La SSc è una malattia multisistemica con un patognomonico coinvolgimento del microcircolo, che si manifesta clinicamente con RF, PAH e crisi renale sclerodermica mentre non è ben definito il reale coinvolgimento dei grandi vasi.
L’AS è un marker surrogato di malattia CV e per il momento non è stato valutato se possa essere predittiva di eventi CV o di mortalità anche nei pazienti con SSc, così come lo è nella popolazione generale; inoltre, nei lavori sinora condotti, non è certo che l’AS possa essere incrementata nella SSc. Parimenti, nessuno studio ha esaminato, nella patologia oggetto di studio, la relazione tra microangiopatia e macroangiopatia da una parte e rigidità della parete aortica dall’altra, come invece è stato fatto, ad esempio, per l’ipertensione.
In questo studio abbiamo valutato l’AS in 34 pazienti femmine affette da SSc e 34 controlli appaiati ed abbiamo esaminato eventuali correlazioni con i parametri clinici, laboratoristici e strumentali. A latere sono stati inoltre determinati, in un sottogruppo di 18 pazienti, anche l’eventuale presenza e gravità del danno aterosclerotico dell’asse aorto-iliaco e delle arterie degli arti inferiori tramite la misurazione dell’ABPI, un indice di danno aterosclerotico sistemico e marker precoce indipendente di rischio CV globale nella popolazione generale. Abbiamo così dimostrato che la SSc si accompagna ad un aumento dell'augmentation aortica (espressione del contributo dell'onda riflessa alla forma d'onda centrale), ma non della rigidità delle grandi arterie (aorta e dell'arto superiore). La discrepanza tra PWV
Figura 16: valori di augmentation aortica nei pazienti affetti da SSc con positività anticorpale per ACA o anti-topoisomerasi I
(sia cf-PWV che cr-PWV) e AIx testimonia il fatto che sono due parametri esprimenti concetti differenti. Mentre PWV è un indice diretto dell’AS e rappresenta il gold-standard per la sua misurazione, AIx è un marker surrogato di AS; come è stato illustrato in precedenza, l’AIx è infatti influenzato non solamente dall’AS, ma anche dall’eiezione ventricolare e soprattutto dall’entità della riflessione in periferia, oltre che nelle grandi arterie. Ne consegue che, in associazione alla funzionalità cardiaca, un determinante importante di AIx risulti essere il grado di vasocostrizione o di alterazione strutturale del microcircolo. AIx fornisce pertanto informazioni aggiuntive circa la disfunzione vascolare rispetto alla sola PWV.
Il microcircolo è il sito di maggiore resistenza del sistema vascolare ed il punto di origine della riflessione delle onde in periferia; le modifiche che occorrono nella SSc in tale distretto potrebbero dunque essere alla base del riscontro dell’incremento dell’augmentation aortica nei nostri pazienti.
Un aumento dell’AIx era stato riscontrato anche in precedenza, da diversi autori
(149,150,154,155,159), ma solo una parte di questi aveva valutato anche la PWV, che comunque
risultava essere concordante con i valori di AIX, ovvero incrementata (149,154,155). In
letteratura, al momento, non esistono invece studi con tali dati discrepanti, ovvero un contemporaneo incremento di AIx e valori nei limiti di PWV, come è stato ottenuto dalla nostra analisi. I nostri dati possono comunque concordare con quelli di un lavoro australiano del 2014 nel quale, in un gruppo di 40 pazienti, AIx risultava significativamente aumentato rispetto ai controlli e la PWV era sì incrementata ma in maniera non significativa (150). La discrepanza tra AIx e PWV, da noi riscontrata,
suggerisce una verosimile assenza di coinvolgimento delle grandi arterie e, verosimilmente, una prevalente componente microangiopatica alla base del danno aterosclerotico subclinico in corso di SSc. L’augmentation aortica e PWV erano comunque correlati positivamente tra loro.
L’AS rappresenta il risultato di una fibrosi vascolare, della degradazione delle fibre elastiche e della calcificazione della parete vasale e numerosi fattori, tra cui uno stato infiammatorio, possono influenzare tale parametro. Diversi studi hanno infatti riportato che, in varie patologie, i livelli aumentati di PCR, interleuchina-6 e TNF-α sono correlati con la PWV. Le cellule infiammatorie attivate quali i polimorfonucleati ed i macrofagi conducono infatti ad un’anomala produzione di collagene e ad una riduzione nella normale sintesi di elastina. Così come è stato in precedenza
dimostrato nell’AR e nel LES, anche nella SSc il processo infiammatorio potrebbe contribuire all’AS. A tale proposito, nel nostro studio, i valori di PCR (espressi come media delle ultime 5 misurazioni) sono risultati essere predittori indipendenti di cf- PWV.
