in association with propofol
GIUSEPPE SCHIMMENTI, ANTONINO CUCCHIARA, MARIA ROTOLO, ALFONSO CARUSO, CARMELA DI GIACINTO, CALOGERO BELLIA, GAETANO PIRUOZZOLO, MARIA ROSARIA RE, GIUSEPPE RISALVATO, EMANUELE SCARPUZZA
U.O. di Anestesia, Rianimazione, Terapia Intensiva e Terapia del Dolore Regione Sicilia - Azienda USL n. 6 - Palermo - P.O. “G.F. Ingrassia”
Riassunto. – Background: La diffusione di tecniche interventistiche invasive in diversi settori della medicina (radiologia, cardiologia, endoscopia respiratoria e digestiva) ha reso inevitabile il coinvolgi- mento dell’anestesista in numerose procedure extrachirurgiche in cui è richiesta spesso la sedazione del paziente e la dimissibilità nello stesso giorno dell’intervento.
Scopo dello studio: valutare l’efficacia ed i vantaggi del sinergismo tra midazolam e propofol nella
sedazione cosciente durante interventi di endoscopia diagnostica ed interventistica. Pazienti e metodi: 162 pazienti (95 M e 67 F) di età compresa tra 27 e 83 anni, compresi nelle classi ASA 1-3, sottoposti ad endoscopia digestiva in sedazione cosciente, nel periodo settembre 2004 - ottobre 2005. Qualche minuto prima dell’inizio della procedura endoscopica, midazolam al dosaggio di 0,025-0,05 mg/Kg ev, in 2-3 min. Quando l’operatore era pronto per introdurre l’endoscopio, si iniziava la somministra- zione lenta di propofol al dosaggio di 0,5-1 mg/Kg fino al raggiungimento del livello desiderato di sedazione. Risultati: La somministrazione in combinata del midazolam e del propofol in questo tipo di chirurgia ha permesso l’esecuzione di interventi chirurgici senza particolari problemi cardiorespiratori e con la completa soddisfazione del paziente. Conclusioni: La somministrazione contemporanea dei due farmaci permette di ottenere ipnosi e ansiolisi rapide e facilmente modulabili. La loro breve emivita permette di graduare adeguatamente la durata della sedazione e permette di impiegare dosi di inferiori di farmaco rispetto a quelle necessarie quando uno dei due viene somministrato da solo. La metodica risulta interessante in tutti i casi di degenza ospedaliera limitata ad un solo giorno.
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Dott. GIUSEPPE SCHIMMENTI
U.O. Anestesia, Rianimazione, Terapia Intensiva e Terapia del Dolore Azienda USL n. 6 – Palermo - P.O. “G.F. Ingrassia”
Introduzione
L
’endoscopia invasiva dell’appa- rato digerente superiore o infe- riore consente oggi un approccio diagnostico-terapeutico a patologie che fino a non molti anni fa venivano dia- gnosticate con metodi radiologici e si potevano avvalere solo di un approccio terapeutico di tipo chirurgico.Nonostante si tratti in genere di proce- dure di breve durata e di minima inva- sività, è frequente riscontrare un certo grado di ansia nei pazienti. Per tale motivo, in accordo con gli endoscopisti, si è ritenuto opportuno, nei casi più inda- ginosi, proporre un’assistenza aneste- siologica caratterizzata dalla sedazione cosciente (1).
La sedazione cosciente consiste nel- l’indurre uno stato di sedazione senza perdita di coscienza e senza abolizione dei riflessi protettivi delle vie aeree. In tale situazione è possibile mantenere una certa comunicazione tra paziente e medico: infatti il paziente risponde ad
Introduction
T
oday’s invasive upper and lower digestive tract endoscopy allows a diagnostic/therapeutic approach to conditions that not many years ago would have been diagnosed by radiol- ogy and whose only therapy would have been surgery. Although interventions are generally brief and minimally invasive, a certain amount of fear is frequently found among endoscopy patients. Hence, in agreement with endoscopists, suita- ble anesthesiological care featuring con- scious sedation has been proposed for cases requiring the most complex proce- dures (1).Conscious sedation consists in indu- cing such a state without loss of con- sciousness or abolition of the protective airway reflexes. Some communication between patient and caregiver is main- tained in this state. The patient is respon- sive to simple instructions and can thus actively participate during endoscopy while being relaxed and free of fear.
