Curve di sopravvivenza di Kaplan-Meier dei due

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CAPITOLO 4

DISCUSSIONI

4.1 – PAZIENTI

4.1.1 – Criteri di inclusione

I cani sono stati inclusi nello studio se presentavano un ematocrito pari o inferiore al 30%, associato ad un risultato positivo alla ricerca citofluorimetrica degli anticorpi anti-eritrociti oppure al riscontro di sferociti e/o autoagglutinazione all’esame microscopico dello striscio ematico. Questo ha permesso di selezionare i cani affetti da IMHA, indifferentemente primaria o secondaria. La citofluorimetria di flusso, infatti, possiede una sensibilità prossima al 100% ed una specificità intorno all’87,5% nello svelare la presenza di anticorpi e/o complemento sulla superficie degli eritrociti e quindi nell’individuare i cani affetti da IMHA129. L’autoagglutinazione è stata segnalata nel 40-89% dei cani affetti da IMHA5,7,11,39 ed è generalmente accettata come criterio patognomonico di IMHA1,12,108. Gli sferociti, infine, sono stati riscontrati in circa il 90% dei cani con IMHA2, ma possono essere evidenziati anche in corso di sindrome emofagocitica, emolisi indotta da zinco, avvelenamento da morso di serpente e puntura d’ape, carenza di piruvato chinasi e difetti a carico di una o più proteine citoscheletriche eritrocitarie2,41,109,114–116; tuttavia, una sferocitosi marcata (2+ o superiore) è fortemente indicativa di IMHA e può anche essere considerata patognomonica, soprattutto se associata all’autoagglutinazione8,13,14,112.

4.1.2 – Criteri di esclusione

Per escludere i casi di IMHA secondaria dallo studio, è stato scelto di scartare i cani che presentavano una diagnosi di malattia infettiva o neoplastica, un’indicazione anamnestica circa la somministrazione di farmaci possibilmente implicati nella patogenesi dell’IMHA e/o un risultato positivo di PCR o test sierologici per la ricerca di Ehrlichia spp., Borrelia spp.,

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possiedano una sensibilità ed una specificità del 100%. Inoltre, una sierologia positiva in aree endemiche non indica necessariamente una infezione attiva300.

Considerando che i casi di IMHA (identificati mediante i criteri di inclusione) sono risultati 181 e che i casi di IMHA primaria (ottenuti escludendo i casi di probabile IMHA secondaria) sono risultati 33, la forma primaria sembra rappresentare il 18% dei casi totali di IMHA. Questo risultato non è in accordo con quanto riportato in letteratura, dato che la maggior parte degli studi attesta che nel cane l’IMHA primaria sia più comune della secondaria (con una frequenza del 60-75%)2,15. Tuttavia, occorre tener presente che la diagnosi di IMHA primaria si raggiunge escludendo le cause secondarie, perciò la frequenza con cui questa viene identificata dipende dall’estensione della valutazione diagnostica2. Quindi la preponderanza della malattia primaria segnalata in letteratura riflette probabilmente un'incapacità nell’identificare la causa di fondo, piuttosto che una reale elevata incidenza di emolisi autoimmune13. Nell’uomo, infatti, solo una percentuale molto più bassa di casi di IMHA è primaria (25-30%)15.

4.1.3 – Raccolta delle informazioni

Per la raccolta delle informazioni relative a ciascun caso incluso nel presente studio, sono state consultate sia le cartelle cliniche informatizzate (grazie al database elettronico OCIROE) sia quelle cartacee, conservate presso l’Ospedale Didattico Veterinario.

Dato che gran parte dei soggetti inclusi nello studio sono arrivati presso l’ODV in regime di urgenza, le informazioni anamnestiche sono risultate spesso incomplete. In particolare, per quanto riguarda il trattamento messo in atto dal veterinario referente, è stato talvolta difficile risalire al dosaggio del farmaco e/o alla durata della terapia con il solo aiuto della scheda clinica compilata all’ingresso in terapia intensiva.

Dato che molti dei soggetti inclusi nello studio sono stati portati alla visita specialistica presso l’ODV soltanto per un consulto diagnostico e/o terapeutico, alcuni di essi si sono rivolti al proprio veterinario referente per i controlli successivi e, quindi, non è stato possibile seguirne il follow-up mediante gli esami di laboratorio condotti ai tempi predefiniti (T0, T7, T14, T21, T28) e l’evoluzione della terapia nel corso del tempo. È stato invece possibile risalire all’esito della malattia e/o ai tempi di interruzione della terapia rintracciando direttamente i veterinari referenti e/o i proprietari.

