Regime

Sono stati effettuati studi di Fase II, in doppio cieco, randomizzato, a gruppi paralleli con l’obiettivo di verificare ed analizzare gli effetti di NOMAC/E2 in regime monofasico per 24 giorni verso 21 giorni, sulla soppressione della crescita follicolare.

I trattamenti prevedevano la somministrazione di NOMAC/E2 (2.5 mg – 1.5 mg) per 24 giorni o per 21 giorni con un intervallo durante il quale si ha l’assunzione di un placebo di 7 giorni per il ciclo.

La durata del trattamento è stata di tre cicli consecutivi di 28 giorni l’uno.

Il numero dei soggetti è 40 nel gruppo che ha assunto NOMAC/E2 per 24 giorni e 37 nel gruppo che l’ha assunta per 21 giorni ed erano in entrambi i casi donne sane di età compresa tra 18 e 38 anni.

I criteri di valutazione hanno riguardato l’attività ovarica andando ad analizzare la misura della crescita follicolare e le concentrazioni ormonali medie nel sangue di E2, progesterone, FSH e di LH.

A fine studio il diametro del follicolo maggiore è risultato significativamente più piccolo nel gruppo di donne trattate per 24 giorni con NOMAC/E2 rispetto al gruppo a cui era stata somministrata per 21 giorni.

È stato osservato inoltre, un maggior controllo dei livelli di FSH ed LH con la formulazione a 24 giorni.

Figura 4.6 Diametro del follicolo maggiore (3 cicli)

Anche dallo schema riportato nella figura 4.6 si può ben vedere che il diametro del follicolo maggiore è significativamente più piccolo nel gruppo di donne trattate con NOMAC/E2 per 24 giorni rispetto a quello trattato per 21 giorni.

Figura 4.7 Livelli di FSH durante i 3 cicli di trattamento

Dal grafico riportato nella figura 4.7 viene evidenziato il fatto che i livelli plasmatici medi di FSH risultano significativamente più bassi nel gruppo trattato per 24 giorni rispetto a quello trattato per 21 giorni al giorno 24 dei cicli 1 e 2.

Figura 4.8 Livelli di LH durante i 3 cicli di trattamento

Dal grafico riportato in figura 4.8 risulta in questo caso una soppressione dei livelli di LH più protratta alla fine di ciascun ciclo con un regime di 24 giorni versus un regime di 21 giorni. (Christin-Maitre S et al., 2011)

Successivamente è stato effettuato uno studio in aperto, randomizzato, in cui sono stati messi a confronto i dati ottenuti trattando alcuni soggetti con NOMAC/E2 e i dati ottenuti da pazienti trattati con Drospirenone/EE (3 mg-30 mg; 21/7).

La durata del trattamento è stata di 6 cicli consecutivi di 28 giorni ed il numero di soggetti è stato di 32 nel gruppo in cui veniva somministrata NOMAC/E2 e 16 nel gruppo in cui veniva somministrato DRSP/EE; ovviamente in questi gruppi vi erano donne sane di età compresa tra 18 e 35 anni.

I criteri di valutazione sono stati la misurazione dell’estradiolo sierico, del progesterone, dell’FSH e di LH; inoltre un altro criterio di valutazione è stato rappresentato dalla valutazione ultrasonografica del diametro follicolare e la valutazione dello spessore dell’ endometrio.

Le conclusioni sono state l’ottenimento di uno spessore endometriale medio di circa 4 mm e l’assenza di misurazioni sopra i 5.6 mm nei soggetti trattati con NOMAC/E2 come si può notare nella figura 4.14 che troveremo nelle pagine a seguire.

Nel gruppo DRSP-EE invece, lo spessore endometriale medio è risultato di circa 4.5 mm con misurazioni anche maggiori di 7.1 mm; quindi è stata evidenziata una maggiore efficacia sui parametri valutati.

ATTIVITÀ ANTIGONADOTROPA

Figura 4.9 Soppressione dei livelli di FSH

Nel grafico riportato in figura 4.9 si può notare l’andamento dei livelli di FSH in circolo.

Figura 4.10 Soppressione del picco di LH

Nel grafico riportato in figura 4.10 sono riportati i valori di LH che sono stati registrati durante lo studio effettuato.

Figura 4.11 Inibizione dell’accrescimento follicolare

Nella figura 4.11 sono riportati i dati riguardanti l’accrescimento follicolare che subisce inibizione.

Figura 4.12 Inibizione dell’ovulazione

Nella figura 4.12 sono riportati i dati riguardanti i livelli di progesterone registrati; possiamo quindi notare il verificarsi dell’inibizione dell’ovulazione in entrambi i trattamenti.

