A case description
A. RIZZOLI, MASSIMO RIPAMONTI (*) , MARIO PASSERELL
U.O. Anestesia e Rianimazione, (*) U.O. Immunoematologia e Trasfusionale - Ospedale S. Chiara, Trento
Address for reprints
Indirizzo per la richiesta di estratti
Dr. ANDREA BUSETTI U.O. Anestesia Terapia Intensiva e Servizio Sale Operatorie
Largo Medaglie d’Oro, 9 - 38100 Trento E-mail: [email protected]
Introduction
N
octurnal paroxymal hemoglob- inuria is a rare, acquired clonus disorder of the hematopoietic stem cell, due to an intrinsic defect of the membrane glucoprotein. It causes increased sensibility to lysis, mediated by the erythrocyte, granulocyte and plate- let membrane complement both at med- ullar precursor and mature cell level. An increased sensibility to complement- mediated lysis is connected with a defect in the Pig-a gene which leads to an absence, or a marked reduction, in DAF (CD55), MIRL (CD59) membrane glu- coprotein and other enzymes such as acetyl-cholinesterase and alkaline phos- phatase as well as certain proteins, including the Fc 111 receptor, the main IgG receptor found on granulocytes.The illness is characterized by intravas- cular hemolytic crises which are preva-
Introduzione
L
’emoglobinuria parossistica not- turna è un raro disordine clonale acquisito della cellula staminale emopoietica, dovuto ad un difetto intrin- seco delle glicoproteine di membrana. Comporta un’aumentata sensibilità alla lisi, mediata dal complemento, della membrana eritrocitaria, granulocitaria e piastrinica, sia a livello dei precursori midollari che delle cellule mature. L’au- mentata sensibilità alla lisi comple- mento-mediata è legata ad un difetto del gene Pig-a che porta all’assenza o alla marcata riduzione delle glicoproteine di membrana DAF (CD55), MIRL (CD59)lently, but not exclusively, nocturnal and by often chronic hemolysis. It can appear at any age, but is more frequent in the adult, and does not distinguish between either gender or race. A condition favo- rable to hemolysis is created when the ambient pH is between 6.8 and 7 and there is an optimal concentration of Mg++. Severe anemia is observed, during
the course of which hemolytic crises fre- quently occur. When such crises occur with only short intervals between them, anaemia is dramatic and the intensity of hemoglobinuria such as to cause kidney failure due to tubule damage. Other acute and severe complications, often fatal, are aplastic crisis and episodes of thrombo- sis involving any vascular district.
Particularly to be feared are those involving the bloodstream (Budd-Chiari), the lower cava, and the mesenteric or cerebral veins. A number of circum- stances can cause hemolytic crises, such as infective processes, often viral in nature, the use of means of contrast, general anesthetic and surgical proce- dures, transfusions, drug therapy, men- strual cycle, physical exercise, etc.
Clinical case
A patient affected with NPH has been treated at the Immuno-hematology and Blood Transfusion Centre of S.Chiara Hospital, Trento, Italy, since 1990. Over the years this female patient has pre- sented with numerous hemolysis epi- sodes, sparked off by various factors: menstrual cycle, viral infection, use of drugs (Ketoprofen, Diclofenac, Paraceta- mol), and stress. In certain situations we observed hemolytic pusses. Laboratory test results showed a rapid drop in hemo- ed altri enzimi, quali l’acetilcolinesterasi
e la fosfatasi alcalina, nonché di alcune proteine, tra le quali il recettore Fc 111, principale recettore IgG presente sui gra- nulociti. La malattia si caratterizza per crisi emolitiche intravascolari, prevalen- temente, ma non esclusivamente, not- turne e per un’emolisi spesso cronica. Si manifesta a qualsiasi età, ma più spesso in quella adulta; non vi è differenza di sesso, né di razza. La condizione favo- rente l’emolisi si realizza quando il pH dell’ambiente è compreso tra 6.8-7 ed è presente una concentrazione ottimale di Mg++. La clinica è quella di una
grave anemia, il cui decorso è contras- segnato dal susseguirsi di crisi emoli- tiche. Quando queste sono ravvicinate, l’anemia è drammatica e l’intensità del- l’emoglobinuria tale da provocare, anche in breve tempo, insufficienza renale da danno tubulare. Altre complicazioni acute e gravi, talvolta fatali, sono le crisi aplastiche e gli episodi trombotici inte- ressanti qualsiasi distretto vascolare. Par- ticolarmente temibili sono quelli a carico del circolo epatico (s. Budd-Chiari), della cava inferiore, delle vene mesenteriche o cerebrali. Diverse sono le situazioni che possono scatenare le crisi emoli- tiche, come processi infettivi, spesso virali, utilizzo di mezzi di contrasto, ane- stesia generale e procedure chirurgiche, trasfusioni, terapia farmacologia, ciclo mestruale, esercizio fisico etc.
