I due ambiti della prevenzione delle M. M. I. sono costituiti dalla chemioprofilassi e dalla vaccinazione.
1.12.1 Chemioprofilassi
rispetto al rate della restante popolazione- e di eradicare la colonizzazione naso-faringea (Kasper et al., 2015) interrompendo la diffusione del germe e quindi dell'infezione .
Idealmente, la chemioprofilassi deve essere somministrata entro le 24 ore, o comunque il prima possibile; il rischio di casi secondari è massimo nei pochi giorni successivi l’emergenza del caso indice, ed è stato provato che più l’attuazione di chemioprofilassi è ritardata, minore sarà la sua efficacia (Centers for Disease Control and Prevention, 2012).
Contrariamente alla percezione comune, è stato visto che la maggior parte degli esposti al caso indice è a basso rischio di contagio.(Ferguson et al., 2002) Una strategia di chemioprofilassi a tappeto su tutti i contatti del caso indice ha inoltre presentato numerosi svantaggi nelle sue applicazioni, fra cui il verificarsi di reazioni avverse agli antibiotici usati, l'emergenza di ceppi di meningococco resistenti ai farmaci usati ed un costo economico elevato (Centers for Disease Control and Prevention, 2012). Attualmente si ritiene una chemioprofilassi post-espositiva efficace quella effettuata su tutti coloro che nei 7 giorni precedenti l’esordio clinico del caso indice siano rientrati nella definizione di suoi contatti stretti. (Ferguson et al., 2002). Vengono esclusi i contatti casuali con il caso indice (ovvero chi non è stato esposto alle sue secrezioni oro-faringee), i contatti terziari (cioè chi è stato in contatto con un contatto stretto del caso indice e non con il caso indice stresso) e i membri della stessa comunità (scuola, asilo, ufficio, caserma, etc.) del contatto, che non rientrino nella definizione di contatto stretto. Anche i contatti stretti vaccinati devono fare la chemioprofilassi post-espositiva, poichè la copertura vaccinale non è garantita nel 100% dei casi. Inoltre, ai fini di evitare ricolonizzazioni trasmesse da contatti non trattati (Kasper et al., 2015), la chemioprofilassi dovrebbe essere somministrata contemporaneamente a tutti i contatti.
I farmaci utilizzati e previsti dalle Linee Guida (van de Beek et al., 2016) penetrano facilmente nelle secrezioni naso-faringee dove possono eliminare la colonizzazione (Ferguson et al., 2002).
Attualmente vengono utilizzati rifampicina, ciprofloxacina, ceftriaxone e azitromicina.
La rifampicina, pur essendo adatta al paziente pediatrico, pone problemi di aderenza alla terapia necessitando di 2 somministrazioni/die x 2 giorni; inoltre, ne è stata dimostrata la teratogenicità su modelli animali e ne è ben nota l’attività di induttore della sintesi dei citocromi P450 epatici, per la quale numerosi farmaci (fra cui i contraccettivi orali) necessitano aggiustamenti posologici quando presi in concomitanza. Infine, nel 15-20% dei casi la rifampicina fallisce nell’eradicazione batterica, ed è da non dimenticare il potenziale rischio di emergenza e diffusione di ceppi resistenti.
La ciprofloxacina è raccomandata solo per gli adulti (>18 anni) e non va somministrata a donne in gravidanza o allattamento a causa dei danni (seppur non irreversibili) alle cartilagini dei modelli animali studiati (Centers for Disease Control and Prevention, 2012).
Il ceftriaxone garantisce il 97% di eradicazione dello stato di portatore, si somministra in unica dose, anche alle gravide ed ai pazienti pediatrici.
Recentemente è stata proposta l'azitromicina come agente profilattico efficace e sicuro contro i ceppi di meningococco resistenti alla rifampicina (Wu et al., 2009) o alla ciprofloxacina (Harcourt et al., 2015; Wu et al., 2009b).
Viene posta particolare enfasi sull'utilizzo oculato di questo agente antibatterico, onde evitare l'emergenza di nuove antibioticoresistenze.
