Il presente lavoro di ricerca è finalizzato ad investigare le caratteristiche che la malattia meningococcica invasiva ha assunto in Toscana nel periodo 2015-2017.
È possibile innanzitutto dividere il periodo di indagine in due parti, costituite la prima dai 24 mesi del biennio 2015- 2016, la seconda dai 6 mesi della prima metà del 2017. Il discrimine fra
i due periodi temporali è motivato dal fatto che l’inizio dell’anno 2017 presenta caratteristiche epidemiologiche che probabilmente lo discostano dal biennio precedente. Se si prende in considerazione la distribuzione dei casi di meningite da MenC per mese negli anni 2015, 2016 e nel primo semestre del 2017, risultano particolarmente interessanti le seguenti constatazioni:
• come indicato nel Grafico 3, nel primo semestre del 2015 si sono registrati 22 casi di M. M. I. da MenC; nel primo semestre del 2016 si sono registrati 20 casi di M. M. I. da MenC; nel primo semestre del 2017 si sono registrati solo 6 casi di M. M. I. da MenC (su un totale di 10 casi noti di M. M. I.);
• l’età media dei pazienti colpiti da M. M. I. da MenC nel 2017 è di anni 39.5 (range 26-55), dato che resta in linea con la fascia d’età colpita nel biennio 2015-2016;
Inoltre:
• i due casi livornesi di M. M. I. da MenC del 2017 sono stati tipizzati ed appartengono al ST-11 (cc11)
• i casi del 2017 di M. M. I. da meningococco C rappresentano il 60% del totale (6/10), dato in linea con i ritrovamenti del biennio precedente, ed in intrigante controtendenza con i dati del 2006-2014, periodo nel quale il sierotipo più frequentemente isolato è stato sempre il B (vedi Tabella 9)
Tutto ciò porta ad avanzare l’ipotesi che il primo semestre del 2017 riproduca in forma attenuata l’andamento epidemiologico degli anni 2015 e 2016, come se il ceppo ipervirulento del biennio precedente fosse andato incontro ad una sorta di indebolimento delle sue capacità di produrre quadri clinici di M. M. I..
Resterebbero da determinare i fattori che hanno contribuito a questo supposto esaurimento di virulenza del ceppo, ed a questo proposito risulta utile ricordare che, a partire da Marzo 2015, la regione toscana
Tabella 9. Distribuzione casi M. M. I. per ceppo negli anni 2005-2017
Grafico 4. Distribuzione dei casi di M. M. I. in Toscana negli anni 2006-2016 e nel primo semestre del 2017, distinti per ceppo isolato
2006 2007 2008 2009 2010 2011 2012 2013 2014 2015 2016 Genn aio-G iugno 201 7 0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 X non noto W135 Y A B C
Vengono qui riportate dal sito della regione Toscana le misure temporanee di promozione della vaccinazione contro il meningococco C valide fino al 31 dicembre 2017 (http://www.regione.toscana.it/-/campagna-contro-il-meningococco-c):
1. Offerta gratuita della vaccinazione contro il meningococco C
• su richiesta, alle persone di età tra 20 e 45 anni -ovvero dai 20 anni compiuti al compimento dei 45 anni - residenti o con domicilio sanitario nell'area della Asl Toscana Nord Ovest (province di Massa e Carrara, Lucca, Pisa, Livorno) e della Asl Toscana Sud Est (province di Grosseto, Siena, Arezzo)
• su richiesta, alle persone dai 20 anni compiuti residenti o con domicilio sanitario nell'area dell'Asl Toscana Centro – (province di Firenze, Prato, Pistoia)
• alle persone sottoposte a profilassi in quanto contatti di un caso di meningococco C. Queste persone sono individuate dai Servizi di Igiene Pubblica delle Aziende USL
• alle persone che hanno frequentato la stessa comunità in cui si è verificato un caso di sepsi/meningite da meningococco C nei 10 giorni precedenti l'inizio dei sintomi con contatto stretto o regolare, su valutazione dell'Igiene Pubblica della Azienda USL. [...]
2013 2014 2015 2016 Gennaio-Giugno 2017 0,00% 10,00% 20,00% 30,00% 40,00% 50,00% 60,00% 70,00% 80,00% 90,00% 100,00% X non noto W135 Y A B C
• su richiesta, agli studenti fuori sede delle Università presenti sul territorio toscano (non residenti e privi di domicilio sanitario in Toscana), previa presentazione di un documento di iscrizione valido per l'anno in corso
2. Offerta della vaccinazione contro il meningococco C con compartecipazione al costo della spesa secondo il tariffario delle prestazioni [...]