Caso clinico
Dal 1990 presso il Servizio di Immu- noematologia e Centro Trafusione del- l’ospedale S. Chiara di Trento, viene seguita una paziente affetta da EPN. Nel corso di questi anni la signora
globin, on occasion falling to 5 g/dl, a decrease in white cells and platelet, a marked increase in LDH, reduction/ absence of aptoglobin, appearance of schistocytes on the peripheral band and an increase in D-dimer.
The clinical situation was particularly compromised: marked nausea which pre- vented the introduction by mouth even of liquids, widespread abdominal pain, deep asthenia, dark urine, at times marked contraction of diuresis.
All severe hemolytic crises were resolved with forced intravenous hydra- tion with crystalloid solutions over a period of days, along with administra- tion of steroids and diuretics. This led to a return to initial hemoglobin values (10 g/dl).
In July 2003 the patient was admitted, suffering for some days from severe pain in the right hypochondrium which spread to the back, associated with severe hemolytic crisis. Abdominal echographia showed the presence of a number of gall- stones. Given the repetitive nature of the colics and hemolytic crises, it was decided to perform elective surgery. In the mean- time the patient underwent a mammogra- phy (as part of the preventive screening campaign) which revealed the presence of a suspected malign neo-formation.
We wish to describe here the therapy adopted with the aim of reducing as greatly as possible the infection, throm- bosis and hemolytic risks connected with NPH.
In preparation for the cholecystectomy, investigation by means of abdominal echographia was preformed to exclude thrombotic events in the splanchnic system. In the 24 hours prior to surgery intravenous hydration therapy was per- ha presentato numerosi episodi di emo-
lisi, scatenati da diversi fattori: ciclo mestruale, infezioni virali, uso di far- maci (chetoprofene, diclofenac, parace- tamolo), situazioni di stress. In alcune situazioni abbiamo assistito a poussees emolitiche ravvicinate. Il quadro labora- toristico mostrava rapido calo dell’emo- globina, talora sino a valori di 5 g/dl, calo dei globuli bianchi e delle piastrine, aumento notevole della LDH, riduzione- assenza dell’ aptoglobina, comparsa allo striscio periferico degli schistociti ed aumento del D-dimero. Il quadro clinico era particolarmente grave: nausea mar- cata che impediva l’introduzione per os anche dei soli liquidi, dolore addomi- nale diffuso, profonda astenia, emissione di urine scure, talora contrazione impor- tante della diuresi. Tutte le crisi emoli- tiche gravi si sono sempre risolte con idratazione forzata endovena, per qual- che giorno, di soluzioni cristalloidi e somministrazione di steroidi e diuretici; ciò portava ad un recupero dei valori di partenza dell’emoglobina (pari a 10 g/dl). A luglio 2003 la paziente giunge nuovamente alla nostra osservazione per comparsa, da qualche giorno, di dolore importante all’ipocondrio destro irra- diantesi al dorso associato a grave crisi emolitica. Viene sottoposta a controllo ecografico dell’addome, che rivela la presenza di numerosi calcoli a livello della colecisti. Visto il ripetersi delle coliche e delle crisi emolitiche si decide di sottoporre la paziente ad intervento chirurgico in elezione. Nel frattempo la paziente esegue, nell’ambito della campagna di prevenzione, mammogra- fia di screening, che rivela presenza di sospetta neoformazione maligna. Vogliamo descrivere il trattamento
formed (by cannulation of the right internal jugular vein) with 3500 ml of electrolytic solution, and a bladder cath- eter was inserted to monitor possible hemoglobinuria. Anti-thrombosis proph- ylaxis with 6000 U. sc (100 U.I./Kg/ die) Enoxaparin sodium was started the evening prior to surgery and continued in the days following surgery. On the day of surgery 2 g. of Cephazoline was administered as antibiotic prophylaxis.
