with intensive care treatment
MAURIZIO AZZOLINI, MANFRED PFAENDER, DANIELE DOSSI
U.O. Anestesia e Rianimazione, Ospedale S. Maria del Carmine, Rovereto (Trento)
Riassunto. – Background: La fascite necrotizzante è una rara e grave malattia caratterizzata dall’ infe- zione dei tessuti sottocutanei (generalmente polimicrobica ma talvolta dovuta al solo Streptococco
Gruppo A) estesa fino alla aponevrosi superficiale. L’infezione richiede un trattamento combinato
medico-chirurgico immediato e aggressivo, al fine di contenere l’estensione dell’infezione altrimenti destinata ad evolvere rapidamente verso la gangrena dei tessuti sottocutanei con grave stato tossico generalizzato, shock settico e morte. Scopo del lavoro: Descrivere un caso di grave infezione sotto- cutanea sostenuta da Streptococcus Pyogenes con fascite necrotizzante, shock settico e insufficienza multiorganica. Metodi e trattamento: Oltre al trattamento chirurgico standard e al supporto intensivo dell’insufficienza multiorganica (fluidi, amine, ventilazione meccanica, emodiafiltrazione continuativa, antibiotici, immunoglobuline, emoderivati), è stato somministrato un trattamento standard con Drotre- cogina Alfa Attivata (DAA) (iniziato entro le prime 24 ore e continuato per le successive 96 ore senza interruzioni). Considerazioni: Il caso clinico ha consentito di osservare, durante il trattamento con DAA, un progressivo miglioramento delle condizioni microcircolatorie cutanee e, contestualmente, delle condizioni emodinamiche e delle funzioni d’organo difficilmente separabili dai trattamenti sup- portivi globali applicati.
Parole chiave: Fascite Necrotizzante; Insufficienza multiorganica; Drotrecogina Alfa Attivata.
Indirizzo per la richiesta di estratti Address for reprints
Dr. MAURIZIO AZZOLINI
Via C. Bettini, 23 - 38068 Rovereto (Trento) E-mail: maurizio.azzolini@apss.tn.it
Introduzione
L
a cute è costituita da epidermide, derma e tessuto sottocutaneo (ipo- derma). Quest’ultimo è limitato nella parte inferiore da una fascia super- ficiale poco definita e incostante, e da una struttura più profonda e solida deno- minata fascia aponevrotica superficiale, sede della necrosi nei casi di Fascite Necrotizzante (FN).La FN è una rara e grave malattia infettiva ad insorgenza acuta, dolorosa e febbrile che interessa la cute fino alla aponevrosi superficiale, risparmiando talvolta l’epidermide e i muscoli. Nella maggior parte dei casi è rilevabile una lesione cutanea anche minima di ingresso. Più frequentemente è ad etio- logia polimicrobica, colpisce pazienti compromessi da patologie preesistenti locali o generali (tipo I) oppure può essere causata da Streptococcus pyoge-
nes e colpire soggetti di qualsiasi età e
in precedenza sani (tipo II). A differenza della cellulite, l’esame esterno si caratte- rizza per l’assenza di una chiara demar- cazione tra aree infette e aree integre. Spesso è identificabile un sito di entrata
Introduction
T
he skin is made up of epidermidis, dermis and hypodermis (named sub-cutaneous tissue). The hypo- dermis is lined in its deep part by imprecisely defined and inconstant fascia superficialis, and a solid deeper struc- ture, the superficial aponeurosis, site of necrosis in Necrotizing Fascitis (NF).NF is an uncommon, life-threatening acute infectious disease that involves the fascia and the subcutaneous tissue, some- times sparing the skin and the muscle.
Most NF infections are polymicrobial and occur most often in older patients with pre-existing medical or surgical conditions (Type I). However, certain NF infections are caused by single organism
Streptococcus Pyogenes and can occur
in any age group and in subjects previ- ously without any pre-existing medical condition (Type II ).