• su richiesta, alle persone oltre i 45 anni di età - 45 anni compiuti - residenti o con domicilio sanitario nella Asl Toscana Nord Ovest (province di Massa e Carrara, Lucca, Pisa, Livorno) e della Asl Toscana Sud Est (province di Grosseto, Siena, Arezzo)
• su richiesta, alle persone non residenti e prive di domicilio sanitario in Toscana che frequentano in modo continuativo il territorio toscano (es. motivi di lavoro), previa presentazione della documentazione che attesti la presenza ricorrente o continuativa sul territorio toscano
La vaccinazione antimeningococco C è resa disponibile presso i servizi vaccinali pubblici territoriali– (Servizi di Igiene Pubblica e Distrettuale ), i medici di medicina generale e i pediatri di famiglia, secondo le modalità organizzative in atto nelle singole Aziende USL.
È inoltre da ricordare che la vaccinazione contro il meningococco C, come da calendario vaccinale, è sempre offerta gratuitamente (sempre dal sito della regione Toscana):
• ai nuovi nati: prima dose dal 13° al 15°mese di vita (preferibilmente al 15°) - seconda dose dai 6 anni compiuti al 9 non compiuti – terza dose a 13 anni compiuti
• ai ragazzi appartenenti alla fascia di età 9 - 20 anni (dai 9 compiuti ai 20 non compiuti) già vaccinati con una dose di vaccino da più di cinque anni, sarà offerta gratuitamente ed attivamente il richiamo della seconda o della terza dose, con vaccino coniugato tetravalente ACWY
• nella fase di transizione al nuovo calendario vaccinale, approvato il 27/12/2016, sarà garantita l'offerta attiva e gratuita della vaccinazione ai non vaccinati di qualsiasi età, fino al compimento dei 20 anni
• ai soggetti a rischio individuati nel calendario vaccinale regionale [...]
È sicuramente possibile che l’avvio e la conduzione della campagna vaccinale antimeningococcica abbiano esitato in un effettivo decremento dell’incidenza di M. M. I. nel 2017. Come già menzionato nella sezione 1.7, l’introduzione della vaccinazione anti-meningococco C nel Regno Unito a partire dal 1999 ha determinato una progressiva diminuzione dell’incidenza nazionale della malattia (Cohn and Harrison, 2013); è altamente probabile che analoghi fenomeni di contenimento e riduzione siano stati
ottenuti mediante l’implementazione della campagna toscana. Restano tuttavia da sottolineare alcune criticità in merito alla conduzione della suddetta campagna vaccinale:
• per ciò che concerne la gestione territoriale delle vaccinazioni, questa ha seguito una distribuzione sparsa ed a macchia di leopardo sul territorio regionale, con l’obiettivo di coprire contemporaneamente tutte le zone interessate. Una gestione più sistematica avrebbe prediletto una distribuzione in cerchi concentrici sempre più ampi e centrati nelle aree in cui si sono manifestati i casi di M. M. I.
• non è stata garantita una priorità assoluta alla vaccinazione della popolazione degli adolescenti e giovani adulti, ovverosia a quelle fasce di età in cui la malattia, e quindi verosimilmente la circolazione del batterio, era più diffusa (data la natura ipervirulenta del ceppo MenC ST11 (cc11), sarebbe più opportuno parlare di circolazione più che di vero e proprio “stato di portatore”, giacché quest’ultimo è riconosciuto essere di natura transitoria e di brevissima durata)
È anche possibile che la particolare virulenza del ceppo (analizzata più nel dettaglio in seguito) sia stata essa stessa una causa della breve durata della pur intensa ondata epidemica toscana. In altre parole, il ceppo meningococcico non avrebbe avuto il tempo di trasferirsi da un individuo all’altro, data la severità e talvolta fatalità della sindrome sviluppata nell’ospite in seguito alla colonizzazione.
Verranno di seguito esaminate alcune peculiarità delle raccolte di casi di M. M. I. del biennio 2015- 2016.