General anaesthesia was induced with Midazolam and Fentanyl, while it was maintained with Sevorane, Air and O2. Curarization for intubation and for the duration of the surgical procedure was assured with Cisatrocurium. In addition, 250 mg of hydrocortisone was adminis- tered, as the patient is under chronic ther- apy using Deltacortene and 2.5 mg of Dehydrobenzoperidol to control nausea and post-operative vomiting.
No hemolytic crises or other compli- cations occurred either during or after surgery. Pain was controlled by admin- istration of morphine. The minimum Hb value was 7.5 g/dl (preoperative value 8.4 g/dl) and there was no need for trans- fusion of purified red blood cells sepa- rated from leukocytes. Hydration with 3000 ml of electrolytic solution was maintained throughout hospital stay and this treatment was suspended on dis- charge on day 5. The first hemolytic crisis occurred 2 days after discharge.
In the meantime the patient was informed of the positive outcome of the breast biopsy previously performed due to suspected malignity. Two additional hemolytic crises occurred over the two following weeks, the last being resolved with forced hydration by cannulation of the right internal jugular vein.
seguito, per ridurre al minimo i rischi infettivi, trombotici ed emolitici con- nessi con l’EPN. In previsione dell’inter- vento di colecistectomia viene eseguita un’indagine ecografica addominale per escludere fatti trombotici del sistema splancnico. Nelle 24 ore precedenti l’in- tervento si instaura terapia idratante endovena (previa incannulazione v. giu- gulare interna dx) con 3500 ml di solu- zione elettrolitica e viene posizionato catetere vescicale per monitorare even- tuale emoglobinuria. La profilassi anti- trombotica con Enoxaparina sodica 6000 U. sc (100 U.I./Kg/die) viene iniziata la sera precedente l’intervento e poi conti- nuata nei giorni successivi di degenza. Il giorno dell’intervento alla paziente vengono somministrati 2 g di Cefazo- lina come profilassi antibiotica. L’indu- zione dell’anestesia generale è effettuata con Midazolam e Fentanil, mentre per il mantenimento è stato utilizzato Sevo- rane miscelato con Aria e O2. La cura- rizzazione per l’intubazione e per tutta la durata dell’intervento è garantita dalla somministrazione di Cisatrocurium. Ven- gono somministrati inoltre 250 mg di idrocortisone, in quanto la paziente è in trattamento cronico con Deltacortene e 2.5 mg di Deidrobenzoperidolo per il controllo della nausea e vomito posto- peratorio. Durante l’intervento e nel decorso postoperatorio non sono state evidenziate crisi emolitiche, né altre complicanze. Il dolore è stato control- lato con la somministrazione di morfina. Il valore minimo di Hb è stato di 7.5 g/dl (valore preoperatorio 8.4 g/dl) e non si è reso necessario ricorrere alla tra- sfusione di emazie lavate e deleucoci- tate. Per tutto il periodo della degenza è stata mantenuta una idratazione con
One month, approx. after cholecys- tectomy in laparoscopy the patient underwent quadrantectomy with lym- phatic sentinel node, following the same anesthesiological preparation and con- duct as the previous surgical procedure. The patient was discharged four days after this second surgical procedure. On this occasion we maintained intravenous hydration, anti-thrombotic prophylaxis and steroid prescription for one week after discharge. No hemolytic crisis was observed in the following two months.
Discussion
Anesthesia in itself is a risk factor and it can induce complement activa- tion in 30% of cases (1). Therefore it
is necessary to avoid all circumstances which may predispose to acidosis and consequently to complement activation: hypoxia, hypoperfusion and hypercap- nia. Anesthesia induction must be per- formed using drugs not associable with anaphylactoid reaction and complement activation. Thiopentone sodium is not advised, as in approx. 10% of cases it is associated with complement level alter- ation (1), and neither are drug prepara-
tions containing cremophor (2). Other
commonly used drugs to be avoided are Succinylcholin, Pancuronium, contrast media, colloids and proamins, which may induce allergic reaction. Mida- zolam and Propofol can be considered safe for the induction of anesthesia (3-10).
