severe delle quali sono raggruppate sotto la categoria di Malattia Meningococcica Invasiva (M. M. I.). La M. M. I. si può manifestare sotto forma di differenti entità cliniche, rendendone difficoltosa la diagnosi differenziale con malattie più frequenti e di minore severità. (Antonelli et al., 2008; Gorbach et al., 2014)
Circa l’80-85% delle M. M. I. sono rappresentate da meningite e meningococcemia -talvolta entrambe presenti al momento della manifestazione della malattia. (Kasper et al., 2015)Si reputa che il quadro clinico di meningite emerga in quei soggetti nei quali le difese immunitarie siano capaci di controllare la diffusione del batterio, circoscrivendone la presenza all’interno del liquido cefalorachidiano (LCR) ed impedendone l’ingresso nel circolo sistemico. (Coureuil et al., 2012, 2013)
Tanto la meningite quanto la meningococcemia si possono manifestare per mezzo di un’ampia serie di segni e sintomi aspecifici, quali febbre, faringodinia, rash emorragici o maculopapulari similvirali congiuntiviti nausea, vomito, diarrea, dolore addominale, artromialgia, pesistenti per le prime 24-48 ore. (Kasper et al., 2015)
Nonostante le caratteristiche cliniche della malattia meningococcica siano simili in tutte le situazioni epidemiologiche, il numero di pazienti che presentano una specifica manifestazione clinica possono variare da un outbreak all’altro per motivi non ancora completamente chiariti. (Gorbach et al., 2014)
1.8.1 Meningococcemia
Nel 20-30% dei casi, il quadro clinico dominante è quello della setticemia con shock. La presentazione è solitamente acuta, con febbre ad esordio improvviso, malessere generalizzato, dolenzia muscolare diffusa e talvolta anche intensa, astenia, estremità fredde e pallore cutaneo, leucocitosi o leucopenia, rash, mal di testa e/o sonnolenza, ipotensione. (Coureuil et al., 2013; Gorbach et al., 2014)
Un rash petecchiale o purpurico, segno classico di setticemia menigococcica, è presente dal 40 all’80% dei casi a seconda delle diverse casistiche, ma può non essere immediatamente visibile. Esso si presenta solitamente dal tronco in giù, a livello delle zone corporee sottoposte a pressione, per esempio a causa di indumenti con elastico. (Gorbach et al., 2014) Anche un rash maculopapulare che scompare alla pressione può essere un segno precoce della malattia. La presenza di meningococci a livello microvascolare endoteliale è confermato dalle biopsie dermiche delle regioni con petecchie. (Coureuil et al., 2013; Lécuyer et al., 2017)Le petecchie possono coalescere in ecchimosi, segno della progressione ad uno stato severo di coagulazione intravascolare disseminata (CID). (Gorbach et al., 2014)
I segni clinici della meningite sono solitamente assenti, con pochi meningococci presenti nel LCR ed una leucorrachia trascurabile. (Gorbach et al., 2014)
Il quadro clinico di setticemia meningococcica (includendo in essa la sindrome classicamente descritta di Waterhouse-Friedrichsen, comprendente l’emorragia surrenale) è caratterizzato da una proliferazione rapida di meningococci, con valori elevati di concentrazione batterica ematica (105-108/mL) e LOS meningococcico (101-103 unità di endotossina [EU]/mL). (Gorbach et al., 2014)
Quadri ad esito fatale sono caratterizzati da concentrazioni di endotossina meningococcica più elevate rispetto ai quadri clinicamente meno severi. (Gorbach et al., 2014) La rapida crescita batterica nel sangue causa una risposta infiammatoria intravascolare sproporzionata ed esiziale, esitando in un progressivo collasso circolatorio e in quadri di coagulopatia severa e CID, con lesioni trombotiche a livello di pelle, arti, reni, surreni, plesso coroide e talvolta polmoni, ed evidenza clinica di petecchie a livello congiuntivale, gengivale e financo gastrico. (Gorbach et al., 2014) Le petecchie correlano con il grado di trombocitopenia e sono indicatori clinicamente importanti di evoluzione delle complicanze coagulopatiche secondarie allo stato di CID. Oltre a questo, caratteristici del quadro clinico di shock conclamato sono valori di acidemia fra 7.25 e 7.3 di pH, una PaO2 anche al di sotto di 70 mm Hg, ed evidenze cliniche di