L’innovazione delle nuove preparazioni contraccettive di cui abbiamo parlato nel lavoro effettuato è stata l’introduzione degli estrogeni naturali come appunto l’estradiolo micronizzato (E2) che sono stati inseriti per andare ad aumentare la sicurezza del prodotto.
Abbiamo visto che gli estrogeni naturali inducono una minor sintesi delle proteine a livello epatico come per esempio l’SHBG, l’angiotensinogeno, i fattori coinvolti nel processo della coagulazione ed una minore interferenza sulla sintesi lipidica rispetto all’etinilestradiolo (EE).
L’uso di questi composti ha reso necessario un adeguamento della componente progestinica per correggere lo scarso controllo del ciclo fornito da preparati contenenti E2 al posto di EE.
La scelta è quindi caduta su prodotti caratterizzati da un potente effetto progestinico a livello endometriale come il nomegestrolo acetato (NOMAC) che è risultato estremamente sicuro dal punto di vista metabolico e cardiovascolare soprattutto in combinazione con E2.
Il potente effetto progestinico a livello endometriale di entrambi questi composti determina una riduzione importante del sanguinamento da privazione fino alla sua possibile scomparsa ponendo l’indicazione all’utilizzo di questi prodotti per il trattamento dei vari disordini del ciclo mestruale.
Abbiamo visto che NOMAC, riportato in figura 4.2, è un derivato del 19- norprogesterone e lo sviluppo di questo progestinico è stato incoraggiato alla luce dell’elevato profilo di sicurezza di questa molecola, soprattutto dal punto di vista cardiovascolare e metabolico, unito ad una potente attività progestinica, più marcata di quella del progesterone naturale. (Lello S., 2010)
Il potente effetto progestinico ha reso il NOMAC un composto candidato all’utilizzo in associazione con E2 in un contraccettivo di tipo monofasico come quello di cui abbiamo parlato.
Abbiamo visto che il NOMAC raggiunge la concentrazione di picco plasmatico (Cmax) dopo 2-3 ore e la biodisponibilità assoluta risulta approssimativamente del
NOMAC circola nel plasma legato all’albumina mentre non si lega alla SHBG, viene metabolizzato a livello epatico dal sistema del citocromo P450 (CYP450) ed è caratterizzato da una lunga emivita (circa 48 ore) come abbiamo visto nei paragrafi precedenti.
Come abbiamo visto nella figura 4.2 dove è riportata la struttura chimica di NOMAC, questo composto è un potente agonista recettoriale dei recettori del progesterone ed ha attività antiestrogenica, una moderata attività antiandrogenica e nessuna attività androgenica ed inoltra non ha attività di tipo glucocorticoide e nessuna affinità per i recettori mineralcorticoidi.(Paris J et al., 1987)
Con lo studio in aperto randomizzato che abbiamo citato nei capitoli precedenti abbiamo evidenziato il fatto che la somministrazione di E2 (1.5 mg/die dal giorno 1 al giorno 24) associato a NOMAC (2.5 mg/die giorni 11-24), determina la trasformazione dell’endometrio in un endometrio di tipo secretivo indenne da sviluppo di iperplasia. (Foidart JM et al., 1997)
Abbiamo quindi visto che l’associazione di E2 1.5 mg e NOMAC 2.5 mg va ad inibire in modo efficace l’ovulazione e la crescita follicolare ( Chabbert-Buffet N et al., 2011) mentre lo schema di somministrazione 24/4 è risultato maggiormente efficace rispetto al regime 21/7; con questo regime, infatti, si riesce ad ottenere una più sostenuta inibizione dell’asse ipotalamo-ipofisario e della secrezione di estradiolo da parte dell’ovaio. (Christin-Maitre S et al., 2011)
Abbiamo evidenziato che l’associazione NOMAC/E2 non provoca la modificazione dei livelli di colesterolo totale, colesterolo HDL, colesterolo LDL e trigliceridi. Per quanto riguarda invece il versante glucidico, si è visto che n.6 cicli di trattamento con NOMAC/E2 non hanno indotto modificazioni della risposta glicemia e dell’insulina ad un carico orale di glucosio. (Christin-Maitre S et al., 2011)
NOMAC/E2 non modifica significativamente la pressione arteriosa ( Agren UM et al., 2011) e da un punto di vista emocoagulativo, NOMAC/E2 non va a modificare i frammenti di protrombina 1 e 2, non modifica il D-dimero, non aumenta in modo significativo la resistenza alla proteina C attivata, modificata lievemente la proteina C, i fattori II, VIIa e VIII e porta un minimo incremento del fattore VIIc. (Agren UM et al., 2011)
NOMAC/E2 è dotato di un profilo favorevole dal punto di vista del rischio tromboembolico venoso e i dati riportati hanno inoltre confermato che l’assetto endocrino dell’anticoncezionale permette di mantenere un normale metabolismo osseo, tanto che dopo 2 anni di trattamento non sono state osservate modificazioni della densità minerale ossea.