Unlike erysipelas and cellulitis, NF is characterized by the absence of clear borders of demarcation between healthy and infected tissue. In most cases there is an identifiable site of injury (burn, bite, surgical incision, etc.) where the
Abstract. – Necrotizing Fascitis (NF) is an uncommon, life threatening infection that involves and destroys the deep subcutaneous tissues and the fascia. Most NF is polymicrobial; however, NF are occasionally sustained by a single micro-organism: Streptococcus Group A. NF needs properly and timely identification and aggressive treatment in order to prevent massive tissue damage, severe sys- temic toxicity with septic shock, and death. The purpose of this article is to review a case of NF caused by Streptococcus Pyogenes with septic shock and severe multiorgan failure. In addition to surgery and early supportive care (including broad spectrum antibiotics, fluid and amine administration, fresh frozen plasma, gammaglobulins and platelets, continuous haemo-diafiltration, mechanical ventilation) infusion of standard treatment of Drotrecogin Alpha Activated was started during the first 24 hours; the patient received the entire 96 hours infusion without interruptions and she had no bleeding. During this treatment we observed the step by step improvement of skin lesions and patient’s organ dysfunction. The patient was weaned off vasopressors, renal replacement, platelet infusion and latterly, mechanical ventilation. Nineteen days after admission, the patient was transferred to the ward and was subse- quently discharged to home.
dell’infezione e, dopo pochi giorni, la cute diviene dolente, arrossata e cia- notica e sviluppa rapidamente flittene infette spesso emorragiche. L’incisione rivela la colliquazione della fascia e del- l’adipe profondo (la distruzione dei vasi e nervi sottocutanei determina gangrena e scomparsa della dolorabilità locale) mentre i muscoli sono spesso macrosco- picamente risparmiati (anche se le CPK risultano molto aumentate). L’agente e le tossine possono diffondersi rapida- mente e il paziente può presentare segni di sepsi grave ed insufficienza multior- ganica.
Difficile la quantificazione della mor- talità di questa forma morbosa in rela- zione alla complessa definizione delle varie patologie. Nella FN con sepsi grave e interessamento multiorganico la mor- talità è stata posta in relazione con gli organi interessati dall’insufficienza al momento della ammissione: 1 organo
microbes responsible for infection can be introduced into the skin. The area develops erythema and becomes swol- len and painful. The color changes to dark and dusky blue and blisters and bullae develop. Initially the blisters are filled with serous fluid, but later the fluid becomes hemorrhagic. At this point the necrosis of fascia and fat produces liquid pus and subcutaneous nerves and blood vessels are destroyed and the skin become numb and gangrenous. Remark- ably, in many cases the underlying muscle is spared.
The toxins and microrganisms may spill into the bloodstream and the patient then develops the signs and symptoms of sepsis and multiorgan failure, which may progress to severe sepsis and septic shock.
The NF mortality rates have been dif- ficult to pin down due to the confusion in definition of skin infections. In NF
Infezione batterica senza necrosi del tessuto sottocutaneo senza interessamento della aponeurosi superficiale: Erisipela (agente:
Streptococcus Pyogenes).
Infezione necrotizzante del sottocute senza interessamento della aponeurosi: cellulite necrotizzante.
b = fascia superficialis (incostante)
a = aponevrosi superficiale. Interessamento della fascia con necrosi: Fascite Necrotizzante (FN).
= mortalità 21%; 2 organi = mortalità 44%; 3 organi = mortalità 65%, 4 o più organi = mortalità 76%. In presenza di shock settico la mortalità varia da 30% a 87% (1).
Dal novembre 2001 l’uso della Drotre- cogin Alfa Attivata (DAA) è stato appro- vato dalla FDA nei casi di sepsi grave in pazienti ad alto rischio di mortalità. La DAA è la proteina C umana ricom- binante attivata ed ha significativamente ridotto la mortalità nel PROWESS trial (2). Il meccanismo d’azione comprende
la ripresa di attività fibrinolitica, la dimi- nuzione dello squilibrio generalizzato proinfiammatorio e procoagulativo. L’ef- fetto globale anticoagulante del farmaco richiede particolare attenzione nella valutazione preventiva dei potenziali rischi emorragici. La somministrazione di questo farmaco, in aggiunta al gold standard delle cure medico-chirurgiche previste per le singole patologie, sembra correlata con una riduzione della mor- talità a 28 giorni indipendentemente dall’agente etiologico (probabilmente migliore nelle forme sostenute da Gram positivi) e dalla gravità del quadro cli- nico (forse migliore nei gruppi con pun- teggi più severi all’ingresso).
Caso Clinico
Paziente di sesso femminile, 63 anni, 65 kg di peso corporeo, senza patologie di rilievo pregresse o concomitanti, né assunzione di farmaci, è stata ricoverata in Unità di Terapia Intensiva (UTI) pro- veniente dal pronto soccorso ove era giunta in stato di shock.