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4.1.4 - Segnalamento

I due gruppi oggetto di studio non differivano statisticamente per razza (P=0,728), sesso (P=0,282), condizione sessuale (P=0,166) ed età (P=0,061). L’omogeneità dal punto di vista del segnalamento permette di avvalorare i successivi risultati ottenuti dalla comparazione delle due popolazioni, dato che i suddetti fattori rappresentano dei potenziali fattori di confondimento.

4.2 – ALTERAZIONI CLINICO-PATOLOGICHE ALLA PRIMA VISITA PRESSO L’ODV

Prima di procedere con la discussione delle varie alterazioni clinico-patologiche, è doveroso sottolineare che i campioni di sangue prelevati dai pazienti oggetto del presente studio, affetti da IMHA, erano spesso emolitici (21%) e/o itterici (39%). L’emolisi e l’ittero, insieme alla lipemia, sono le principali alterazioni pre-analitiche in grado di influenzare le performance dei test biochimici e, in minor misura, anche di quelli ematologici. L’emolisi, in particolare, è responsabile sia di una interferenza colorimetrica nelle indagini spettrofotometriche, sia di una vera e propria alterazione della concentrazione di alcune sostanze (aumenta la concentrazione dei componenti presenti in maggior quantità negli eritrociti e riduce, per diluizione, quella dei componenti presenti in maggior quantità nel plasma). Nell’ambito del presente studio, dal momento che l’emolisi avviene in vivo ed è parte integrante dei sintomi della malattia, consideriamo come interferenze solo quelle esercitate nei confronti dei test spettrofotometrici: aumento dell’urea e del fosforo, diminuzione della creatinina, della bilirubina totale e del calcio. Nelle determinazioni refrattometriche le proteine totali tendono ad aumentare94. L’ittero, invece, ha effetto principalmente sull’aumento della bilirubina301.

Più precisamente, l’emolisi è stata riscontrata in 5 soggetti del primo gruppo (29%) e in soli 2 soggetti del secondo (12,5%), mentre l’ittero è stato riscontrato nel 53% dei casi del primo gruppo e nel 25% dei casi del secondo.

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4.2.1 – Emogramma completo (CBC)

L’emogramma completo al momento della presentazione presso l’ODV è stato eseguito nella totalità dei soggetti di entrambi i gruppi.

 Linea eritroide

Per quanto riguarda i globuli rossi, sono stati valutati cinque principali parametri dell’emogramma strumentale, ovvero l’ematocrito, gli indici corpuscolari medi (MCV e MCHC), il numero assoluto di reticolociti e l’indice reticolocitario, ed un solo tipo di alterazione morfologica osservata all’esame dello striscio ematico, ovvero la presenza di eritrociti nucleati.

L’anemia non ha mostrato differenze statisticamente significative nei due gruppi per gravità, indici corpuscolari medi e grado di rigenerazione. Tuttavia, pur non esistendo una significatività statistica nella differenza tra il valore dell’ematocrito del primo e del secondo gruppo (P=0,264), i cani del primo gruppo sembrano manifestare un’anemia più grave, sia in termini di un più basso valore mediano dell’ematocrito, sia in termini di una maggiore percentuale di casi di anemia grave e gravissima (Hct < 20%). Più precisamente, l’ematocrito mediano del primo gruppo è risultato di 16,1 (9,1-31,4)%, mentre quello del secondo gruppo è risultato di 19,1 (8,7-44,6)%. In entrambi i gruppi, comunque, la maggior parte dei cani presenta un’anemia di moderata/grave entità. Questi risultati sono in accordo con quanto documentato in letteratura, secondo cui l’anemia è principalmente di entità moderata/grave7,8,13,14,73,83,86,87, con un ematocrito medio del 14,8%, un valore mediano del 12-14,5% ed un range del 4-32%83.