Parole chiave: Procedure endoscopiche; Co-induzione; Sedazione cosciente; Midazolam; Propofol. Abstract. – Background: The spread of invasive intervention techniques in various fields of medicine (radiology, cardiology, respiratory and digestive endoscopy) have made the anesthesiologist’s involve- ment indispensable in numerous para-surgical procedures often requiring patient sedation on an outpa- tient basis. Study objective: To assess the efficacy and benefits of the midazolam-propofol synergy in conscious sedation for diagnostic and operative endoscopy. Patients and methods: 162 patients (67 females and 95 males) aged 27 to 83 years and classified in ASA classes 1 to 3 underwent digestive endoscopy under conscious sedation between September 2004 and October 2005. Within minutes of endoscopy they had received intravenous midazolam 0.025 to 0.05 mg/Kg in 2 to 3 minutes. When the endoscopist was ready to insert the scope, slow administration of propofol 0.5-1 mg/Kg was initiated until the desired level of sedation was reached. Results: The combined administration of midazolam and propofol in this type of para-surgery allowed intervention without cardiorespiratory problems and complete patient satisfaction. Conclusions: The concomitant administration of midazolam and propofol allows the rapid induction of easily adjustable hypnosis and anxiolysis. Their brief half-life ensures an adequate graduation of the length of sedation and allows lower dosages in combination than in single use. The method is relevant to all single-day hospitalisation settings.
ordini semplici e può pertanto essere attivo durante la procedura endoscopica pur mantenendo uno stato di tranquillità e di rilassatezza.
Gli end-point della sedazione cosciente sono rappresentati da riduzione dell’an- sia, comparsa di amnesia e manteni- mento di uno stato di collaborazione (2).
Il midazolam trova ampia indicazione per la sedazione cosciente in corso di procedure invasive garantendo ansiolisi e sedazione senza compromissione dei riflessi protettivi delle vie aeree (3, 7).
Il midazolam possiede però una latenza d’azione piuttosto lunga che potrebbe determinare un livello di sedazione non ancora adeguato nel momento in cui viene iniziata la procedura. Inoltre, in considerazione della emivita di elimina- zione (90-150 min) (8), il paziente non
presenta in genere un rapido e completo recupero della coscienza al termine del- l’esame endoscopico, per cui è spesso richiesto il ricorso all’antagonista speci- fico, il flumazenil (9).
Per ovviare a tali inconvenienti abbiamo associato il midazolam con un agente ipnoinduttore classico, quale il propofol, con il quale il midazolam esplica un’intensa interazione siner- gica (10).
Il propofol possiede un inizio di azione molto rapido, con effetto massimo dopo 30-45 s; effetto che si annulla in 10-15 min (11).
La somministrazione concomitante di midazolam e propofol consente di sfruttare l’effetto sinergico sviluppato dalla combi- nazione farmacologia e permette quindi di impiegare dosaggi più bassi di entrambi rispetto al loro uso singolo (12, 13).
Scopo del nostro studio è stato quello di valutare l’efficacia ed i vantaggi del
The endpoints of conscious sedation are reduction of anxiety states, amnestic induction and maintenance of a collabo- rative state (2).
There is a wide indication of midazo- lam for conscious sedation during inva- sive procedures to ensure anxiolysis and sedation without prejudice to the protec- tive airway reflexes (3, 7). The latency to
sleep onset of midazolam could induce a not-yet adequate sedation state at the beginning of endoscopy. Moreover, with a terminal half-life of 90 to 150 minutes (8), in general the patient does not pre-
sent with a rapid and complete recovery of consciousness following the proce- dure and the specific agonist flumazenil is often required (9).
In order to prevent these drawbacks we associated a classic hypno-inductive agent, propofol, with which midazolam exerts a strong synergism (10). The phar-
macological action of propofol is of very rapid onset and peaks after 30 to 45 seconds to terminate within 10 to 15 minutes (11). The concomitant admi-
nistration of midazolam and propofol allows to take advantage of the syner- gism of the pharmacological combina- tion and thus to reduce the dosages of each drug to levels that are lower than those needed when the drugs are used separately (12, 13). The objective of the
present study was to assess the efficacy and benefits of the synergy between midazolam and propofol in conscious sedation.
