 women in ASA classes I and II (aged 25 to 80 years) who were about to undergo major gynecological surgery by laparotomy.
tic therapy they received intravenously, i.e. placebo (Group P), dehydrobenzperidol 1.25-2.5 mg (DBP Group), dolasetron 12.5mg (Group A) or dexamethasone 8mg with dolasetron 12.5mg (Group AD). In the first postoperative 24 hours the onset, number and intensity of nausea and/or vomiting episodes were recorded. Results: The incidence of nausea was the lowest in Group AD with a significant difference versus other groups with respect to number of episodes and their severity (p<0,05). Incidence of vomi- ting was the lowest in Group AS (p<0.01) compared to other groups. No statistically significant differen- ces were found between onset of nausea and vomiting across Groups P, DBP and A and in Group DBP vs. Group A. Conclusions: Neither DBP or dolasetron monotherapy showed efficacy superior to placebo in PONV prophylaxis. Combination therapy with dexamethasone and dolasetron was the most efficacious in preventing PONV both in terms of number and in terms of severity of episodes. This pharmacologi- cal association minimised the incidence of PONV (for which there is a particularly elevated risk in the postoperative period among patients treated with opioids. This could form the basis of a valid strategy for a prophylactic approach in major gynecological surgical procedure management.
Key words: Nausea, Vomiting; Postoperative Nausea and Vomiting; Anesthesia; Dexamethasone; Ondansetron; Dolasetron; Dehydro-benzoperidol.
arruolato nello studio 100 donne, classe ASA 1 e 2, di età compresa tra 25 e 80 anni, che dovevano essere sottoposte ad intervento di chirurgia ginecologica maggiore laparatomica.
I criteri di esclusione sono stati: ASA III, insufficienza epatica e renale, gra- vidanza, mestruazioni in atto, peso cor- poreo superiore del 50% al peso ideale, vomito o nausea nelle 24 ore precedenti l’intervento, somministrazione di far- maci psicoattivi o antiemetici nelle 24 ore precedenti la chirurgia, anamnesi positiva per patologia cardiovascolare, respiratoria, metabolica, endocrina o neurologica severa, abuso di alcool o droghe.
Le pazienti sono state randomizzate in 4 gruppi definiti in base al tipo di trat- tamento antiemetico endovenoso impie- gato: Gruppo P, placebo, iniezione di 2 ml di soluzione fisiologica alla fine dell’intervento; Gruppo DBP, deidro-
benzoperidolo 1,25-2,5 mg o 10-20
microgrammi/kg5 (in base all’età ed alle
condizioni cliniche del paziente), a inizio intervento; Gruppo A, dolansetron 12,5 mg in bolo all’inizio della sutura cuta- nea; Gruppo AD, desametasone 8 mg all’arrivo in sala operatoria più dola-
sentron 12,5 mg in bolo all’inizio della
sutura cutanea.
La diversa tempistica di somministra- zione teneva conto delle differenze far- macocinetiche e farmacodinamiche dei farmaci.
Per tutti le pazienti è stata prevista una rescue therapy con ondansetron, 4 mg in 100 ml di soluzione fisiologica, in base alla severità della sintomatologia.
È stato attribuito a tutte le pazienti uno score di rischio emetico definito secondo un’apposita scala (SPAIAS sur-
Exclusion criteria were: classification in ASA III, renal and hepatic insuffi- ciency, pregnancy, current menstruation, body weight above 50 percent of ideal weight, vomiting or nausea in the 24 hours prior to surgery, psychoactive or antiemetic medication in the preceding 24 hours, positive history for cardiovas- cular, respiratory, metabolic, endocrine or neurological disease and drug or alco- hol abuse.
Participants were randomly assigned to four groups based on the type of intravenous antiemetic therapy received. Patients in Group P (P for placebo) were injected with saline 2 mL after surgery; Group DBP received dehydrobenzperi- dol (DBP) 1.25 to 2.5 mg or 10 to 20 µg/kg5 on the basis of age and clin-
ical condition at the beginning of sur- gery; Group A were given a bolus with dolasetron 12.5 mg at time of suturing wounds; Group AD received dexame- thasone 8 mg at entry in the operating theatre plus dolasetron 12.5 mg in a bolus at the beginning of suturing. The various timings of administration were compatible with the pharmacokinetic/ pharmacodynamic differences of the drugs used.
Per protocol, rescue medication was ondansetron 4mg in 100mL physiolog- ical solution based on the severity of symptoms. All patients were assigned a risk of emesis score according to the sur- gical prophylactic antiemetic interven- tion assessment scale (SPAIAS) (tab.1), which considers age, body weight, type, and length of surgery.