Obiettivamente non erano presenti i polsi periferici e la pressione arteriosa (PA) omerale non era rilevabile. Pre-
with severe sepsis and acute organ dys- function the mortality rates range from 30% to 50% There is a dramatic increase with each additional organ dysfunction (ie, 1 organ = 21% mortality; 2 organs = 44% mortality; 3 organs = 64% mortal- ity; 4 organs or more = 76% mortality). For patients with septic shock the mor- tality ranges between 30% and 87%, in cases of MOF and septic shock the risk of death is extremely high.
In November 2001, Drotrecogin Alpha Activated (DAA) was approved by FDA for severe sepsis for patients at high risk of death; this recombinant human acti- vated protein-C decreased mortality in PROWESS trial significantly (1). It is
believed to act by decreasing inflamma- tion and coagulation and restoring fibri- nolysis in cases of severe sepsis. Due to the anticoagulant effects of the drug, one of the main concerns is the risk of bleed- ing.
Case report
A 63-year-old female, 65 kg/BW, with non-contributory past medical history, was admitted to ICU with septic shock after short observation in emergency department. Severe upper right limb, axillary and thoracic region pain and high intermittent fever appeared 2 days before. She denied any recent trauma except minimal burn lesion of right hand.
On entering the emergency department, the patient was severely hypotensive, confused, tachipnoic, tachyarrhythmic and anuric. Her vital parameters were as follows: Body Temperature 39 °C, Car- diac Rate 150’ with atrial fibrillation, Blood Arterial Pressure 70/40, RR 30’.
sentava stato di agitazione e confusione mentale, intensa dispnea, fibrillazione atriale parossistica ad alta frequenza ven- tricolare media, anuria, cute fredda con marezzature estese e diffuse agli arti.
La cute presentava inoltre lesioni petecchiali diffuse confluenti in aree di porpora, alcune delle quali (estremità degli arti) presentavano aspetti di necrosi emorragica, e presenza di flittene preva- lentemente emorragiche. Le aree inizial- mente eritematose, estremamente dolenti, presentavano un colorito bluastro senza chiara delimitazione dei margini come da interessamento ed estensione della infezione al sottocute e alla fascia super- ficiale (figg. 1 e 2).
Da due giorni la paziente presentava febbre elevata e dolore intenso in regione laterale toracica destra, ascellare e arto superiore dx. La probabile lesione di partenza dell’infezione è stata identi- ficata con una piccola ustione all’arto superiore dx. Scambi respiratori conser- vati pur con FiO2 1,0 ed intensa disp- nea. Ac.latt. 9.8 mEq/l. Creatininemia 4,0 mg/dl; WBC 1800 mm.
È stato eseguito un immediato sbri- gliamento chirurgico che ha evidenziato l’estensione della lesione ai tessuti sot-
SaO2 93 with FiO2 1; no urine output; Lactatic acid : 9.8 mEq/l; Creatinine 4.0 mg/dl; White Blood Cells 1.800.
The physical examination revealed pain- ful erythema and swelling in the area of upper limb, axillas and thorax with puru- lent blister, haemorragic bullae and conflu- ent dark blue necrotic areas. All extremities are cold, showing vasoconstriction and widespread petecchiae (figg. 1, 2).
The patient shortly underwent surgical debridement (extension of NF was limited to lateral thoracic region) and the surgical team obtained several tissue specimens. The cultures grew group A Streptococcus
penicillin sensitive. The same microrgan-
ism grew in blood cultures.
On admission to ICU, the patient’s clinical condition was as follows: septic shock with SAPS II score 78 ( predicted mortality rate 91,5%); Multiorgan system failure with SOFA score 18 (Renal 4; circ 4; Hemat. 4 ; Liver :1; CNS: 2 – dif- fuse EEG alteration; Lung 3.
Protein-C Reactive 28 mcg/ml and Procalcitonin > 10 mcg/ml. PLT 30.000 mm3; Fibrinogen 485; D-Dimer 7000; ATIII 21%; INR 1,4 ; aPTT ratio: 1,49.
The patient was placed on mechanical ventilation (PaO2/FiO2 = 150) and contin-
tocutanei con fascite necrotizzante e che ha permesso l’isolamento dai tamponi della ferita chirurgica di Strept. Gruppo A (lo stesso microrganismo è stato iso- lato da tutte le emocolture eseguite).