Patients and methods
Between 1st September 2004 and 31st
October 2005 162 patients (67 women and 95 men, age range 27 to 83 years)
sinergismo tra midazolam e propofol nella sedazione cosciente.
Pazienti e metodi
Nel periodo 1º settembre 2004 – 31° ottobre 2005 sono stati sottoposti ad endoscopia digestiva in sedazione cosciente 162 pazienti (95 M e 67 F) di età compresa tra 27 e 83 anni, compresi nelle classi ASA 1-3.
Prima di sottoporre il paziente alla pro- cedura, è stata effettuata una valutazione anestesiologica per verificare lo stato ASA del paziente in modo da impostare la corretta terapia in presenza di even- tuali patologie concomitanti; contestual- mente è stato fatto firmare il consenso informato.
L’endoscopia digestiva è stata effet- tuata in una sala attrezzata con una fonte di ossigeno, un aspiratore, un monitor ECG + defibrillatore, un pulsossimetro ed un carrello di anestesia contenente i farmaci ed i presidi per l’emergenza rianimatoria.
Previo reperimento di un buon accesso venoso e premedicazione con atropina 0,01 mg/Kg, veniva somministrato al paziente, qualche minuto prima dell’ini- zio della procedura endoscopica, mida- zolam al dosaggio di 0,025-0,05 mg/Kg ev, in 2-3 min. Quando l’operatore era pronto per introdurre l’endoscopio, si iniziava la somministrazione lenta di pro- pofol al dosaggio di 0,5-1 mg/Kg, man- tenendo un continuo contatto verbale con il paziente e fino al raggiungimento del livello desiderato di sedazione.
Sono stati raccolti i dati relativi alla durata dell’endoscopia e alle dosi dei farmaci sedativi utilizzati; sono stati rile- vati l’incidenza ed il tipo di trattamento degli effetti indesiderati.
in ASA classes 1 to 3 underwent dige- stive endoscopy under conscious seda- tion. Prior to undergoing the procedure, patients were evaluated by an anaesthe- siologist for ASA classification in order to set the correct therapy against any concomitant disease. Signed informed consent was obtained before enrolment. Digestive endoscopy was performed in a room equipped with an oxygen source, an aspirator, an ECG monitor and defibril- lator, a pulse oxymeter and an anesthe- siology tray with the study medications and emergency reanimation set-up.
Following adequate venous access and pre-medication with atropine 0.01 mg/Kg patients received midazolam 0.025 to 0.05 mg/Kg intravenously in 2 to 3 minutes immediately prior to undergoing endoscopy. When the endoscopist was ready to insert the endoscope, slow admi- nistration of propofol 0.5 to 1 mg/Kg was begun while maintaining verbal con- tact with the patient until the desired level of sedation was reached.
Data recorded include endoscopy dura- tion and dosages of both drugs as well as the incidence of untoward effects and the type of therapy required. The desired degree of sedation was quantified using the Ramsey six-point sedation Score (1. Awake, anxious and agitated. 2. Co- operative, composed and free of fear. 3. Responds only to direct orders 4. Responds quickly to stimuli. 5. Sleepy, responds slowly to stimuli. 6. Sleepy, does not responds to stimuli).
During endoscopy patients were con- tinuously monitored for cardiovascular parameters (PAO, FC SpO2 and someti- mes ECG) to assess the hemodynamic and respiratory impact of medication. Patients were also queried during their
È stato valutato il livello di sedazione raggiunto dal paziente utilizzando la scala di Ramsey che si compone di sei livelli:
1. sveglio, ansioso ed agitato;
2. collaborante, orientato e tranquillo; 3. esegue solo gli ordini;
4. risponde prontamente agli stimoli; 5. soporoso, risponde con una certa lentezza agli stimoli;
6. soporoso, non risponde agli stimoli; Durante la procedura il paziente è stato sottoposto a monitoraggio continuo dei parametri cardiovascolari (PAO, FC, SpO2, in alcuni casi anche a ECG) per valutare l’impatto emodinamico e respi- ratorio dei farmaci somministrati.