All patients received intravenous phen- tanyl 1.5 µg/kg about 10 minutes before induction and were routinely monitored by ECG, NIBP and pulse oximetry
gical prophylatic antiemetic intervention assesment scale, tab. 1) in base all’età, al peso, all’anamnesi, al tipo e durata dell’intervento.
Tutte le pazienti sono state premedi- cate con fentanile 1,5 µg/kg IV circa 10 minuti prima dell’induzione e, all’arrivo in sala operatoria, sono state sottoposte a monitoraggio di routine (ECG, NIBP, SaPO2).
Tutti gli interventi sono stati condotti in anestesia generale (AG) indotta con propofol 2 mg/kg, previa preossigena- zione di 2 minuti, e mantenuta con sevo- fluorano 1 MAC in aria/O2 al 50% e fentanil in bolo 50 µg /h.
La miorisoluzione è stata ottenuta e mantenuta con l’impiego di atracurio (0,4-0,5 mg/kg).
Trenta minuti prima della fine dell’in- tervento è stato somministrato ketorolac 30 mg IV in 100 ml soluzione fisiolo- gica.
Il recupero dell’attività respiratoria si è realizzato spontaneamente, evitando la somministrazione di neostigmina.
Per l’analgesia postoperatoria è utiliz- zata una pompa elettronica PCA (patient controlled analgesia) con morfina (dose bolo 1 mg, lockout interval 6 minuti)
(SaPO2). All procedures were carried out under general anesthesia induced by pro- pofol 2 mg/kg after 2 minutes of preoxy- genation and maintained with sevoflurane at 1.0 MAC in air/O2 at 50 percent and phentanyl 50 µg /hour in a bolus. Myo- resolution was achieved and maintained with 0.4-0.5 mg/kg atracurium.
30 minutes before the end of surgery, ketorolac 30 mg was administered intra- venously in 100mL physiological solu- tion. Resumption of breathing was spontaneous, sparing patients the use of neostigmine. For the control of posto- perative pain, patient-controlled analge- sia was used with an electronic infusion pump with a morphine 1mg bolus (lockout interval six minutes) in com- bination with oral paracetamol 1g in 4 doses/day.
The study observation period was 24 hours post-surgery during which an inve- stigator (blind as to the type of treat- ment received) recorded the onset of episodes of nausea associated or not to vomiting, the number of such episodes and whether isolated, prolonged and/or repeated.
Nausea was defined by its intensity on a subjective, 10-point verbal numeri-
TABELLA 1. – SPAIAS = Surgical Prophylactic Antiemetic Intervention Assesment Scale (13-19), impie-
gata generalmente per applicare la profilassi nei pazienti ad alto rischio. / Surgical Prophylactic Antiemetic Intervention Assessment Scale (13-19) (generally used to implement prophylaxis in patients
at high-risk).
3 PUNTI PER 2 PUNTI PER 1 PUNTI PER
Femmina
Storia di PONV Chirurgia volto Ansia
Storia di chinetosi Chirurgia strabismo Colecistectomia laparoscopica o orecchio medio
Laparoscopia ginecologica Obesità Uso di Oppioidi Intra o Postoperatori
con abbinata somministrazione di para- cetamolo 1g per 4/die per os.
Lo studio ha interessato un periodo postoperatorio di 24 ore durante il quale un osservatore, non a conoscenza del tipo di trattamento impiegato, registrava la presenza di episodi di nausea associata o meno a vomito, il numero degli episodi degli stessi, rilevati come singoli, pro- tratti e/o ripetuti. La nausea veniva defi- nita per intensità con una scala numerica soggettiva verbale semplice (VNS) da 0 a 10 (0 nessuna, 10 la massima intensità immaginabile). Sono stati annotati even- tuali effetti collaterali quali cefalea, diar- rea, tachicardia e affaticamento.
L’analisi statistica è stata effettuata uti- lizzando il test ANOVA one-way e il test
ANOVA for rank per confrontare le varia-
bili continue e discrete tra i gruppi. È stata considerata statisticamente signifi- cativa una P <0.05. L’analisi statistica è stata eseguita con il software release 5.0 (Stata Corporation, College Station, TX).
Risultati
I dati demografici, relativi alle caratte- ristiche del campione di pazienti studiato e alla durata degli interventi, espressi come media e deviazione standard, sono riportati nella tabella 2.
cal scale (VNS) ranging from zero for none and 10 for the maximum imagi- nable intensity. Other side effects such as headache, diarrhoea, tachycardia and fatigue were also recorded if they occur- red.
Statistical analysis was carried out by one-way analysis of variance and analy- sis of variance for rank to compare con- tinuous and discrete variables between groups. Statistical significance level was set for P < 0.05. All statistical analyses were performed on Stata Software rele- ase 5.0 (Stata Corporation, College Sta- tion, TX).