Al momento del ricovero in UTI la paziente presentava SAPS II 78 (Pre- dicted mortalità rate 91,5%), MOSF con SOFA score 18 (Renal 4; Circ, 4; Hemat 4; Liver 1; SNS 2 (EEG: sofferenza dif- fusa); Lung: 3); PCR 28 mcg/ml e PCT > 10 mcg/ml. L’assetto coagulativo ini- ziale era: Piastrine 30.000; Fibrinogeno 485; D-Dimero 7000; AT III 21%; INR 1.4 aPTT ratio 1.49.
Il decorso clinico è stato caratterizzato nei primi otto giorni da shock settico severo trattato inizialmente con massiva espansione volemica (circa 10 lit in prima giornata), infusione di noradrena- lina a dosaggio compreso tra 0,3 e 0,1 gamma /kg/min e idrocortisone 300 mg /die.
La completa anuria è stata trattata con CVVHDF continuativa.
La ventilazione meccanica era rego- lata in modo da ottenere una PaO2 /FiO2 di circa 150.
La grave piastrinopenia è stata trattata nei primi 5 giorni con infusione di circa 10 concentrati piastrinici/die per mante- nere un livello di almeno 30.000 PLT. Sono state infuse immunoglobuline ad alto tenore di IgM per 3 giorni ed è stato effettuato un reintegro iniziale dell’At- III. È stata applicata immuno-nutrizione parenterale totale con infusione continua di insulina pronta.
La terapia antibiotica empirica è ini- ziata con Meropenem 1 g x 3; Linezolid 600 mg x 2 e Pen G 24 M/die. È stato sospeso il Linezolid dopo antibio- gramma. Non sono mai stati isolati altri
uous renal replacement (with CVVHDF). The patient received a large amount of fluids during the first day and continued Noradrenalin and steroids (300 mg/die) to maintain blood pressure level. Addi- tional infusion of 10 units/day / 4 days to maintain PLT level at approx. 30.000; and a course of IV immunoglob- ulin gamma enriched with IgM. Total parenteral nutrition with insulin iv pro- tocol was administered. The pre-empty broad spectrum antibiotic therapy was started with Meropenem 1 g x 3, Line- zolid 600 mg x 2 and PEN G 24 M/die. This therapy was later narrowed (see cultures) with suspension of Linezolid.
The patient was screened for DAA and the physician started infusion in the first day of hospital stay despite the evidence of low PLT level: in this negative clinical profile with high mortality rate related to streptococcal NF, potential benefit out- weighed the potential risk of bleeding. During the DAA infusion the patient’s vital parameters (blood pressure), organ dysfunction and physical examination of skin gradually improved with a raised level of PLT (no variation of Fibrinogen and D-Dimer) and reduction of vaso- pressors. Diuresis restarted in 8th day and
the patient was weaned off ventilation on 15th day. Nineteen days after admis-
sion, the patient was transferred to the normal ward where she had some com- plications such as deep vein thrombosis with pulmonary embolism (25th day).
Later, during anticoagulant therapy, she had inguinal hematoma and recurrent erysipelas of upper limb without clinical sign of SIRS. She was subsequently dis- charged to home after 90 days of hospi- tal stay.
microrganismi dalle varie colture di sorveglianza eseguite a giorni alterni su urine, broncoaspirati, tamponi farin- gei e nasali. L’isolamento tardivo in questi ultimi di MRSA è stato trattato con decontaminazione con mupirocina topica.
Il trattamento con Drotrecogina alfa at- tivata è iniziato nelle prime 24 h ed ha seguito lo schema previsto di 24 mcgr/ Kg/h/ 96 ore senza interruzioni. Lo screening pre-trattamento non evidenzia- va controindicazioni assolute ad esclu- sione della spiccata piastrinopenia; data la gravità del quadro clinico all’esordio e in relazione alla elevata mortalità del- la FN da Streptoccoccus Pyogenes sono stati ritenuti, in questo caso, preminenti i vantaggi del trattamento con DAA in ter- mini di riduzione potenziale della mor- talità, rispetto alle possibili complicanze emorragiche. Durante il trattamento ab- biamo registrato una risalita progressiva delle PLT e una graduale riduzione della richiesta di amine, mentre D-Dimero e fibrinogeno rimanevano sostanzialmente invariati sui valori iniziali. Si osservava un progressivo miglioramento delle le- sioni cutanee con persistenza di una sola, ben demarcata, area necrotica alla mano destra (fig. 3).