scompenso renale, surrenale, polmonare e cardiaco. (Gorbach et al., 2014) In particolare, la disfunzione miocardica è ben documentata e testimoniata da reperti post-mortem di miocardite batterica in più della metà dei deceduti a causa della malattia meningococcica. (Bergounioux et al., 2016; Join-Lambert et al., 2013)Talvolta anche il pericardio può essere interessato con un quadro di pericardite purulenta a rischio di tamponamento cardiaco. L’ipotensione e le complicanze vascolari sono alla base di necrosi estese e financo della perdita di arti o dita, le quali possono risultare severamente mutilate al termine dei processi di cicatrizzazione. (Vyse et al., 2013)
È descritto un quadro clinico di batteriemia transiente senza sepsi, che si suppone manifestarsi in meno del 5% dei casi. L’ingresso al pronto soccorso avviene per un disturbo delle alte vie respiratorie, per febbre, o per un esantema di presunta eziologia virale. Dopo il ricovero ed a volte anche dopo la dimissione del paziente, per il quale non viene a volte neppure intrapresa una terapia antibiotica specifica, i risultati delle emocolture risultano inaspettatamente positivi per Neisseria meningitidis. (Gorbach et al., 2014)
1.8.2 Meningite
Il quadro clinico di meningite rappresenta il 70-80% circa delle manifestazioni di M. M. I.. (Antonelli et al., 2008; Kasper et al., 2015; Stephens et al., 2007)I segni clinici caratteristici in adulti, adolescenti e preadolescenti sono costituiti da cefalea ad esordio improvviso, febbre, vomito , mialgie, fotofobia, agitazione e irritabilità, perdita di attenzione, sonnolenza, rigidità nucale, bulbo mimico ed altri segni meningei tipici evocabili ad esempio con le manovre di Kernig e Brundziski. (Antonelli et al., 2008)Il rash è descritto come variabilmente presente, così come il coinvolgimento di uno o più nervi cranici (VI,
midollare. Seppur più caratteristici di S. pneumoniae o H. influenzae tipo b, anche N. meningitidis può essere la cause di convulsioni o deficit neurologici focali. (Gorbach et al., 2014) In ambito pediatrico, sono solitamente assenti i segni di irritazione meningea, ed i pazienti presentano un quadro di irritabilità o letargia, febbre, vomito, ottundimento della coscienza o convulsioni. Qualora ancora presenti, le fontanelle possono essere rigonfie. (Gorbach et al., 2014)
Nei quadri di meningite meningococcica i valori plasmatici di concentrazione batterica e di endotossina circolante sono di solito bassi (<103/mL e <3 EU/mL, rispettivamente), mentre al contrario i corrispettivi valori nel LCR sono elevati, a testimoniare il prodursi di una risposta infiammatoria intensa ma compartimentalizzata nello spazio subaracnoideo, con un pronunciato aumento di concentrazioni di TNFα, interleukine (IL-1β, IL-6, IL-8, e IL-10), ed altri mediatori della risposta infiammatoria. (Coureuil et al., 2017; Miller et al., 2013)La risposta infiammatoria sistemica, di contro, rimane di modesta entità. Si reputa che il coinvolgimento cerebrale focale sia di minima entità o comunque raro nei quadri di meningite meningococcica. (Coureuil et al., 2017; Hung and Christodoulides, 2013; Join- Lambert et al., 2010)
La mortalità da meningite meningococcica è stimata essere intorno al 5-18%, ed è essenzialmente dovuta alle conseguenze dell’aumento della pressione intracranica causata dall’edema cerebrale e dallo stato infiammatorio, con eventuale erniazione cerebrale o compressione dei centri vitali mesencefalici. (Gorbach et al., 2014)
1.8.3 Meningococcemia cronica
L’embolismo settico di batteri vitali è alla base della meningococcemia cronica, manifestazione poco comune dell’infezione da N. meningitidis. Essa può durare settimane o mesi, ed è caratterizzata da febbricola intermittente, artrite o artralgia migratoria e un rash maculopapulare aspecifico (ma talvolta anche petecchiale o purpurico). (Gorbach et al., 2014) Le ultime due manifestazione sono da attribuire a fenomeni immunologici analoghi a quelli causanti l'artrite reattiva (vedi dopo). I sintomi sono fluttuanti e possono scomparire per giorni prima di riemergere, talvolta per progredire verso un quadro di meningite anche fatale.