Innanzitutto, è da rilevare un notevole aumento dell’incidenza della M. M. I . in Toscana nel suddetto biennio rispetto agli anni precedenti: nel periodo 2011-2014 si registra una incidenza media pari a 0.32 casi su 100.000 abitanti; nell’anno 2015 questa è salita a 1.01 casi su 100.000 abitanti e nel 2016 si sono avuti 1.09 casi su 100.000 abitanti. Di contro, per ciò che riguarda l’intero panorama nazionale, negli anni 2011-2015 l'incidenza complessiva di malattia meningococcica invasiva per 100.000 abitanti si è mantenuta relativamente stabile (0,23 nel 2012, 0,29 nel 2013, 0,27 nel 2014, 0.31 nel 2015), e solo nel 2016 è stato registrato un lieve incremento, pari a 0.38/100.000 abitanti.
Per quanto riguarda la distribuzione nazionale dei sierogruppi, il meningococco B è stato quello più frequentemente isolato fino al 2014 (65% nel 2011, , 51% nel 2012, , 48% nel 2013, , 48% nel 2014). Negli anni 2015 e 2016, la predominanza del panorama italiano è passata al sierogruppo C. Dai dati preliminari relativi al 2017 sembra che il sierogruppo B sia ritornato ad essere isolato con maggior frequenza.
Per quanto riguarda la presentazione clinica dei casi toscani del biennio, si rilevano dei casi in netta controtendenza con ciò che viene riportato in letteratura - ossia che, nei casi di M. M. I., la percentuale di meningiti si attesti intorno al 70-80%, mentre gli stati meningococcemici restino intorno al 25-30%. Ciò contrasta fortemente con la serie presa in esame, giacché dei 61 casi toscani 2015-2016, il 14.8% (9/61) ha presentato una forma isolata di meningite, il 45.9% (28/61) ha avuto meningococcemia ed il 39.3% (24/61) ha presentato sia meningite che meningococcemia. Equivalentemente, una percentuale dell’85.2% (52/61) ha presentato coinvolgimento sistemico, mentre il 54.1% (33/61) ha presentato coinvolgimento meningeo.
In particolare, per quanto riguarda i pazienti con interessamento meningeo, si riporta in letteratura che solo il 27% circa dei pazienti presenti una sintomatologia tipica consistente nella triade di febbre, rigidità e alterazione dello stato di coscienza: in questo caso invece, tale triade caratteristica è stata ritrovata nel 54.5% che hanno presentato coinvolgimento meningeo.
Per ciò che concerne le modalità di manifestazione clinica della malattia risulta interessante notare che il 100% dei pazienti ha presentato febbre ed nel 94.5% si è avuto riscontro di petecchie; tali valori percentuali superano di molto quelli riportati in letteratura del 42 - 70% (Thompson et al., 2006) e che, secondo il Glasgow Meningococcal Septicemia Prognostic Score, correlano con una prognosi infausta. Anche alcuni valori relativi alle alterazioni chimico-fisiche rilevate nella casistica toscana sembrano discostarsi da quanto solitamente riportato in letteratura (Gorbach et al., 2014):
• cellularità nel LCR: valore medio riscontrato di 3910/mmc (range 8 – 35.000) a fronte di una pleiocitosi media riportata in letteratura di 1200/mmc;
• protidorrachia media 403 mg/dL (range 22 – 1889 m/dL), a fronte di valori riportati in letteratura di 150mg/dL (range 2 – 800 m/dL);
• glicorrachia media 28mg/dL a fronte dati della letteratura di 40mg/dL.
Le alterazioni chimico-fisiche medie dei 61 casi in esame sembrano quindi notevolmente più marcate rispetto a quanto comunemente riportato, e ciò sarebbe forse imputabile alla maggiore virulenza del ceppo di N. meningitidis preso in esame.
