Effetti collaterali durante il trattamento

La tossicità è valutata in accordo con il CTCAEv4.03; una volta che una dose è stata ridotta non può essere incrementata successivamente.

In particolare in questo studio sono considerati gli eventi avversi determinati dal cetuximab. Il paziente deve essere strettamente monitorizzato durante l’infusione e per almeno un’ora successiva alla fine della seduta. Alla prima somministrazione di cetuximab, il soggetto è stato trattato con antistaminici e corticosteroidi; questa stessa procedura si dovrebbe ripetere un’ora prima di ogni seduta.

Reazioni anafilattiche possono manifestarsi frequentemente in correlazione ad infusioni severe; in tal caso si deve sospendere immediatamente l’infusione e il trattamento viene definitivamente interrotto in quanto potrebbe mettere in pericolo la vita del paziente.

Queste reazioni possono essere anafilattiche o anafilattoidi e si possono manifestare all’inizio, durante e dopo diverse ore dall’infusione.

I sintomi possono includere: broncospasmo, orticaria, aumento o diminuzione della pressione arteriosa, perdita di coscienza fino allo shock. Raramente sono stati riportati eventi di angina, infarto del miocardio o arresto cardiaco.

Il rischio di reazioni anafilattiche è marcatamente aumentato in pazienti con storia di allergia per la carne rossa, per punture di zecche o risultati positivi al test per gli anticorpi IgE contro il cetuximab.

Il cetuximab deve essere somministrato a questi pazienti soltanto dopo un’attenta analisi dei rischi/benefici includendo trattamenti alternativi e solo sotto uno stretto controllo.

Una volta ridotta la dose del farmaco deve rimanere tale per tutto il resto del trattamento; se il paziente ha una seconda reazione anche con la riduzione del cetuximab, l’infusione deve essere stoppata e verrà escluso dallo studio.

Quando, invece, il paziente manifesta una reazione allergica di grado 3 o 4 il trattamento deve essere interrotto immediatamente.

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Anche eventuali infezioni possono determinare la sospensione della terapia con cetuximab, che riprenderà successivamente ripartendo dalla stessa dose.

Naturalmente anche gli altri farmaci possono determinare importanti effetti avversi.

L’irinotecan può indurre una sindrome colinergica acuta, che risponde alla somministrazione di atropina solfato; inoltre può determinare una diarrea sia precoce che tardiva. Quella precoce è di natura colinergica, transitoria, solo occasionalmente risulta severa e può accompagnarsi ad altri segni e sintomi come rinite, aumento della salivazione, miosi, lacrimazione, flushing, incremento della peristalsi con annessi crampi addominali. La diarrea tardiva (di solito dopo 24 h dalla somministrazione di irinotecan), invece, può essere duratura, causare disidratazione e alterazioni elettrolitiche e può mettere in pericolo di vita il paziente. Il soggetto deve essere messo a conoscenza sull’eventualità di poter sviluppare diarrea e crampi addominali e istruito sul trattamento da intraprendere basato su loperamide e, se l’evento perdura per più di 24 h, su un antibiotico fluorochinolonico.

L’utilizzo del 5-FU può causare la sindrome mano-piede, caratterizzata da eritema ed edema a livello del palmo delle mani e della pianta dei piedi; può essere dolorosa e associata a ulcerazione, screpolatura e desquamazione; in questi casi risulta utile la piridossina (vitamina B6). Tra gli effetti collaterali riconducibili al 5-FU vi può essere anche una tossicità cardiaca che si presenta con dolore e i tipici segni ischemici all’ECG dopo qualche ora dall’infusione del bolo o all’inizio dell’infusione continua; sono stati riportati anche casi di infarto del miocardio.

La polmonite interstiziale è correlata ad alterazioni della via di EGFR, anche se non strettamente all’uso del cetuximab; in ogni caso tutti i pazienti sono stati sottoposti a studi d’imaging toracici prima dell’inizio della somministrazione di cetuximab, come precauzione per documentare lo stato polmonare al baseline. È stata impartita a tutti i pazienti un’educazione generale sulla protezione della cute basata su differenti presidi: crema solare, idratazione, uso di acqua calda, creme emollienti senza alcool, evitare scarpe strette, evitare la crescita della barba, uso di creme con vitamina K1.