Per quanto riguarda la tipologia di anemia, i due gruppi sono risultati pressoché sovrapponibili e, per questo motivo, è possibile estendere le considerazioni all’intera popolazione oggetto del presente studio, attestando che l’anemia è risultata macrocitica ipocromica nel 63% dei casi, macrocitica normocromica nel 28% dei casi, normocitica normocromica nel 6% dei casi e normocitica ipocromica nel 3% dei casi. Anche per quanto riguarda il grado di rigenerazione, come già accennato, non è stata riscontrata alcuna differenza statisticamente significativa tra i due gruppi, anche se il primo gruppo ha mostrato un maggior numero di casi di anemia non rigenerativa e scarsamente rigenerativa

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rispetto al secondo gruppo (53% contro 38%). Considerando l’intera popolazione oggetto di studio, l’anemia è risultata non rigenerativa nel 15% dei casi, scarsamente rigenerativa nel 30,5% dei casi, moderatamente rigenerativa nel 36,5% dei casi e intensamente rigenerativa nel 18% dei casi. Anche i risultati ottenuti circa la caratterizzazione dell’anemia in base agli indici corpuscolari medi e al grado di rigenerazione riflettono il classico profilo ematologico descritto in letteratura, secondo cui l’anemia nella maggior parte dei casi è macrocitica ipocromica e rigenerativa2,13,14. Con rare eccezioni, un’anemia rigenerativa è macrocitica ipocromica, dal momento che i reticolociti sono più grandi e hanno meno emoglobina rispetto agli eritrociti maturi89. Una recente revisione sull’approccio diagnostico all'anemia nel cane (e nel gatto) ha riferito che l’anemia emolitica è inizialmente normocitica normocromica (pre-rigenerativa) e solo dopo, quando la reticolocitosi diventa rilevante, diventa macrocitica ipocromica89. Inoltre, un’anemia rigenerativa può presentare abbastanza macrociti da riuscire ad aumentare il valore MCV ma non abbastanza globuli rossi ipocromici da riuscire a portare il valore MCHC al di sotto del limite inferiore dell’intervallo di riferimento, ed essere perciò un’anemia macrocitica normocromica86. Un’anemia normocitica ipocromica, invece, può essere causata da una deficienza lieve o iniziale di ferro, rame o vitamina B6 e comparire in alcuni stadi delle anemie rigenerative, in cui la concentrazione di emoglobina è sufficientemente diminuita da far sì che l’MCHC sia basso ma non da influenzare l’MCV94. Una rigenerazione eritroide da lieve a marcata è stata dimostrata in due terzi dei pazienti affetti da IMHA al momento della presentazione iniziale7,8,73,87. La scarsa l’assente rigenerazione al momento della presentazione, riscontrata in un terzo di pazienti, può essere legata all’insorgenza acuta della malattia (e quindi alla mancanza del tempo sufficiente a sviluppare una rigenerazione adeguata) oppure alla presenza di anticorpi diretti contro i precursori eritroidi del midollo osseo12.

Per quanto riguarda gli eritrociti nucleati, sono stati riscontrati in 16 cani del primo gruppo e in 13 cani del secondo gruppo, per un totale di 29 su 33 (88%). Anche il ritrovamento di eritrociti nucleati in circolo non ha mostrato differenze statisticamente significative nei due gruppi, né in termini di valore mediano, né in termini di frequenze di osservazione dei vari gradi di normoblastemia. La normoblastemia è stata spesso riportata nei cani con IMHA in letteratura, ma il suo valore prognostico in questi pazienti è ancora poco chiaro.

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 Linea leucocitaria

Per quanto riguarda la serie bianca, è stato preso in considerazione il valore assoluto dei leucociti totali, dei neutrofili, dei linfociti, degli eosinofili e dei monociti, fornito dal contaglobuli automatico, e il numero di neutrofili banda rilevati all’esame dello striscio ematico. Non è stata riscontrata una differenza significativa tra i due gruppi per nessuno di questi parametri, né in termini di valore mediano, né in termini di frequenza di osservazione delle singole alterazioni leucocitarie. In entrambi i gruppi, è stata riscontrata leucocitosi nella maggior parte dei soggetti (65% nel primo gruppo e 69% nel secondo gruppo), neutrofilica nella totalità dei casi e spesso caratterizzata da deviazione a sinistra rigenerativa (53% nel primo gruppo e 44% nel secondo gruppo). Nel 70% circa dei casi di entrambi i gruppi è stata riscontrata monocitosi e nel 25-30% dei casi linfocitosi. Il numero di leucociti totali è risultato ben al di sopra del limite superiore dell’intervallo di riferimento in entrambi i gruppi, con un valore mediano di 20,3 (7,7-44,1) K/ml nel primo gruppo e di 32,9 (7,8-62,2) K/ml nel secondo, e la leucocitosi è risultata prevalentemente di grado moderato nel primo gruppo (41%) e prevalentemente di grado marcato nel secondo gruppo (37,5%). Due soggetti appartenenti al secondo gruppo hanno mostrato addirittura una leucocitosi di grado estremo (WBC>50x109/L).