In effetti, le casistiche di M. M. I. abitualmente riportate in letteratura non distinguono i diversi sierogruppo, fenotipi o genotipi di N. meningitidis. Nel momento in cui venga eseguito un raffronto con casistiche riportate di outbreaks di M. M. I. da MenC ST-11 comparabili, i valori ottenuti sembrano riallinearsi. (Folaranmi et al., 2017; Marcus et al., 2013)
È molto interessante notare quali sono stati i fattori risultati statisticamente significativi nella determinazione dell’outcome clinico. In particolare, fra la popolazione dei guariti senza reliquati e quella di chi ha avuto dei reliquati o l’exitus:
• un qSOFA positivo all’ingresso è risultato associato in maniera statisticamente significativa (p=0,046) all’outcome peggiore. Nonostante questo, il qSOFA all’ingresso in PS per i pazienti con M. M. I. non si è rivelato un sistema di valutazione sufficientemente affidabile, in quanto dei 27 pazienti in cui è risultato positivo (48.2% dei casi), la diagnosi di sepsi secondo la nuova definizione del SOFA score è stata poi confermata solo nel 33.3% . Dei 29 pazienti con qSOFA negativo, il 41.4% ha invece avuto un SOFA score diagnostico suggestivo di sepsi (valore medio=5.6). Se ne possono dedurre dei valori di sensibilità (veri positivi su tutti i veri casi – veri positivi + falsi negativi) del 41% e di specificità (veri negativi su tutti i casi negativi -veri negativi + falsi positivi) del 46.2%, dimostrandosi poco affidabile nel discriminare i casi poi confermati.
• Un livello di lattati > 2 mmol/L all’esame di emogasanalisi si associa con significatività statistica (p=0,024) ad un esito peggiore; ciò è da ricondurre probabilmente al valore fisiopatologico generale di questa variabile, il cui innalzamento indica un incremento dell’attività metabolica anaerobia dell’organismo e può quindi conseguire a stati di ipoperfusione o aumento delle richieste metaboliche tipici della condizione di sepsi. Ciò resta nondimeno un ritrovamento interessante, in base al quale potrebbero essere introdotti nuovi metodi di stratificazione rapida del rischio.
• Un SOFA score positivo si associa in maniera statisticamente significativa (p=0,028) ad un esito peggiore; ciò non fa che confermare la validità prognostica di un sistema di valutazione già diffuso e ben implementato, il cui utilizzo è ulteriormente raccomandato alla luce della pubblicazione delle nuove definizioni di sepsi di cui già si è fatto menzione.
• Sono associate ad un outcome peggiore le obiettività cliniche di Coagulopatia Intravascolare Disseminata (CID, p=0,001), Purpura fulminans (p=0,001) e Shock settico (p=0,005), chiari indicatori di severità e progressione della malattia.
• Il tipo di ospedale nel quale sono state fornite le cure di primo soccorso è risultato essere una variabile associata in maniera statisticamente significativa all’outcome del paziente preso in carico: in particolare, tutti i pazienti che hanno ricevuto cure di primo soccorso in un ospedale di livello 3 sono guariti (p=0,006), mentre l’ingresso in un pronto soccorso di un ospedale di livello 2 ha correlato con un outcome peggiore (p=0,006). Anche il tipo di ospedale nel quale è avvenuto il ricovero è risultato essere una variabile associata in maniera statisticamente significativa con l’outcome del paziente (p=0,044 per il ricovero in una struttura di livello 3 in favore della guarigione senza esiti; p=0,024 per il ricovero in una struttura di livello 2 in favore
statisticamente significativa in termini di esito fra i due diversi livelli di struttura ospedaliera. Si possono avanzare varie ipotesi, tenendo conto degli effetti di endogeneità nell’analisi delle variabili: potrebbe darsi, ad esempio, che i pazienti con peggiore compromissione sistemica non si siano potuti recare in uno degli ospedali di livello 3, inferiori in numero rispetto agli ospedali di livello 2, perché più distanti. Non si può tuttavia escludere a priori che un miglior funzionamento delle strutture di livello 3 abbia rappresentato un fattore in grado di condizionare positivamente l’esito del decorso clinico (lo stesso discorso varrebbe, ma in senso negativo, per ciò che concerne gli ospedali di livello 2).
Nessuna delle altre variabili prese in esame e stata rilevata come statisticamente significativa: in particolare, la forma clinica di presentazione della M. M. I. (meningite, meningococcemia, meningite + meningococcemia) non ha influito differenzialmente sull’esito. È da notare inoltre che esiste una differenza di 10 anni fra i valori di età media dei guariti senza reliquati (31 anni) e dei pazienti con reliquati o exitus (41,3 anni); tale differenza, per quanto ampia, non raggiunge la significatività statistica (p=0,112); occorre altresì notare che i range di età sono comunque molto ampi in entrambi i gruppi e comparabili sia per dimensioni che per estremi di età (3 – 70 nei guariti,1 – 83 nei pazienti con reliquati o exitus). È tuttavia interessante considerare che l’età media dei pazienti che hanno sviluppato M. M. I. (tutti, a prescindere dall’outcome) è stata di 36.4 anni, e che solo il 29.5% dei casi di M. M. I. si è verificato nella fascia di età 1 – 20 anni, che è abitualmente quella più colpita.