In our case, induction was performed using Midazolam and maintained with Sevorane in air and O2. In general anesthesia by inhalation, NO2 is no longer used, but nitrous oxide is particu- larly to be avoided in patients affected 3000 ml di soluzione elettrolitica; tale
trattamento è stato sospeso alla dimis- sione avvenuta in quinta giornata. Dopo 2 giorni dalla dimissione si ha la comparsa di una prima crisi emolitica. La paziente, nel frattempo, era stata informata della positività della biopsia mammaria, ese- guita in precedenza per sospetta mali- gnità. Nelle successive due settimane si susseguono altre due crisi emolitiche, l’ultima delle quali viene risolta con idratazione forzata previa incanulazione della vena giugulare interna dx. A circa un mese dalla colecistectomia per via laparoscopica, la paziente viene sotto- posta a quadrantectomia con linfonodo sentinella, seguendo la preparazione e la condotta anestesiologica dell’inter- vento precedente. Dopo quest’ultimo intervento la paziente viene dimessa in quarta giornata. In questa occasione abbiamo mantenuto l’idratazione endo- vena, la profilassi antitrombotica e la terapia steroidea per ancora una setti- mana dopo la dimissione, con assenza di crisi emolitiche nei due mesi successivi.
Discussione
L’anstesia di per sé rappresenta un fat- tore di rischio ( può indurre l’attivazione del complemento nel 30% dei casi) (1).
Vanno quindi evitate tutte quelle con- dizioni che possono predisporre all’aci- dosi e di conseguenza all’attivazione del complemento: ipossia, ipoperfusione, ipercapnia. L’induzione dell’anestesia va praticata con farmaci non associabili a reazioni anafilattoidi ed attivazione del complemento. Si sconsiglia l’uso del Tiopentone sodico, associato in circa il 10% dei casi ad alterazioni dei livelli del complemento (1), così come le formu-
with NPH , due to its inhibitory effect on methionine-synthetase (inactivation of vitamin B12) with consequent myelo- depression (4).
Curarization was obtained with Cis- atracurium, chosen for its plasmatic metabolization and because it does not free histamine. Fentanyl was used for intraoperatory analgesia as, similar to other, more powerful opiates such as Sufentanyl, Alfentanyl and Remifenta- nyl it has not given significant clinical signs of hystamine liberation (9). Mor-
phine, Meperidine and Codeine do deter- mine a liberation of histamine and may be associated with cutaneous anaphylac- toid reaction (3).
In our case we used Morphine to control postoperative pain (a drug used previously without negative reaction) and no undesired effect was recorded. NPH is associated with thrombophilia which involves particularly the splanch- nic venous circle, especially the hepatic veins (5). This predisposition to throm- bosis, which is connected with the facil- itated activation of platelets by the complement, is responsible for high mor- tality in NPH (6).
Abundant hydration and heparin proph- ylaxis reduces the risk of thrombosis to a minimum and protects the kidneys from the effects of hemoglobinuria (7).
We consider that suspending postop- erative hydration too early and post- operative stress may have caused the hemolytic crises which occurred just a few days after discharge following the first surgical procedure. Meticulous pre- vention must be performed with these patients to protect against infection, and antibiotic prophylaxis, care of the wound and pulmonary toilette are rec- mophor (2). Allo stesso modo vanno
evitati farmaci d’uso comune, quali la Succinilcolina, il Pancuronio, mezzi di contrasto, i colloidi e la Protamina che possono indurre reazioni allergiche. Il midazolam ed il propofol sono da con- siderarsi farmaci sicuri nell’induzione dell’anestesia (3-10). Nel caso riportato,
l’induzione è avvenuta con midazolam ed il mantenimento condotto con Sevo- rane in aria ed O2 . Nelle anestesie gene- rali per via inalatoria è ormai in disuso il NO2, ma in particolare nei pazienti con EPN il protossido è da evitare per l’ef- fetto inibitorio della metionina-sintetasi (da inattivazione della vit. B12) con conseguente mielodepressione (4). La
curarizzazione è stata ottenuta con cisa- trocurium, scelto per la sua metaboliz- zazione plasmatica e per l’assenza di liberazione di istamina. Per l’analgesia intraoperatoria è stato utilizzato il fen- tanil, che come gli altri oppioidi più potenti quali il sufentanil, alfentanil e remifentanil non risulta aver dato segni clinici significativi di liberazione di ista- mina (9). La morfina, la meperidina e la
codeina determinano invece liberazione di istamina e possono associarsi a rea- zioni anafilattoidi cutanee (3). Nel nostro
caso abbiamo utilizzato la morfina nel controllo del dolore postoperatorio (far- maco già utilizzato in passato, senza pro- blemi) senza alcun evento indesiderato. L’EPN si associa ad un quadro di trom- bofilia che coinvolge soprattutto il cir- colo venoso splancnico ed in particolare le vene epatiche (5). Questa predispo-
sizione alla trombosi, che è legata alla facilitata attivazione delle piastrine da parte del complemento, è responsabile di una elevata mortalità nella EPN (6).