NOMAC/E2 ha un basso indice di Pearl permettendo quindi un controllo del ciclo ottimale in considerazione anche del fatto che la frequenza dello spotting si riduce progressivamente nel corso dei cicli di assunzione, mentre l’assenza del bleending da privazione persiste per più tempo. (Mansour D et al., 2011)
Possiamo concludere dicendo che l’introduzione dei nuovi contraccettivi contenenti estrogeni naturali come E2 associati a NOMAC ha permesso un miglioramento della sicurezza metabolica ed emocoagulativa degli anticoncezionali orali, tanto che oggigiorno quando non esistono fattori di rischio associati all’uso degli estrogeni, questi anticoncezionali sono considerati di prima scelta.
RINGRAZIAMENTI
Desidero ringraziare il professor Vincenzo Calderone, relatore di questa tesi, per la disponibilità e cortesia dimostratami e per tutto l’aiuto fornitomi durante la sua stesura.
Poi Elisabetta ci sei tu…che sei stata la mia guida in questo “lungo cammino” ricco di gioie e soddisfazioni ma di altrettanti momenti di sconforto: non smetterò mai di ringraziarti.
Un ringraziamento infinito va alle colonne portanti della mia vita: i miei genitori che mi sono sempre stati vicini senza mai farmi mancare il loro sostegno e aiuto durante questi anni; senza di loro non sarei mai diventata quella che sono oggi e non avrei potuto coronare tutti i miei sogni.
Un ringraziamento speciale va a Iacopo per tutte le domeniche passate a interrogarmi prima di ogni esame, per essere stato la spalla su cui ho versato fiumi di lacrime nei momenti più difficili e per avermi spronata ad affrontare tutti gli ostacoli a testa alta rimanendomi sempre accanto.
Grazie al mio migliore amico Carlo che purtroppo ci ha lasciati quest’anno ma che mi ha sempre fatto compagnia nelle giornate di studio.
Ringrazio la mia migliore amica Patrizia con cui ho iniziato questo cammino universitario e che mi è stata sempre vicina nei momenti del bisogno anche nonostante tutti i suoi impegni.
Ringrazio mia cugina Arianna per gli appunti che mi ha prestato e mia zia Cristina per i messaggini di in bocca al lupo che non mi ha mai fatto mancare prima degli esami.
E poi che dire di mia cugina Sveva…la ringrazio per tutte le distrazioni che mi ha fornito soprattutto durante le sessioni di esame estive…adesso passo a te il testimone e ricorda che chi la fa la aspetti!
Un altro ringraziamento che non può mancare è quello destinato a mia zia Silvia che professionalmente è stata una valida insegnante e soprattutto devo ringraziare lei e mia mamma per avermi “aspettata” in questi anni.
Ultimo ma forse il più importante ringraziamento va a coloro che oggi non possono essere qui presenti con noi ma certamente da lassù saranno orgogliosi della loro nipote: grazie nonno Gigi e nonna Luli.