Il riscontro, nelle nostre valutazioni, dell’associazione dell’età e della PA con i parametri di emodinamica centrale era invece riconducibile al fatto che queste variabili sono determinanti noti di AS e ciò era già stato rilevato in precedenza anche nei pazienti con SSc (149-151).
Abbiamo inoltre riscontrato una significativa differenza di BMI tra pazienti affetti da SSc e controlli, con valori significativamente più bassi nei primi rispetti agli altri e questo è in accordo con precedenti studi quale quello di Ngian et al.(150). Come
l’obesità è associata ad un incremento dell’AS, teoricamente un più basso BMI potrebbe comportare una riduzione dell’AS, o comunque risultare in una più piccola differenza tra pazienti e controlli sani. Tuttavia ciò potrebbe non essere vero in quanto è stato dimostrato come una più bassa BMI (<18,5 kg/m2), nella popolazione generale, comporti un incrementato rischio di mortalità, sia generale che per malattie CV, anche superiore a quello dell’obesità (>30kg/m2) (211). Comunque, il ruolo della
BMI nei pazienti con SSc rimane da chiarire e sono necessari ulteriori studi per verificare eventuali associazioni tra una bassa BMI da una parte e gli outcome clinici e le misure di AS dall’altra.
É di rilievo inoltre sottolineare che la dimostrazione, nel sottogruppo dei pazienti con lcSSC, di un più alto valore di augmentation aortica potrebbe riflettere la presenza, in questi soggetti, di una malattia vascolare periferica più pronunciata. Un maggiore coinvolgimento del microcircolo in tali pazienti può infatti condurre ad un aumento della quantità di onde riflesse che si generano in periferia, ove, sommandosi, vanno a creare una maggiore onda riflessa totale, la quale sarebbe poi responsabile dei valori più alti di augmentation aortica. Analogamente, Timar et al. hanno riscontrato valori più alti di AIx nei pazienti con SSc, ma questi autori hanno dimostrato anche valori più alti di PWV che sono risultati essere associati alla forma localizzata di malattia
(149). Nessun altro lavoro ha evidenziato una correlazione ben definita tra uno specifico subset di malattia ed i valori di emodinamica centrale nei pazienti con SSc.
Nel nostro studio non abbiamo riscontrato un’associazione tra i parametri di emodinamica analizzati e le manifestazioni vascolari caratteristiche della malattia,
sia cliniche (PAH, RF o UD) che strumentali (pattern late e/o ridotta densità capillare alla NVC). Sicuramente, la bassa numerosità della popolazione arruolata potrebbe aver limitato la significatività dei risultati. Inoltre, tutti i pazienti con PAH e UD in atto erano in terapia vasodilatatrice (inibitori del recettore dell’endotelina/della fosfodiesterasi-5 e/o calcio-antagonisti e/o prostanoidi ev) e questo potrebbe aver determinato una interferenza sulla valutazione quantitativa dei parametri di funzionalità vascolare analizzati.
Per quanto concerne invece l’ABPI, calcolato in circa una metà dei pazienti, questo è risultato incrementato (≥1,4) in quasi un quarto di questi ed, in particolare, solo nel
subset con lcSSc. Se consideriamo solo i soggetti con lcSSc, la percentuale di ABPI
alterato saliva al 36% sebbene non sussistesse una correlazione statisticamente significativa tra ABPI e subset di malattia. Nessun paziente presentava un ABPI ridotto, in accordo con alcuni autori (170-174). In letteratura invece altri studi
documentavano una riduzione di ABPI e, in particolare, Wig et al. riscontravano un’associazione tra valori ridotti di ABPI e lcSSc (168). La bassa numerosità dei
pazienti da noi analizzati sicuramente rende al momento difficile una interpretazione di tali risultati.
Il nostro studio ha una serie di limitazioni; sebbene siamo stati in grado di dimostrare una differenza significativa in termini di augmentation aortica (sia assoluti che corretti per PA differenziale e FC) tra pazienti e controlli, il piccolo campione di pazienti potrebbe essere stato insufficiente a dimostrare una differenza analoga anche in termini di PWV. Un gruppo di pazienti più ampio avrebbe potuto inoltre identificare ulteriori associazioni tra l’AS e le variabili dei pazienti. Per di più, in considerazione della natura cross-sectional del nostro studio, siamo stati in grado di dimostrare solo un’associazione, ma non un nesso di causalità tra i parametri.
In conclusione, il dato più rilevante che emerge è rappresentato dal riscontro di valori di augmentation aortica maggiori nei pazienti con SSc rispetto ai controlli e nessuna differenza in termini di PWV. Questo potrebbe suggerire, pertanto, che il danno aterosclerotico subclinico nei pazienti con SSc potrebbe essere prevalentemente determinato, più che da una alterazione del macrocircolo, da una alterazione funzionale ed organica del microcircolo.
Sono tuttavia necessari studi prospettici in coorti più ampie di pazienti, al fine di chiarire questi importanti aspetti.
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