Questi risultati sono in accordo con quanto riportato in letteratura, secondo cui una marcata leucocitosi neutrofilica con spostamento a sinistra è un riscontro comune nel CBC dei cani affetti da IMHA13,14,83,91,92. Questa “risposta leucemoide” sembra essere dovuta alla combinazione di diversi fattori, tra cui l’aumentato rilascio di neutrofili da parte del midollo osseo durante la risposta rigenerativa eritroide, l’iperplasia mieloide stimolata da citochine pro-infiammatorie (ad es. IL-1, IL-6 e TNF), la marginazione dei neutrofili e la ridotta migrazione dei neutrofili nei tessuti necrotici poco perfusi13,14,93. Uno studio condotto nel 2001 ha suggerito che la leucocitosi dovrebbe allertare i clinici ad una potenziale necrosi tissutale secondaria all'ipossia anemica93 ed un altro studio ha riportato la leucocitosi come un indicatore prognostico negativo, senza aver valutato il contributo del left shift4. Quando la reazione leucemoide è associata alla presenza di globuli rossi nucleati in circolo, come spesso succede nell’IMHA, si parla anche di “reazione leucoeritroblastica”94. Molti cani presentano anche monocitosi1,15,95,96.

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 Linea piastrinica

Per quanto riguarda la conta piastrinica, è stato considerato il numero assoluto di piastrine rilevato dal contaglobuli automatico, andando poi a verificare, in base ai risultati della lettura dello striscio ematico, che questo non fosse alterato dalla presenza di aggregati piastrinici. Nessuno dei cani con conta piastrinica diminuita presentava aggregati piastrinici. È stata rilevata una differenza statisticamente significativa (P=0,002) tra i due gruppi, con una conta piastrinica mediana pari a 126 (1-288) K/ml nel primo gruppo e pari a 227 (44-655) K/ml nel secondo. Il primo gruppo presentava una maggiore percentuale di soggetti trombocitopenici (71%) rispetto al secondo (12,5%), e in due soggetti del primo gruppo (12%) la conta piastrinica era inferiore a 50 K/ml. Nel secondo gruppo, la maggior parte dei soggetti (75%) presentava una conta piastrinica normale e due soggetti presentavano addirittura un numero di piastrine aumentato.

Il quadro presentato dal primo gruppo di cani è in accordo con quanto riportato il letteratura, secondo cui il 67-85% dei pazienti con IMHA mostra un certo grado di trombocitopenia5,8,11,39,73, sebbene sia segnalata una percentuale maggiore (20%) di soggetti con PLT < 50 K/ml83 rispetto al risultato del presente studio. La trombocitopenia, nei cani con IMHA, può svilupparsi a causa di una coagulopatia da consumo risultante da CID, di una concomitante distruzione immunomediata delle piastrine (sindrome di Evans), di un sequestro splenico delle piastrine o di un fallimento nella produzione delle piastrine (immunomediata o da tossicità ai chemioterapici)7. La sindrome di Evans si verifica nel 20- 45% dei casi di IMHA nel cane8,15 e sembra avere una prognosi peggiore rispetto alle singole malattie costituenti8,15,39,98, sebbene uno studio riporti una prognosi simile a quella delle due malattie costituenti99.

La trombocitosi può essere il risultato della contrazione splenica causata dal rilascio di adrenalina, del trattamento immunosoppressivo o di una stimolazione aspecifica del midollo osseo. In letteratura è segnalata una trombocitosi correlata all’emolisi extravascolare96. Nel presente studio, solo due cani appartenenti al secondo gruppo presentavano trombocitosi, verosimilmente dovuta alla prolungata terapia immunosoppressiva antecedente alla prima visita presso l’ODV (2 e 4 settimane rispettivamente).