Una delle questioni aperte circa l’epidemia toscana del biennio 2015-2016 resta quella sull’identificazione e provenienza del ceppo batterico responsabile dell’aumento dei casi di M. M. I.. Come precedentemente riportato, sui 61 casi di M. M. I. che hanno costituito il cluster epidemico toscano, le analisi di caratterizzazione molecolare hanno identificato lo stesso ceppo di N. meningitidis in 48 di essi. Il ceppo in questione risulta essere, come già riportato, C: P1.5 – 1, 10 – 8: F3 – 6: ST-11
(cc11) (Neis0430/penA 398/248) (porB 2-2) (fHbp 1.13) (ET-15).
Un ceppo di fenotipo C: P1.5 – 1,10 – 8:F3 – 6:ST-11(cc11), del quale non è nota un’eventuale ulteriore caratterizzazione molecolare sarebbe già stato identificato in Italia in un precedente cluster epidemico del 2007-2008 in Veneto (Fazio et al., 2009) e nel 2012 nella stessa Toscana (Stefanelli et al., 2012). Più nello specifico, il sequenziamento dei ceppi del cluster 2015-2016 (almeno nella forma più breve C: P1.5 – 1, 10 – 8: F3 – 6: ST-11 (cc11) (Neis0430/penA 398/248) (porB 2-2)) è sovrapponibile a quello dei ceppi isolati in 4 pazienti provenienti da una nave da crociera attraccata al porto di Livorno nel 2012 (Stefanelli et al., 2012). I 4 membri del personale della nave provenivano da 3 differenti paesi in 3 differenti continenti, furono ricoverati all’ospedale di Livorno ed uno dei quattro andò incontro ad exitus. A tutte le persone a bordo della nave (2000 circa) fu somministrata ciprofloxacina come misura
di chemioprofilassi in regime di prevenzione d’emergenza, e non vennero riportati casi secondari in seguito alla vicenda.
È interessante notare che lo stesso ceppo sequenziato C: P1.5 – 1,10 – 8:F3 – 6:ST-11(cc11) è stato identificato in diversi clusters epidemici nelle comunità MSM nordamericane di Toronto nel 2001, di Chicago nel 2003, di Brooklyn nel 2006, di New York, Los Angeles, di nuovo Chicago nel periodo 2012-2015, ed in quelle europee berlinesi nel 2012-2013, parigine nel 2013–2014 ed inglesi fra il 2012- 2015 (Aubert et al., 2015; Lucidarme et al., 2015; Marcus et al., 2013; Schmink et al., 2007; Simon et al., 2013).
Si è già discusso nella sezione 1.5.4 della presente trattazione delle recenti ipotesi eziopatogenetiche avanzate riguardo una possibile trasmissione sessuale del meningococco. Nello specifico , il fenotipo recentemente isolato aniA+, fHbp+ costituirebbe un ceppo ipervirulento in grado di causare M. M. I. ed adattato alle condizioni ambientali tipiche delle regioni uretrali o rettali. Si ipotizza che esso abbia acquisito le suddette caratteristiche fenotipiche per mezzo di eventi di ricombinazione genica, i quali avrebbero portato il ceppo, da una parte, ad acquisire il gene aniA codificante per la nitrato reduttasi, dall’altra, a perdere la capacità di produrre fHbp, per poi successivamente riacquistarla e generare il fenotipo doppio positivo. Ceppi aniA+, fHbp- sono stati isolati in diversi casi di uretrite meningococcica, mentre dai casi di M. M. I. verificatisi nelle comunità MSM di Berlino e Parigi si sarebbero identificati ceppi aniA+, fHbp+.
In particolare, è da notare che i ceppi meningococcici isolati dai clusters berlinesi del 2012-2013 sono risultati tutti positivi per il gene aniA e per il gene fHbp; di quest’ultimo sono stati isolati gli alleli fHbp361, fHbp766 e fHbp813.