ommended. Leukopoenia with leukocyte dysfunction on chemiotactic stimulation often occurs in NPH.
Conclusion
Our experience has led us to formu- late recommendations which we con- sider may be useful for preoperative assessment and preparation as well as intra- and post-operative treatment of patients affected with NPH.
These patients present with particular clinical issues which require special attention in view of surgical procedures. We are firmly convinced of the need for constant communication and cooper- ation among all those involved, be they anesthetists, surgeons or hematologists. The treatment must be planned in as much detail as possible. Particular atten- tion should be paid at the preoperative assessment stage to the hematological circumstances (severity of anemia, entity of hemolysis, presence or absence of thrombopoenia) as well as liver and kidney condition and the risk of throm- bosis occurring.
The use of painkillers and anesthetics which may activate the complement or be hepatoxic is not advised. Suitable antibiotic cover needs to be put in place. Antithrombotic prophylaxis, adequate intravenous hydration and steroid ther- apy should be carried out at least 24 hours prior to the surgical procedure taking place, and should be continued in the postoperative phase for at least 10 days. The real need for transfusion should be carefully assessed, if neces- sary having recourse to fresh, purified and de-leukocyte blood products. con eparina a b.p.m. riduce al minimo
il rischio trombotico e protegge il rene dagli effetti dell’emoglobinuria (7). Rite-
niamo che la sospensione troppo pre- coce dell’idratazione postoperatoria e lo stress emotivo possano aver causato le crisi emolitiche insorte a pochi giorni dalla dimissione del primo intervento. In questi pazienti deve essere attuata una meticolosa prevenzione delle infezioni comprendente la profilassi antibiotica, la cura delle ferite e la toilette polmonare. Spesso infatti nella EPN si ha una leuco- penia con disfunzione dei leucociti allo stimolo chemiotattico.
Conclusione
Questa nostra esperienza ci ha por- tato a formulare delle raccomandazioni, che pensiamo possano essere utili, per la valutazione e la preparazione preo- peratoria, per il trattamento intra e postoperatorio dei pazienti affetti da EPN. Questi soggetti presentano pro- blemi clinici particolari, che richiedono una speciale attenzione, quando deb- bano sottoporsi a procedure chirurgi- che. Siamo fermamente convinti della necessità di una costante comunicazione e collaborazione fra i diversi operatori coinvolti, quali anestesista, chirurgo ed ematologo. Essi debbono pianificare nel modo più dettagliato possibile il pro- gramma terapeutico. Nella valutazione preoperatoria particolare attenzione va posta al quadro ematologico (severità dell’anemia, entità dell’emolisi, pre- senza o meno di piastrinopenia) renale ed epatico e va valutato il rischio trom- botico. Si sconsiglia l’utilizzo di far- maci antidolorifici e di agenti anestetici, che possano attivare il complemento od essere epatotossici. Si rende necessario
instaurare idonea copertura antibiotica. Almeno 24 ore prima dell’intervento è necessario eseguire adeguata pro- filassi antitrombotica, congrua idrata- zione endovena e terapia steroidea, che debbono essere continuate nel postope- ratorio per almeno 10 giorni. Va valutata infine la reale necessità del supporto trasfusionale, ricorrendo eventualmente