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4.2.2 – Profilo biochimico

Il profilo biochimico sierico al momento della presentazione presso l’ODV è stato eseguito in tutti i soggetti del primo gruppo e in 15 soggetti del secondo gruppo.

 Proteine totali

Nel presente studio è stata riscontrata una differenza statisticamente significativa tra i due gruppi riguardo alla concentrazione media di proteine totali (P=0,025) e di globuline (P=0,002). Infatti, le proteine totali sono risultate pari a 7,1 (4,9-8,7) g/dL nel primo gruppo e a 6,6 (5,8-7,6) g/dL nel secondo, e le globuline sono risultate pari a 4,2 (2,9-5,2) g/dL nel primo gruppo e a 3,3 (2,3-4,8) g/dL nel secondo. Nel secondo gruppo, nessun cane presentava iperproteinemia e solo uno presentava iperglobulinemia, mentre nel primo gruppo il 29,4% dei cani presentava iperproteinemia e la stessa percentuale di cani presentava iperglobulinemia. L’iperproteinemia può essere dovuta all’emoglobinemia risultante dall’emolisi intravascolare, all’aumentata concentrazione sierica di gamma- globuline (tipica delle infiammazioni con elevata stimolazione antigenica) e/o all’aumentata concentrazione delle proteine di fase acuta (ad es. aptoglobina, proteina C-reattiva e fibrinogeno), che tipicamente avviene entro le 24-48 ore successive ai danni tissutali o all’infiammazione104. Nel presente studio, la correlazione lineare tra proteine totali e globuline è risultata positiva, forte e statisticamente significativa (P<0,0001, r=0,876), mentre quella tra proteine totali e PCR e tra proteine totali e fibrinogeno è risultata debole/moderata e non statisticamente significativa. Questo può far supporre che siano le gamma-globuline ad essere correlate statisticamente all’aumento delle proteine totali, ma per attestare ciò sarebbe stato necessario valutare la sieroelettroforesi proteica, che in ambito del presente studio non è stata presa in considerazione.

Un cane appartenente al primo gruppo e due cani appartenenti al secondo gruppo presentavano ipoalbuminemia (albumina < 2,6 g/dL). L’ipoalbuminemia, in corso di IMHA, può essere il risultato della reazione di fase acuta (diminuita produzione epatica di albumina in corso di infiammazione acuta), della compromissione della funzionalità epatica (diminuita produzione epatica di albumina a causa della necrosi epatocellulare) o della perdita di albumine dovuta ad emorragie (che possono svilupparsi come conseguenza di una

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concomitante trombocitopenia grave), a danni renali (proteinuria) o ad enteropatia7,39. La concentrazione sierica dell’albumina può dare informazioni circa lo stato di salute generale del paziente39 ed un valore al di sotto di 3 g/dL è stato associato a prognosi infausta in due studi7,39.

Un’elevata concentrazione plasmatica della proteina C reattiva è stata rilevata nella totalità dei cani appartenenti al gruppo 1 e solo nel 42% dei casi appartenenti al gruppo 2, con conseguente significatività statistica della comparazione tra le due proporzioni (P=0,003). Inoltre, la PCR mediana è risultata di 2,0 (0,4-10,3) mg/dL nel primo gruppo e di 0,2 (0,0-3,4) mg/dL nel secondo. L’aumentato livello di PCR nei cani affetti da IMHA è segnalato anche in letteratura. In particolare, un recente studio ha osservato una concentrazione sierica di PCR notevolmente più elevata nei cani con IMHA rispetto ai cani sani, che non differiva tra i vari pazienti in base alla sopravvivenza ma che comunque potrebbe rappresentare un buon marker per il monitoraggio a lungo termine100.

Infine, in due cani appartenenti al primo gruppo e in altri due cani appartenenti al secondo gruppo, è stata riscontrata una concentrazione di fruttosamina oltre il limite superiore dell’intervallo di riferimento. La fruttosamina sierica, albumina glicosilata in maniera irreversibile, riflette la glicemia nelle 2-3 settimane precedenti il prelievo e non è influenzata dall’iperglicemia transitoria indotta dallo stress301. Per questo motivo è da ritenersi, nell’ambito di questo studio, un reperto occasionale.