È stato valutato inoltre, a posteriori, il gradimento da parte del paziente chie- dendogli, durante la visita di controllo, se, nell’eventualità di dover ripetere l’en- doscopia, avrebbe nuovamente gradito lo stesso tipo di procedura che preve- deva la sedazione cosciente.
Risultati
Le dosi medie di midazolam e propofol sono state rispettivamente di 0,03 mg/Kg e 0,7 mg/Kg. (figure 1 e 2). La durata media dell’esame è stata di 18±5 min.
Il livello sedazione raggiunto valutato con scala di Ramsey è riportato nella figura 3.
Il piano di sedazione è stato modulato in rapporto alle difficoltà tecniche riscon- trate dall’operatore che talvolta hanno determinato il prolungamento dei tempi dell’esame con un aumento dello stress da parte del paziente e quindi con la necessità di somministrare boli supple- mentari di propofol.
follow-up visit whether they would be willing to use the same type of proce- dure with conscious sedation should they have to undergo endoscopy again.
Results
Recorded mean doses of midazolam and propofol were 0.03 mg/Kg and 0.7 mg/Kg, respectively (figs. 1, 2). The mean duration of endoscopy was 18±5 minutes. Figure 3 shows the level of sedation reached on the Ramsey scale.
The sedation schedule was modulated according to the technical difficulties encountered by the endoscopist. The pro- cedure had to be protracted for these reasons in some cases, with consequent increase in patient stress and need to administer additional propofol bolus. In all patients the hemodynamic impact was minimal and no serious arterial desatura- tion episode occurred.
In 7 cases specific midazolam agonist medication was required because of over- dosage. No untoward effect occurred requiring the interruption of the endo- scopic examination or needing pharma- cological treatment. At anesthesiological follow-up, patients stated either that they did not remember the intervention or that their recall was positive and not of pain. All declared that they were ready to repeat the procedure, on need, following the same modalities of treatment.
Discussion
The spread of invasive intervention techniques in various areas of medicine (such as radiology, cardiology as well as respiratory and digestive endoscopy) has made the involvement of the ane-
In tutti i pazienti l’impatto emodina- mico è stato minimo né si sono mai verificati episodi di preoccupante desa- turazione arteriosa.
In 7 casi si è reso necessario ricorrere all’antidoto per sovradosaggio farmaco- logico di midazolam.
Nessuna reazione indesiderata ha deter- minato l’interruzione dell’esame endo- scopico o necessità di trattamento farmacologico.
sthesiologist indispensable in numerous para-surgical settings in which outpa- tients often require sedation (1).
The importance of psychological factors in the perception of pain and in the process of acceptance of endoscopy is now fully recognized. It is precisely by acting on these parameters and atte- nuating patient unease and overreactions that sedation facilitates the performance of endoscopy itself. Thus, the role of
Fig. 1. – Dosaggi di midazolam e n. dei pazienti trattati. / Midazolam dose and number of patients treated.
n. pazienti
Fig. 2. – Dosaggi di propofol e n. di pazienti trattati. / Propofol dose and number of patients treated.
Alla visita di controllo da parte del- l’anestesista, tutti i pazienti dichiaravano di non ricordare l’esame o che comun- que il ricordo era positivo e non dolo- roso. Tutti affermavano di essere disposti a ripetere la procedura, se necessaria, con le stesse modaltà.
Discussione
La diffusione di tecniche interventisti- che invasive in diversi settori della medi- cina (radiologia, cardiologia, endoscopia respiratoria e digestiva) ha reso inevi- tabile il coinvolgimento dell’anestesista in numerose procedure extrachirurgiche in cui è richiesta spesso la sedazione del paziente e la dimissione nella stessa giornata dell’intervento (1).
È ormai ben nota l’importanza delle componenti psicologiche nella perce- zione del dolore e nell’accettabilità della procedura endoscopica, ed è pro- prio agendo su queste componenti, atte- nuando il disagio e la reattività del paziente, la sedazione facilita l’esecu- zione della procedura stessa.
L’anestesista viene dunque ad avere un ruolo centrale nel creare e gestire
the anesthesiologist is central in initia- ting and managing the complex organi- zation necessary to ensure the safe and efficient carrying out of invasive proce- dures requiring sedation.