Results
The sample demographic characteri- stics and the length of treatments, expres- sed as mean and standard deviation are shown on table 2. Groups were matched for age, body weight, SPAIAS score and duration of surgery.
Table 3 shows the behaviour of groups regarding PONV: incidence is reported in absolute values and percentages. Inci- dence of nausea was the lowest in Group AD with only two patients with a VAS of two and differences with other groups were statistically significant only for VNS episodes and severity (p<0,05).
TABELLA 2. – Caratteristiche dei pazienti e degli interventi (vedi testo). / Patient and Intervention Cha-
racteristics (see text).
Gruppo P DBP A AD ANOVA
Età, anni 47,7±14,1 55,4±16,7 52,5±13,7 47,9±14,1 NS
Peso, kg 63,4±11,6 64,6±8,95 61,5±9,25 64,8±14,3 NS
SPAIAS 5,83±0,87 5,39±0,5 5,65±1,00 6,00±1,33 NS
Durata Intervento (min.) 78,89±33,98 72,78±40,66 77,94±35,75 75.00±26,68 NS NS = Non Significativo. / NS, not significant.
I gruppi sono risultati omogenei per età, peso, score SPAIAS e durata dell’in- tervento.
Nella tabella 3 è riportato il compor- tamento dei gruppi rispetto al PONV: l’incidenza è stata riportata come valore assoluto e in percentuale.
L’incidenza di nausea è stata minore nel gruppo AD con 2 soli casi che hanno manifestato un VAS di 2; la differenza è risultata statisticamente significativa verso gli altri gruppi solo per ciò che concerne il numero di episodi e l’entità del VNS (p<0,05).
Anche l’incidenza di vomito è stata inferiore nel gruppo AD con 2 casi. La differenza con gli altri gruppi è risultata significativa (p <0.01).
Non ci furono differenze significative rispetto alla comparsa di nausea e vomito ei gruppi P vs DBP e A e nel gruppo DBP vs A.
Discussione
Il PONV rimane un problema comune in chirurgia ginecologica ed in lettera- tura è riportata una sua incidenza molto elevata (20, 21). Tale dato è confermato
Incidence of vomiting was also lowest in Group AD with two cases. The diffe- rence with other groups was significant (p <0.01). No statistically significant dif- ferences were found between onset of nausea and vomiting in Groups P vs. DBP and A and in Group DBP vs. A.
Discussion
PONV remains a common problem in gynecological surgery and its reported incidence in the literature is very high (20, 21). This is confirmed also by the present
study where a 60 percent incidence of PONV was found in the placebo group.
Such incidence justifies the use of PONV prophylaxis in order to improve the postoperative comfort and reduce complications (22, 23). PONV causes
discomfort in patients and can lead to increased hospital stays. Many studies report that patients attribute a notable importance to the absence of this worri- some complication (24, 25).
The aetiology of PONV in patients undergoing gynecological surgery under general anesthesia remains obscure and probably has a multifactorial origin (11).
TABELLA 3. – Incidenza di nausea e vomito (per le sigle, vedi testo). / Incidence of nausea and vomiting
(Acronyms are defined in the text).
Gruppo P DBP A AD ANOVA for rank Differenze
Vomito 15 su 25 (60 %) 11 su 25 (44%) 12 su 25 (48%) **2 su 25 (8%) P=0.011 AD vs P, DPB, A Episodi (mediana e range) 1 (0-6) 0 (0-5) 0,5 (0-9) **0 (0-1) P=0.019 AD vs P, DPB, A VNS (mediana e range) 6 (0-6) 0 (0-10) 0 (0-7) **0 (0-1) P=0.0095 AD vs P, DPB, A Nausea 6 su 25 (24%) 6 su 25 (24%) 7 su 25 (28%) 2 su 25 (8%) NS
Episodi (mediana e range) 0 (0-3) 0 (0-5) 0 (0-3) *0 (0-1) P=0.023 AD vs P, DPB, A VNS (mediana e range) 0 (0-9) 0 (0-10) 0 (0-6) *0 (0-2) P=0.032 AD vs P, DPB, A
anche dal nostro studio dove l’incidenza del PONV nel gruppo Placebo è stata del 60%. Questa incidenza giustifica l’uso della profilassi per il PONV in modo da migliorare il confort postoperatorio e ridurre le complicanze (22, 23).
Il PONV è causa di discomfort del paziente e può portare ad allungamento dei tempi di degenza. Da numerosi studi si evidenzia che i pazienti attribu- iscono notevole importanza all’assenza di questa fastidiosa complicanza (24, 25).