Figura 4.13 Spessore endometriale

Dai dati inseriti nel grafico viene evidenziato uno spessore dell’endometrio lievemente più sottile con NOMAC/E2 infatti lo spessore medio è di circa 4 mm con nessuna misurazione sopra i 5.6 mm e nel gruppo DRSP-EE lo spessore endometriale è risultato mediamente di circa 4.5 mm con misurazioni maggiori di 7.1 mm.

Per quanto riguarda il ripristino dell’ovulazione rispetto all’ultima assunzione del farmaco possiamo riportare i dati ottenuti dai precedenti studi già citati nella seguente tabella:

Parametro Stat. NOMAC/E2 (n.32) DRSP/EE (n.16)

Ripristino dell’ovulazione SI NO** n n (%) n (%) 28* 22 (78.6) 6 (21.4) 16 12 (75.0) 4 (25.0) Dopo l’ultima compressa di PLB N Media ± SD Mediana 16 16.9 ± 4.77 16 (12-27) 12 13.5 ± 3.12 13 (9-21) Dopo l’ultima compressa

attiva N Media ± SD Mediana 16 20.8 ± 4.57 20 (16-31) 12 20.5 ± 3.12 20 (16-28) *Per 4 soggetti la data del ritorno all’ovulazione non è stata valutata

**Per 2 soggetti non può essere esclusa un’ovulazione più ritardata

Tabella 4.3

L’ovulazione riprende dopo almeno 16 giorni dall’assunzione dell’ultima compressa attiva e questo va a giustificare l’esistenza di un solido margine di errore compatibile con qualche occasionale dimenticanza della pillola senza comprometterne l’efficacia terapeutica.

Per quanto riguarda invece l’effetto del trattamento sul muco cervicale si fa riferimento alla seguente tabella:

Parametro Basale NOMAC/E2 (n.32) DRSP/EE (n.16) Ciclo 1 NOMAC/E2 (n.32) DRSP/EE (n.16)

Insler score Massimo Nomac/E2 DRSP/EE P-value 8.9 ± 2.6 7.3 ± 3.6 0.14 2.3 ± 1.9 3.2 ± 2.4 0.20 Tabella 4.4

Si può notare che il punteggio totale dello score va da 0 a 12 ed i punteggi inferiori corrispondono alla minore probabilità di penetrazione per lo sperma.

I valori riportati sono espressi in media ± della deviazione standard ed il P-value fa riferimento alla differenza che si presenta tra i gruppi in un dato ciclo. (Duijkers IJ et al., 2010)

Un altro studio di notevole importanza è stato quello in cui l’utilizzo di NOMAC/E2 è stato messo a confronto con quello di anticoncezionali orali contenenti levonorgestrel ed etinilestradiolo (LNG/EE 150 µg / 30 µg).

Durante questo studio sono stati effettuati studi di Fase II, in doppio cieco, randomizzato, a gruppi paralleli con l’obbiettivo appunto di confrontare gli effetti sui parametri endocrini di NOMAC/E2 vs levonorgestrel/EE .

NOMAC/E2 in questo studio è stato somministrato per 24 giorni e 4 giorni di intervallo con placebo, per ciclo; mentre il levonorgestrel/EE (150 µg - 30 µg) è stato somministrato per 21 giorni con 7 giorni di intervallo con placebo per ciclo. La durata del trattamento è stata di n.6 cicli prevedendo un ciclo pre-trattamento, n.6 cicli consecutivi di trattamento ed una visita post-trattamento.

Il numero di soggetti è stato di 121 donne sane tra i 18 ed i 50 anni ed i criteri di valutazione sono stati la variazione della funzione surrenalica e tiroidea, androgeni e SHBG al ciclo 6 in confronto con i livelli basali.

I risultati ottenuti sono stati:

• Cortisolo, CBG e TBG aumentati rispetto ai livelli basali in entrambi i gruppi e vi è stato un aumento più marcato nel gruppo LNG/EE p < 0.001.

• TSH e FT4 non hanno subito nessuna variazione significativa.

• Androgeni e Precursori hanno presentato una riduzione maggiore nel gruppo LNG/EE mentre nel gruppo NOMAC/E2 il T-libero va incontro ad un calo maggiore rispetto a quello del T-totale probabilmente per una maggiore quota legata alle SHBG.

• SHBG ha subito un aumento maggiore nel gruppo trattato con NOMAC/E2 (NOMAC/E2) rispetto al gruppo LNG/EE.

Comunque sia il valore clinico di tali osservazioni dovrà essere confermato da più ampi studi clinici. (Agren UM et al., 2011)