 Minerali

Per quanto riguarda i minerali (calcio, fosfati e ferro), non sono state riscontrate differenze statisticamente significative tra i due gruppi, né sul valore mediano né sulla frequenza di osservazione delle singole alterazioni.

La sideremia mediana del primo gruppo è risultata pari a 172 (73-338) mg/dL (prossima al limite superiore dell’intervallo di riferimento), mentre quella del secondo gruppo è risultata pari a 253 (50-474) mg/dL (al di sopra del range di riferimento). Un ferro sierico elevato si ha nel 31% dei casi del gruppo 1 e nel 58% dei casi del gruppo 2 e, in corso di IMHA, può essere verosimilmente spiegato come conseguenza dell’aumentata lisi eritrocitaria, della sofferenza epatica (da tromboembolismo o ipossia) e/o dell’induzione epatica da corticosteroidi96,302,303.

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Quest’ultima potrebbe essere la causa del maggiore incremento della sideremia nei soggetti appartenenti al secondo gruppo.

Tuttavia, in particolare nel secondo gruppo, è presente anche un certo numero di soggetti con sideremia bassa (33%). Un recente studio, condotto nel 2016, ha dimostrato che alcuni cani con IMHA possono presentare una eritropoiesi ferro-carente come risultato di una deficienza funzionale di ferro (da aumentato utilizzo a livello midollare), di un sequestro di ferro causato dall’infiammazione (da parte dei macrofagi epatici, splenici e midollari) o, meno probabilmente, di una carenza assoluta di ferro302,304.

Per quanto riguarda il fosforo, è stata riscontrata iperfosfatemia nel 31% dei casi in entrambi i gruppi. L’iperfosfatemia si può riscontrare in corso di ridotta filtrazione glomerulare, rottura della vescica, intossicazione da vitamina D, chetoacidosi diabetica o sindrome da lisi tumorale, nonché fisiologicamente in animali giovani301. Data la vasta gamma di diagnosi differenziali, l’iperfosfatemia è da ritenersi, nell’ambito di questo studio, un reperto aspecifico ed occasionale.

 Metaboliti

Per quanto riguarda i metaboliti, non si osservano differenze statisticamente significative tra i due gruppi, anche se il primo gruppo sembra presentare con maggiore frequenza iperbilirubinemia, ipercreatininemia, ed ipoglicemia rispetto al secondo gruppo.

La bilirubina totale è al di sopra del limite superiore dell’intervallo di riferimento in entrambi i gruppi, con un valore mediano di 1,0 (0,3-9,2) mg/dL nel primo gruppo e di 0,8 (0,2-2,3) mg/dL nel secondo. L’iperbilirubinemia è stata riscontrata nel 94% dei soggetti del primo gruppo e nel 67% dei soggetti del secondo gruppo. L’iperbilirubinemia è stata ampiamente documentata in letteratura nei cani affetti da IMHA2,7,8,66,102 e può essere di origine sia pre- epatica sia epatobiliare. L’origine pre-epatica consiste nell'aumentata emolisi, e quindi nell’aumentata velocità di degradazione dell'emoglobina, che porta ad un eccessivo accumulo di bilirubina non coniugata nel sangue. L’origine epatocellulare è legata alla compromissione della captazione della bilirubina da parte degli epatociti, del trasporto citosolico, dell’immagazzinamento, della coniugazione o dell’escrezione canalicolare. Le alterazioni epatobiliari in corso di IMHA possono derivare dalla necrosi epatocellulare secondaria all’ipossia, al tromboembolismo, all’ischemia o al danno endoteliale provocato

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dall’emoglobinemia13,93,103,305. L’iperbilirubinemia può non essere presente nei casi lievi o cronici di IMHA, se la bilirubina prodotta dalla distruzione degli eritrociti non supera la capacità del fegato di metabolizzarla13. Lo studio di Klag et al. del 1993 (condotto su 42 cani con AIHA) ha addirittura documentato una concentrazione media di bilirubina di 10,4 mg/dL e un valore mediano di 2,2 mg/dL96. Il presente studio ha confermato la presenza di valori medi/mediani di bilirubina totale superiori al range di normalità, ma comunque ben più bassi di quelli segnalati dallo studio di Klag et al. del 1993. L’iperbilirubinemia grave (concentrazione sierica di bilirubina > 5 mg/dl) è stata associata ad una prognosi infausta in