L’eziologia del PONV nelle pazienti sottoposte a chirurgia ginecologica in anestesia generale, rimane oscura e pro- babilmente ha una genesi multifattoriale (11). I fattori implicati nel PONV pos-
sono essere correlati a:
1. Paziente: età, sesso femminile, età fertile, obesità, storia di chinetosi, storia di pregresso PONV, ansia;
2. Patologia: occlusione intestinale, colecistite, neuropatie o disordini neuro- muscolari;
3. Tipo e durata dell’intervento: inter- venti laparoscopici e ginecologici, inter- venti su testa e collo, in chirurgia oculistica e dell’apparato gastroenterico, lunga durata della procedura;
4. Tipo di anestesia: uso di oppioidi in premedicazione e nell’analgesia posto- peratoria, impiego di protossido d’azoto, di ketamina e di neostigmina; l’uso di propofol sembra possedere un effetto antiemetico (1).
Il disegno dello studio, ci ha permesso di confrontare popolazioni omogenee di pazienti in modo che le eventuali diffe- renze tra i 4 gruppi fossero riconducibili alle sostanze antiemetiche somministrate. Abbiamo volutamente evitato il ricorso al protossido di azoto ed alla neostig- mina per eliminare un fattore confon-
The main factors implicated in PONV can be correlated to:
1. The patient: age, female sex, repro- ductive age, obesity, history of kinetosis, previous PONV, anxiety;
2. The pathology: intestinal occlusion, cholecystitis, neurological or neuromu- scular disorders;
3. The type and duration of surgery: laparoscopic and gynecological inter- ventions, head and neck surgery, eye sur- gery, gastrointestinal surgery, prolonged surgery;
4. Type of anesthetic: use of opioids for premedication and postoperative analge- sia, use of nitrogen protoxide, ketamine or neostigmine. Propofol appears to have an antiemetic effect (1).
The design of our study allowed us to compare homogeneous samples in order that differences that may have arisen between the four groups could be attri- buted to the antiemetic substances rece- ived. We purposely avoided resorting to nitrous oxide and neostigmine in order to eliminate confounding factors such as the use of drugs with emetoge- nic potential. As for postoperative pain management, we believe that the use of morphine, optimised by PCA admini- stration with an infusion pump, has been indispensable to ensure the quality of analgesia.
Within the scope of multimodal anal- gesic therapy, the use of other synerge- tic drugs, such as paracetamol and other NSAID, contributed to reduce morphine dosage. The choice of ondansetron as rescue medication was based on its reco- gnised capacity to obtain the best results in the therapy of acute PONV episodes rather than in prophylaxis (26, 27).
dente e l’utilizzo di farmaci emetogeni. Per ciò che concerne il trattamento del dolore postoperatorio, riteniamo che l’impiego della morfina, ottimizzato mediante somministrazione in pompa PCA, sia stato indispensabile per assicu- rare la qualità dell’analgesia. Nell’ambito di una terapia analgesica multimodale l’impiego di altri farmaci ad azione siner- gica, paracetamolo e FANS, ha contribu- ito a ridurre il dosaggio della morfina.
La preferenza data all’impiego di ondansetron come rescue therapy è stata fatta sulla sua accettata capacità di otte- nere risultati migliori, nella terapia degli eventi acuti di PONV, piuttosto che nella profilassi (26, 27).
In letteratura per anni è stato proposto un trattamento monofarmacologico del PONV mediante farmaci appartenenti a diverse categorie: procinetici gastrici, come la metoclopramide ed il domperi- done, fenotiazine, butirrofenoni, antico- linergici, antistaminici, corticosteroidi, antagonisti del recettore 5HT3 ma non esiste un singolo farmaco antiemetico in grado di prevenire efficacemente il PONV in tutti i pazienti (28). L’efficacia
provata di un approccio multimodale al problema (29) trova un razionale nella
genesi multifattoriale del fenomeno in cui sono implicati almeno 4 sistemi di neurotrasmettitori (1). Per questo è alta-
mente raccomandata, nei pazienti ad alto rischio, una terapia antiemetica di com- binazione, utilizzando farmaci che agi- scano su siti neurorecettoriali diversi (30).
Scuderi, in un lavoro del 2000, suggeri- sce che l’approccio multimodale con una combinazione di tre farmaci antiemetici è superiore ad una terapia monofarma- cologica nella prevenzione del PONV (10).
In the literature, monotherapy has been the mainstay of PONV management using drugs belonging to diverse catego- ries: prokynetic drugs acting on gastric smooth muscle (methoclopramide, dom- peridone), phenothiazine, butyrrophe- nones, anticholinergics, antihistamines, corticosteroids and 5HT3-receptor ago- nists. However, no single antiemetic is effectively able to prevent PONV in all patients (28).
The proven efficacy of a multimodal approach to the problem (29) finds its
rationale in the multifactorial origin of PONV in which at least four neurotran- smitter systems have been implicated (1).
For this reason, combined antiemetic therapy is highly recommended in high- risk patients with the use of drugs that act on different neuroreceptor sites (30).