A questo punto urge considerare che il ceppo toscano di MenC ST-11 (cc11) isolato con maggior frequenza è del tipo C: P1.5 – 1, 10 – 8: F3 – 6: ST-11 (cc11) (Neis0430/penA 398/248) (porB 2-2)
(fHbp 1.13) (ET-15). Esso presenterebbe dunque l’allele fHbp 1.13, diverso da quelli precedentemente
riportati. Inoltre, secondo quanto pubblicato da Stefanelli et al. (Stefanelli et al., 2016b), i primi 26 ceppi del cluster epidemico toscano risulterebbero negativi alla caratterizzazone del gene aniA. Questi ritrovamenti non supporterebbero l’ipotesi di una associazione diretta fra il cluster in esame e quelli avvenuti nelle comunità MSM europee. Sarebbe forse utile, al fine di meglio chiarire la provenienza del ceppo toscano, risalire in qualche modo alla caratterizzazione molecolare dei ceppi livornese del 2012 e veneto del 2007-2008, giacché non risultano noti di essi i profili identificativi relativamente al gene aniA e all’allele di fHbp.
Conclusioni
Gli anni 2015 e 2016 sono stati caratterizzati in Toscana dall’emergenza di un cluster epidemico di M. M. I. di particolare virulenza. Dati preliminari del 2017 inducono ad avanzare l’ipotesi che il fenomeno epidemico stia andando incontro ad esaurimento e, nonostante non siano ancora del tutto chiare le dinamiche epidemiologiche associate, un’analisi retrospettiva non può non tenere in conto dell’avvio della campagna di vaccinazione condotta dalla regione toscana a partire da marzo 2015 e destinata a concludersi in dicembre 2017. La vaccinazione resta l’unica misura in grado di contrastare efficacemente il diffondersi della malattia meningococcica invasiva: dati gli esisti potenzialmente fatali e, nel caso specifico in questione, la natura particolarmente virulenta del ceppo causativo, politiche di implementazione finalizzate all’estensione della copertura vaccinale non possono che giovare all’assetto epidemiologico regionale e nazionale.
Resta ancora poco chiara la provenienza del ceppo virulento: la sua caratterizzazione molecolare mostra un’analogia stretta con i ceppi isolati dall’equipaggio di una nave da crociera attraccata a Livorno nel 2012. Ondate epidemiche di un ceppo meningococcico evidentemente correlato si sono verificate nelle comunità MSM nordamericane e dell’Europa Occidentale nello scorso quindicennio. Il ceppo toscano, tuttavia, se ne differenzierebbe nella caratterizzazione molecolare, in quanto, pur condividendo sierogruppo, tipo di sequenza (ST) e gruppo clonale (cc), esso, rispetto ai ceppi ritrovati nelle comunità MSM, risulterebbe negativo per il gene codificante la nitrato reduttasi, e positivo per una diversa isoforma della proteina legante il fattore H. Un vuoto di caratterizzazione molecolare è costituito da quei ceppi isolati in Nord Italia nel biennio 2007-2008, dei quali è nota l’appartenenza al complesso ST-11, ma non l’isoforma di fHbp o l’eventuale presenza del gene aniA per la nitrato reduttasi.
La presentazione clinica della M. M. I. dell’ondata epidemica toscana è stata senz’altro peculiare, con maggiori percentuali di meningococcemia, un’elevata proporzione di pazienti con esiti o reliquati, e alterazioni chimico-fisiche medie (in particolare cellularità nel liquor, protidorrachia e glicorrachia) marcatamente più elevate rispetto a quanto riportato in letteratura. Si può imputare tali anomalie alla natura particolarmente virulenta del ceppo, la cui sopravvivenza nella popolazione può essere stata anche inficiata da essa. L’aggressività clinica della sindrome causata nei soggetti colonizzati potrebbe infatti aver impedito a questi di diffondere il batterio nella popolazione, compromettendone la sopravvivenza e limitando la durata dell’ondata epidemica.
Considerando l’analisi statistica condotta sui due gruppi dei pazienti guariti e dei pazienti con reliquati o exitus, sono risultati significativamente più frequenti nella popolazione con reliquati o exitus dei valori di qSOFA e SOFA positivi, la presenza di quadri clinici di CID, purpura fulminans e shock settico, valori di lattati superiori alle 2 mmol/L, l’ammissione in Pronto Soccorso ed il ricovero in strutture di livello 2. Quest’ultimo dato risulta di particolare interesse e meriterebbe forse investigazioni ulteriori: