Principio attivo e farmacodinamica

Il 17β-estradiolo (E2), la cui struttura è riportata in figura 4.1, è l’estrogeno naturale contenuto nell’anticoncezionale trattato ed è identico all’estrogeno endogeno prodotto dai follicoli ovarici durante il ciclo mestruale .

Figura 4.1: 17𝛽- estradiolo

Da studi effettuati possiamo affermare sulla base delle variazioni dell’SHBG (globulina legante gli ormoni sessuali), che 1.5 mg di estradiolo corrispondono a circa 2 mg di estradiolo valerato e a 5-10 mg di etinilestradiolo.

Sappiamo che NOMAC/E2 impiega l’estrogeno E2 micronizzato al fine di aumentarne la biodisponibilità e la dose di 1.5 mg che determina i livelli di E2 plasmatici analoghi a quelli della fase follicolare iniziale e/o luteale tardiva di un ciclo spontaneo. (Fotherby K., 1996) (Marketing Authorisation Application)

E2 è il principale estrogeno naturale in termini di attività biologica e viene metabolizzato a livello epatico in metaboliti più deboli tra i quali il più significativo risulta essere l’estrone (E1) che è dotato di attività di diverse volte inferiore rispetto all’estrogeno E2 .

È importante tener presente che l’estrone solfato risulta essere la principale forma di estrogeno presente nel plasma anche se si trova in forma inattivata.

Nella tabella che segue sono riportati i dati riguardanti la biodisponibilità, la concentrazione ematica massima ed il tempo di emivita del 17β-estradiolo dai cui dati ne deriva che l’emivita di eliminazione dell’estradiolo è altamente variabile.

AUCss,0-24 (pg·h/ml) Css,max (pg/mL) tss,1/2 (h) E2 1208 ± 616 86.0 ± 51.3 NC Tabella 4.1

Con AUCss,0-24 l’area sotto la curva concentrazione/tempo dal tempo 0 a 24 ore allo

steady-state.

Con Css,max si indica la massima concentrazione allo steady-state.

Con tss,1/2 si indica l’emivita di eliminazione allo steady-state.

NC E2 esogeno ed endogeno.

L’estradiolo è soggetto ad un marcato effetto di primo passaggio dopo la somministrazione orale e la biodisponibilità assoluta è approssimativamente dell’1%. Per quanto riguarda la distribuzione dell’estradiolo esogeno è simile a quella dell’estradiolo endogeno.

Gli estrogeni sono ampiamente presenti in concentrazioni maggiori negli organi bersaglio degli ormoni sessuali in quanto l’estradiolo circola nel sangue legato alla SHBG (37%) mentre solo l’1-2% si trova nella forma libera.

L’estradiolo esogeno somministrato per via orale è ampiamente metabolizzato in quanto viene rapidamente trasformato nell’intestino e nel fegato in molti metaboliti, principalmente estrone, che vengono successivamente coniugati ed entrano nella circolazione enteroepatica.

Esiste un equilibrio dinamico tra estradiolo, estrone ed estrone-solfato dovuto a diverse attività enzimatiche comprendenti estradiolo-deidrogenasi, sulfotransferasi e arilsolfatasi.

L’ossidazione di estrone ed estradiolo è dovuta agli enzimi del citocromo P450, principalmente CYP1A2, CYP1A2 (extraepatico), CYP3A5, CYP1B1 e CYP2C9. L’estradiolo è velocemente eliminato dalla circolazione a causa appunto del suo metabolismo e della circolazione enteroepatica dove è presente un ampio pool circolante di estrogeno solfati e glucuronidi.

Ne deriva quindi un’emivita di eliminazione di estradiolo altamente variabile corretta al basale che è pari a 3.6 ± 1.5h in seguito a somministrazione endovenosa. (Yang LP. E Plosker GL., 2012)

Le massime concentrazioni sieriche dell’estradiolo ammontano a circa 90 pg/ml e sono raggiunte 6 ore dopo la somministrazione mentre le concentrazioni sieriche medie sono di 50 pg/ml e questi livelli di estradiolo corrispondono alla fase precoce e tardiva del ciclo mestruale.(ema.europa.eu)

Possiamo affermare che la biodisponibilità di E2 è tra l’1% e il 5% (Yang LP. E Plosker GL., 2012)

Oltre al 17β-estradiolo è presente il Nomegestrolo AC (NOMAC), riportato in figura 4.2, che è un derivato del 19-norprogesterone ed è altamente selettivo.

Il nomegestrolo ha un’elevata affinità per il recettore umano del progesterone tale da essere equiparata a quella esercitata dal progesterone stesso.

NOMAC ha anche alta attività anti-gonadotropa, una moderata attività anti- estrogenica mediata appunto dal recettore del progesterone ed una moderata attività anti-androgenica mentre risulta essere privo di effetti estrogenici, androgenici e mineralcorticoidi.

Se assunto per via orale ha un assorbimento rapido con un picco plasmatico 2-3 ore dopo l’assunzione.

L’emivita inoltre risulta essere piuttosto lunga in quanto ammonta a circa quarantasei ore ed ha una biodisponibilità assoluta pari al 63%. (Ruan X et al., 2012)

Viaggia nel circolo sanguigno legato all’albumina mentre il legame con SHBG come vedremo in seguito risulta trascurabile.