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Altri eventi avversi sono l’extravasazione, anche se non sono stati riportati casi severi, e la neutropenia, che verrà trattata con fattori di crescita emopoietica. Gli elettroliti devono essere valutati sia al baseline sia durante il trattamento e in caso di necessità verranno reintegrati per via orale.

È definita come Adverse Drug Reactions (ADR) qualsiasi spiacevole e inaspettata risposta a un farmaco, qualsiasi sia la dose somministrata. Questo sottintende una relazione causale tra il farmaco e reazione. Un evento avverso è definito grave se: è fatale, è pericoloso per la vita del paziente, determina ospedalizzazione, esita in disabilità/incapacità significativa o persistente, è un’anomalia congenita o produce pericolo medico significativo.

Tutti gli eventi avversi riscontrati durante il periodo di trattamento o entro 30 giorni dall’ultima somministrazione devono essere riportati; ogni morte verificatasi tra la registrazione e i 30 giorni successivi alla terapia deve essere segnata entro 24 ore come un evento avverso grave a prescindere dalla relazione con lo studio in corso, mentre le morti avvenute entro 30 giorni dall’ultima infusione saranno definite eventi avversi gravi solo se se si riterrà possibile un eventuale collegamento al trattamento.

I pazienti, in casi di eventi avversi intollerabili, potranno abbandonare lo studio e verranno seguiti almeno fino alla risoluzione dell’evento avverso; in caso di evento grave fino alla normalizzazione e al recupero completo del paziente.

50 CAPITOLO IV

Obiettivi della tesi: utilizzo di tecnologie innovative per la lettura centralizzata di esami radiologici nell’ambito dello studio clinico ERMES

Scopo della presente tesi è delineare il ruolo svolto dall’Università di Pisa nell’ambito dello studio ERMES come centro di lettura centralizzata di esami radiologici. In particolare, il centro pisano fornisce delle linee guida per l’esecuzione di studi di imaging e effettua l’analisi delle immagini per verificare l’evoluzione dimensionale del tumore, rivestendo un ruolo centrale di coordinamento e di raccolta delle immagini. Per rendere possibile tutto ciò sono utilizzate nuove tecnologie di elaborazione e ricostruzione delle immagini. La trasmissione delle informazioni, comprendendo tale trial circa 86 centri in tutta Italia, assume un ruolo fondamentale e l’Università di Pisa ha ideato una rete di risorse informatiche mediante la filosofia del “Cloud Computing” che verrà elaborata e presentata in questa tesi.

51 CAPITOLO V

Materiali e metodi

5.1 Introduzione

L’Università di Pisa, come già accennato precedentemente, ha un ruolo di primo piano nell’ambito del progetto ERMES come centro di lettura centralizzata, dovendo, quindi, sia accentrare i vari dati, provenienti dai centri partecipanti al trial, sia verificare la correttezza (second read) di tutti i dati raccolti e analizzati durante la sperimentazione coordinata dal Policlinico Universitario Agostino Gemelli (Clinical Trial Center).

Per garantire una rapida trasmissione, visualizzazione, refertazione e archiviazione è stato proposto di utilizzare un sistema di comunicazione dati mediante rete pubblica.

Le funzionalità richieste dalla piattaforma sono:

• sistema per la ricezione dei dati dai centri coinvolti nello studio; • sistema di visualizzazione e di elaborazione delle immagini; • sistema di refertazione;

• sistema per trasmettere i risultati ottenuti al Clinical Trial Center. Tutto questo è stato reso possibile attraverso l’ottenimento di un Tenant (che consiste in risorse di Storage e CPU) sulla piattaforma Cloud del nostro Ateneo con le seguenti caratteristiche: 2 CPU, 100 GB Hard disk, 4 GB RAM.

La piattaforma IT per ERMES, quindi, presenta: • protocollo FTP;

• server PACS; • Web Form.

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Pertanto, avendo il sistema un accesso da Internet, sono indispensabili misure di sicurezza adeguate e le immagini sono visualizzabili in modo rigorosamente controllato attraverso un sistema basato su VNP (Virtual Private Network). Tutti i criteri necessari affinché la piattaforma sia configurata come valida sono specificati nella Part 11 del Code of Federal Regulations (CFR).

La piattaforma ERMES permetterà di sostituire la trasmissione dei dati tramite CD o DVD, metodica che comunque rimarrà disponibile per i centri che non riusciranno a garantire l’adesione al nuovo sistema informatico.