La diuresi è ripresa in ottava giornata e la paziente è stata estubata in 15ª giornata. È stata trasferita in reparto di degenza comune in 19ª giornata. In questa sede sono comparse complicanze tardive quali trombosi venosa profonda ed embolia polmonare in 25ª giornata. Ematoma in sede di CVC femorale in 30ª giornata a seguito del trattamento anticoagulante della embolia polmonare. È comparsa anche recidiva locale di eri- sipela all’arto superiore dx senza segni
Discussion
NF is an uncommon, life-threatening infection that destroys the fascia and the deep subcutaneous tissues. This illness may be caused by a single spe- cies of microrganism such as Strepto-
coccus Pyogenes; these infections are
well known for causing septic shock and multiorgan system failure with high risk of death. Early and adequate surgical debridement is associated with greatly improved outcomes. In addition to sur- gery, early broad spectrum antibiotics administration, aggressive resuscitation and stabilization of cardiovascular dys- function and early supportive care of other organ dysfunctions (in most cases ventilation and renal replacement ther- apy) may reduce the mortality rate.
In addition to gold standard therapy, including surgery, the treatment for severe sepsis due to NF caused by Strep-
tococcus group A could be DAA. In
most severe cases and when the coag- ulation disease is clear by laboratory findings and clinical examination of the skin (blood blisters, purpura fulminans, peripheral microcirculatory impairment, etc.) DAA infusion may be helpful. Our
di SIRS rivelatasi di difficile eradica- zione. La paziente è stata dimessa gua- rita dopo 90 giorni di degenza.
Discussione
La FN è una rara malattia infettiva ad andamento necrotizzante che coinvolge interamente la cute fino nei piani più profondi come il tessuto adiposo e la fascia. Generalmente ad etiologia poli- microbica, può essere anche sostenuta dal solo Streptococcus Pyogenes. Le segnalazioni di quest’ultimo tipo di infe- zione sono in netto aumento negli anni più recenti e risultano colpiti soggetti di tutte le età e precedentemente sani.
È ben noto che le infezioni sistemiche causate da questo microrganismo pos- sono sostenere un stato di shock settico con insufficienza multiorganica e sono caratterizzate da una rapidissima pro- gressione e gravate da una elevata mor- talità. È dimostrato che lo sbrigliamento chirurgico immediato con asportazione di tutte le aree necrotiche (realizzato anche a più riprese) è seguito da un miglioramento clinico. L’uso di anti- biotico-terapia, precoce e mirata, la somministrazione di emoderivati (immu- noglobuline, plasma e PLT) e le cure di supporto degli organi e sistemi insuf- ficienti (più frequentemente emato-coa- gulativo, renale, cardiocircolatorio e respiratorio) riducono la mortalità.
L’uso della DAA sembra essere par- ticolarmente utile nei casi più gravi di sepsi, in associazione a tutti gli altri presidi rianimatori indispensabili, e l’impressione clinica ricavata dal caso riportato è che, laddove lo stato proco- agulativo generalizzato è più compro- messo, soprattutto a livello cutaneo, il
patient improved during DAA adminis- tration with gradual recovery from septic shock and multi organ dysfunction with- out any bleeding complication and the infusion was completed without inter- ruption. The benefit of DAA on mortal- ity reduction was believed to outweigh the risk of bleeding related with recent debridement and severe thrombocytope- nia and the PLT count was initially main- tained at approx 30.000/mm3 with 10
miglioramento progressivo del micro- circolo cutaneo e delle lesioni ad esso connesse si associa ad un graduale e contemporaneo miglioramento delle fun- zioni d’organo e dello stato di shock. L’impiego della proteina C attivata è già stato incluso nelle linee guida della Sepsis Surviving Campaign per il tratta- mento della sepsi severa e dello shock settico.
Nel nostro caso non sono state rile- vate complicanze emorragiche durante la degenza in UTI, anche se era pre- sente una grave trombocitopenia nei primi giorni. Questo dato controindicava durante lo screening iniziale l’uso della DAA, ma considerato l’elevato rischio di morte del caso in oggetto, i benefici attesi sono stati considerati superiori ai rischi connessi. Nessuna emorragia è intervenuta in sede di ferita chirurgica; questa osservazione è stata riscontrata in altre singole osservazioni di casi simili (3) dove pure lo sbrigliamento è stato più
ampio. Il decorso nel reparto di degenza comune è stato quanto mai complicato per la comparsa di serie complicanze che