Viene metabolizzato a livello epatico dal Citocromo P450 e per questo sono possibili interazioni con farmaci induttori o inibitori degli enzimi microsomiali come per esempio la rifampicina ed il ketoconazolo come già affermato nei capitoli precedenti.

Viene escreto per via urinaria e fecale.

Per quanto riguarda la sua efficacia quando viene associato all’estradiolo come in questo caso risulta ottima la tollerabilità e la riduzione dei sintomi climaterici.

Questa combinazione è favorevole grazie alla neutralità metabolica del progestinico, alla sua capacità di prevenire l’iperplasia endometriale e alla maggior sicurezza nei confronti di eventuali alterazioni del tessuto mammario. (André G, 2005)

Di seguito alleghiamo la tabella 4.2 in cui sono riportati i dati riguardanti la biodisponibilità, la concentrazione allo stato stazionario ed il tempo di emivita di NOMAC dai cui dati ne deriva quanto detto in precedenza per quanto riguarda il profilo metabolico del Nomegestrolo.

AUCss,0-24 (pg·h/ml) Css,av (pg/ml) Css,max (pg/mL) tss,max (h) tss,1/2 (h) NOMAC 106 ± 33.1 4.44 ± 1.38 12.3 ± 3.50 1.5 (1.0 - 2.0) 45.9 ± 15.3 Tabella 4.2

Con AUCss,0-24 si indica l’area sotto la curva concentrazione/tempo 0 a 24h allo

steady-state.

Con Css,av si indica la concentrazione media allo steady-state.

Con Css,max si indica la concentrazione massiva allo steady-state.

Con tss,max si indica il tempo alla concentrazione massima allo steady-state.

Per quanto riguarda l’attività antigonadotropa possiamo riportare i seguenti grafici:

Figura 4.3

Nel primo grafico vengono riportati i livelli di LH nel ciclo di controllo e nel secondo invece sono riportati i livelli di LH durante il ciclo di trattamento.

Si verifica una riduzione significativa sia della frequenza dei “pulse” ipotalamici di LH in risposta al GnRH, sia i livelli plasmatici dell’ LH stesso.

Nel terzo e quarto grafico possiamo notare i livelli di FSH sempre nel ciclo di controllo e nel ciclo di trattamento rispettivamente.

Figura 4.4

Nei due grafici antecedenti sono riportati i livelli di E2 e di Progesterone durante il ciclo di controllo e successivamente durante il ciclo di trattamento. (Dinger J et al., 2011)

Per quanto riguarda il dosaggio invece, sono stati effettuati studi di Fase II , in doppio cieco, randomizzato a gruppi paralleli.

L’obiettivo era quello di determinare la dose ottimale di NOMAC in combinazione con 1.5 mg 17β-estradiolo E2 e 2.5 mg di NOMAC da solo .

La durata del trattamento è stato di ventuno giorni ed il numero dei soggetti ammonta a 41 donne sane, non in gravidanza né a rischio di gravidanza cioè tra i diciotto e trentacinque anni.

I criteri di valutazione sono ricollegabili all’inibizione dell’ovulazione.

Trentotto donne hanno completato il trattamento in studio, che includeva appunto un ciclo di controllo.

Lo studio ha evidenziato che, valutando in primo luogo l’inibizione dell’ovulazione con determinati dosaggi sierici di progesterone e ormone luteinizzante, 2.5 mg al giorno di NOMAC è la dose minima efficace per andare ad inibire l’ovulazione e la crescita follicolare mentre 1.5 mg al giorno di E2 assunto oralmente hanno un effetto sinergico sull’attività antigonadotropa di NOMAC. (Chabbert-Buffet et al., 2011) L’inibizione dell’ovulazione che avviene con l’assunzione di NOMAC/E2 rappresentò un’importante innovazione nel contraccettivo orale monofasico che vedeva la combinazione di nomegestrolo acetato e di 17β-estradiolo; con questo studio randomizzato si ottennero i seguenti dati che portarono appunto alla definizione della dose più appropriata del contraccettivo in questione (figura 4.5):

Figura 4.5

Nei grafici sono riportati i dati riguardanti la variazione degli effetti di NOMAC al variare della sua dose a livello ormonale per quanto riguarda l’ovulazione e la crescita follicolare.

In tutti i gruppi è stata soppressa l’ovulazione durante il trattamento come dimostrato dalla diminuzione dei livelli di LH e di progesterone che sono scesi sotto i 3 pg/ml che corrisponde al livello che indica l’ovulazione.

Il grado di soppressione di progesterone nel siero è stato correlato con la dose di NOMAC nei gruppi combinati, mentre i livelli di progesterone giornalieri sono risultati più elevati nel gruppo solo NOMAC rispetto al gruppo che ha ricevuto NOMAC 2.5 mg + E2 1.5 mg.

La più grande soppressione della maturazione follicolare (evidenziato dai più bassi livelli di ormone follicolo-stimolante) è stata osservata nel gruppo che ha assunto NOMAC/E2.