Conscious sedation is today conside- red safer in numerous procedures for which a rapid recovery of consciousness is required, maintenance of the protec- tive reflexes is indispensable, patient co-operation is necessary and when the patient is to be rapidly discharged.
Midazolam is endowed with all the characteristics necessary for an advan- tageous use in procedures that require conscious sedation (5-7). Of note are its
high solubility in water and short eli- mination half-life (90 to 150 minutes), which allow the full control of untoward pharmacological effects as well as same- day discharge (3). An interesting phar-
macological aspect of midazolam is the synergism with other anaesthetic drugs such as opiates, inhalant anaesthetics and hypnosis-induces. This is explained by the binding of benzodiazepines to the interaction site of the γ-aminobutyric acid (GABA) receptor, which affects the allosteric site modulation of the recep-
Fig. 3. – Rapporto fra n. di pazienti e Scala di Ramsey. / Relationship between number of patients and the Ramsey sedation scale.
la complessa organizzazione necessaria per garantire l’esecuzione efficace e sicura di procedure mediche invasive che richiedono la sedazione. La seda- zione cosciente è oggi ritenuta più sicura per numerose procedure nelle quali sia richiesto un pronto recupero della coscienza, è indispensabile mantenere i riflessi protettivi, è necessaria la colla- borazione e quando si vuole dimettere il paziente rapidamente.
Il midazolam possiede tutte le carat- teristiche per un proficuo utilizzo in procedure che richiedono la sedazione cosciente (5-7). Di importanza partico-
lare sono la sua idrosolubilità e la breve emivita di eliminazione (90-150 min) che permettono un buon controllo degli effetti farmacologici indesiderati e ne rendono possibile l’uso in pazienti che richiedono sedazioni di breve durata e la dimissione nella stessa giornata dell’in- tervento (3). Un aspetto farmacologico
interessante di questo farmaco è rappre- sentato dal fenomeno del sinergismo e dal potenziamento di altri farmaci ane- stetici quali oppiacei, anestetici inala- tori e ipnotici induttori. Questo avviene perchè il legame delle BDZ al sito di interazione del recettore del GABA determina una modulazione allosterica del recettore stesso, che facilita l’intera- zione del neurotrasmettitore fisiologico. Ne consegue una maggiore frequenza di apertura dei canali del cloro e, per natu- rale ricaduta, il potenziamento di barbitu- rici, propofol e di altri GABA-mimetici aventi un diverso punto di attacco sul recettore GABA (14).
La maneggevolezza e la flessibilità delle benzodiazepine sono accresciute dalla disponibilità di un antagonista spe- cifico, il flumazenil, in grado di inter-
tor itself and facilitates the interaction of the physiological neurotransmitter. This determines a greater frequency of chlorine channel opening and, as a by- product, greater potency of barbitura- tes, propofol and other GABA-mimetic agents having a different binding site on the GABA receptor (14). The ease
of use and versatility of benzodiazepi- nes are increased by the availability of a specific agonist, flumazenil, which can be used at any time to reverse both phar- macological and adverse effect (9). The
main difference with classical intrave- nous inducers is the slow onset of the pharmacological effect of midazolam (15) (90 seconds to 2 minutes, as oppo-
sed to 30 seconds for other drugs). Moreover, awakening is a slower pro- cess after an anaesthetic dose of mida- zolam, in contrast with other traditional intravenous agents (8). This very aspect
would make midazolam less indicated in outpatient surgical settings where, despite the possibility of reversing these effects with flumazenil, rapid recovery from the sedated state is an important requirement. For this reason, co-induc- tive methods are being more and more appreciated for the benefits they confer as concomitant administration of two or more drugs facilitates anaesthesia induction (16).
In digestive endoscopy in particular, the co-administration of midazolam with its synergist propofol has proved a highly effective association (10, 17). On
the other hand, the pharmacokinetic/ pharmacodynamic characteristics of pro- pofol, such as being of short onset, short-acting, allowing a rapid return to consciousness and an adjustable ane- sthesia schedule suggest an indication
rompere in qualsiasi momento gli effetti farmacologici e gli eventuali effetti col- laterali (9).
La principale differenza tra il midazo-