1.8.4 Malattie delle vie respiratorie causate da N. meningitidis
Una proporzione variabile dal 5 al 10% dei casi di infezione da meningococco si manifesta in forma di polmonite meningococcica. Questa forma clinica si presenta più comunemente negli adulti specialmente al di sopra dei 50 anni di età. Sono state inoltre descritti casi di otiti e sinusiti meningococciche, così come casi di faringite da meningococco (talvolta come prima manifestazione di una M. M. I.). (Gorbach et al., 2014) Casi molto rari di epiglottite meningococcica sono stati riportati in letteratura. (Crausman et al., 1995; Richardson et al., 2012; Sivalingam and Tully, 1998)
1.8.5 Congiuntivite
Eventuali manifestazioni congiuntivali dell’infezione da meningococco sono più comuni in età pediatrica. Una congiuntivite meningococcica può evolvere tanto in una M. M. I. quanto in una panoftalmite (descritta anche come complicanza della meningococcemia). (Vyse et al., 2013)
1.8.6 Uretrite e Proctite meningococcica
I meningococci possono talvolta essere isolati dall’uretra e dal retto di individui asintomatici, e rappresentare talvolta l’agente eziologico di uretriti e proctiti (si stima che circa il 3% delle proctiti sintomatiche nella popolazione MSM sia da imputare ad un eziologia meningococcica). È stata proposta una associazione fra pratiche sessuali orogenitali e l’acquisizione dello status di portatore.(Dubois et al., 2017; Gutierrez-Fernandez et al., 2017; Maini et al., 1992; McKenna et al., 1993; Taha et al., 2016)
1.8.7 Fenomeni autoimmuni reattivi
Un gran numero di manifestazioni reumatologiche possono verificarsi a distanza di giorni o settimane dalla risoluzione di una malattia meningococcica; esse sono dovute a deposizione di complessi antigene- anticorpo e includono artriti mono- o poliarticolare, vasculiti cutanee, iriti, episcleriti, pleuriti e pericarditi reattive ed asettiche. Queste manifestazioni si possono accompagnare a febbre, leucocitosi e innalzamento dei livelli di Proteina C reattiva (PCR) e sono più comuni in seguito a malattia severa. La restitutio ad integrum avviene nel giro di 14 giorni dall’esordio mediante terapia con aspirina o anti- infiammatori non steroidei. (Gorbach et al., 2014)
1.8.8 Sequele
Nonostante la risoluzione della M. M. I., in un numero non trascurabile di pazienti permangono sequele di vario tipo. (Gorbach et al., 2014; Kasper et al., 2015) In generale, lo sviluppo di sequele a lungo termine è meno frequente nei quadri di meningite rispetto a quelli di meningococcemia. Nel primo caso esse sono di natura neurologica, soprattutto nel bambino, allorché nell’adulto si registra una maggiore frequenza di sequele a livello dermatologico, osteomuscolare o dei tessuti molli (in termini, ad esempio, di cicatrici ed amputazioni). La frequenza di sequele a lungo termine è maggiore nella malattia da sierogruppo C e in particolare ST11 che non nella malattia da sierogruppo B (Gorbach et al., 2014). Dal 7 al 10% dei pazienti sopravvissuti alla meningite meningococcica sviluppano probelmi neurologici. Sono comuni le paralisi del VI, VII e VIII nervo cranico, ma anche emi- e tetraparesi. Dal 2
al 9% dei pazienti sviluppa ipoacusia neurosensoriale mono- o bilaterale, e nel 0.4% dei casi si rende necessario l’impianto di un apparecchio cocleare. Come raccomandazione generale, ogni paziente guarito da M. M. I. dovrebbe riceve un esame audiologico completo il prima possibile in seguito alle dimissioni. (Gorbach et al., 2014; Kasper et al., 2015; Vyse et al., 2013)Il 10% circa dei pazienti sviluppa problemi neurocognitivi, quali difficoltà nell’apprendimento, ritardi cognitivi, anomalie comportamentali, aprassie esecutive, spasticità, epilessia, deficit neurologici focali. (Gorbach et al., 2014)
I quadri di porpora necrotica possono esitare in cicatrizzazioni di severità variabile -talora necessitanti il trapianto cutaneo- cui possono seguire contratture cicatriziali, necrosi estese, ma anche osteomieliti o celluliti batteriche per difetti della rimarginazione; le sequele coinvolgono più frequentemente gli arti inferiori, seguiti da braccia, torace e faccia e possono consistere in amputazioni singole o più frequentemente multiple, richiedendo talvolta il ricorso a protesi. (Vyse et al., 2013) Esse sono principalmente causate dall'ischemia periferica post-trombotica, dalla sindrome compartimentale generata dalla flogosi massiva del distretto, dalla sovrainfezione delle lesioni petecchiali con possibile disseminazione ematogena e sepsi opportunistica (Gorbach et al., 2014) Le amputazioni possono essere ulteriormente complicate da disturbi della crescita ossea, cui consegue talora una diversa lunghezza degli arti a causa di infarti a livello delle cartilagini di accrescimento. Il dolore cronico rappresenta altresì un fardello comune nel quadro delle sequele da sepsi meningococcica. (Fortunato, 2016)