1.12.2 Immnunoprofilassi
Per i devastanti effetti delle M.M.I. e per le limitazioni precedentemente descritte sia della terapia che della chemoprofilassi, la vaccinazione è l'unico approccio razionale alla prevenzione in una popolazione (Kasper et al., 2015). Dopo decenni di sforzi per la produzione di vaccini sempre più efficaci la ricerca vaccinale ha portato alla produzione di:
• vaccini capsulari polisaccaridici A, C, Y, W135, monovalenti o in combinazione; questi sono caratterizzati (anti-A escluso), da una scarsa immunogenicità in soggetti al di sotto dei 2 anni di età; inoltre, poichè la presentazione dell'antigene polisaccaridico è T-indipendente, non viene innescata la produzione di cellule B della memoria, rendendo così di breve durata l'immunità conferita dal vaccino. (Gorbach et al., 2014)
• vaccini capsulari polisaccaridici coniugati a proteine carrier quali il tossoide difterico o tetanico: di questi fanno parte il vaccino monovalente anti-C e il tetravalente anti-A,C,Y,W135. La proteina coniugata agisce da aptene stimolando la risposta T-dipendente, garantendo così una risposta immunologica più duratura con livelli più alti in circolo di anticorpi anti-batterio e rendendo i vaccini immunogenici sin dall'infanzia. Essi, inoltre, non inducono iporesponsività dopo numerosi boosts. I vaccini capsulari polisaccaridici sono quindi adatti a conferire un'immunità di gregge, essendo per di pù dimostrata la loro efficacia nell'eradicazione naso-faringea del batterio.(Gorbach et al., 2014)
• vaccini ottenuti mediante metodi di Reverse Vaccinology: in particolare, il sierogruppo B di Neisseria
meningitidis si è rivelato il candidato ideale per l'utilizzo di questa tecnica, che consiste nella ricerca,
all'interno del genoma batterico, di geni codificanti antigeni altamente conservati e testati per la loro capacità di innescare la produzione di siero battericida. L'antigene capsulare B, infatti, è strutturalmente simile a una molecola cerebrale fetale di adesione, (Basta et al., 2016; Hung and Christodoulides, 2013; McNeil et al., 2013)per cui da un lato i meccanismi di tolleranza centrale lo rendono poco immunogenico dall'altra permane il rischio (ad oggi solo teorico) di autoimmunità a causa del possibile mimetismo molecolare. Mediante la Reverse Vaccinology si è potuti giungere ad una formulazione contenente le Outer Membrane Proteins (OMP) -dopo eliminazione del LPS- e le Outer Membrane Vesicles (OMV) e nel 2013 è stato approvato un vaccino contenente gli antigeni -già presentati in precedenza- heparin-binding protein (NHBP), porA, factor H binding protein (fHBP) ricombinanti di
sicurezza nelle persone di età >2 mesi e induce una risposta immunitaria contro il 63- 90% dei ceppi geneticamente diversi di meningococco B (Zahlanie et al., 2014).
Un buon livello di consenso è stato raggiunto circa la definizione delle persone ad aumentato rischio di M. M. I. e quindi da sottoporre a vaccinazione (Centers for Disease Control and Prevention, 2012; Gardner, 2006):
• microbiologi frequentemente esposti a Neisseria meningitidis • popolazione nella quale è avvenuto un outbreak di malattia
• militari e studenti che utilizzano i dormitori dei colleges (indicazione valida solo per il mondo anglosassone)
• persone con aumentata suscettibilità (emoglobinopatie, asplenia funzionale o anatomica,
immunodepressione congenita o acquisita, DM1, epatopatie gravi, HIV, perdite di LCR, difetti del complemento, difetti del TLR-4, difetti della properdina, portatori di impianto cocleare, conviventi dei soggetti con i suddetti fattori di rischio) (Ministero della Salute, 2017).
Non tutti i Paesi hanno introdotto tali vaccinazioni nello stesso modo nei relativi Piani Vaccinali
Nazionali (PNV); in Italia ad esempio il nuovo PNV 2017-2019 prevede la raccomandazione (ma non l'obbligatorietà) della somministrazione del vaccino anti-B al 3°, 4°, 6° e 13° mese di vita e il MenC o il tetravalente fra il 13° e 15° mese di vita con richiamo o vaccinazione (per chi non l'avesse ricevuta secondo lo schema precedente) in adolescenza (fra gli 11 e i 18 anni) (Ministero della Salute, 2017). L'efficacia delle campagne vaccinali di molti Paesi si rileva attraverso le variazione dell'epidemiologia mondiale, di cui si è già discusso in precedenza. In Africa l'introduzione estensiva del vaccino anti-A dal 2010 ha ridotto l'attività epidemica della meningitis belt e si è osservata l'emergenza di epidemie causate dai sierotipi X e W135 (Agier et al., 2017; Borrow et al., 2017; Cohn and Harrison, 2013); in Europa, l'introduzione prima del vaccino anti-C e poi del tetravalente ha causato la drammatica riduzione degli outbreaks causati dal sierotipo C, sostituito dal B (Gorbach et al., 2014).
Parte Seconda
La malattia meningococcica invasiva in Toscana: analisi del
periodo 2015-2017
2.1 L’epidemia Toscana: studio del periodo 2015-2017
Viene qui presentato uno studio multicentrico, osservazionale e retrospettivo che ha l'obiettivo di raccogliere e analizzare i dati clinici, laboratoristici e terapeutici relativi ai casi di Malattie Meningococciche Invasive da MenC avvenuti in Toscana nel biennio 2015 – 2016, con un’ulteriore confronto ed analisi dei casi raccolti nel primo semestre del 2017.
Il lavoro è stato condotto in concerto con altri specialisti che hanno tutti contribuito alla determinazione dei risultati qui esposti. Nello specifico, il lavoro del redattore della presente tesi è consistito nella raccolta di tutti i casi clinici noti del 2017 e di alcuni casi clinici del biennio precedente; nella compilazione e completamento dei database relativi ai suddetti casi e ad altri non terminati in precedenza; nell’esecuzione di altri incarichi a margine, sempre facenti parte del progetto. Trattandosi di un lavoro di équipe, i metodi e risultati (parti 2.2, 2.3, 2.4) qui presentati sono ripresi da altre esposizioni precedentemente fatte dello stesso lavoro, i cui dati sono rinvenibili in bibliografia, (Fortunato, 2016) e che si è scelto di riprodurre con poche modifiche minori a fini di coerenza e non equivocità della produzione scientifica. Si tratta dunque di un’esposizione non inedita; la discussione dei risultati è invece inedita e frutto dell’interpretazione critica del singolo redattore della presente tesi.