Razionale dello studio

La sopravvivenza dei pazienti in terapia con FOLFIRI + cetuximab sembra essere relazionata all’abilità di questo trattamento di indurre una rapida riduzione della massa tumorale. Nelle analisi retrospettive del trial FIRE-3 la riduzione tumorale era significativamente associata alla sopravvivenza libera da malattia e alla sopravvivenza assoluta, suggerendo che la diminuzione

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dimensionale del tumore riflette l’esistenza di una popolazione selezionata di pazienti altamente sensibili al cetuximab.[19]

Questo porta all’assunto, che una volta raggiunto questo obiettivo, un’ulteriore esposizione al trattamento neoplastico (farmaci citotossici e target therapy), potrebbe non portare ad un miglioramento o conservazione dei risultati, ma solo ad un aumento degli effetti collaterali che sarebbero addizionali all’inevitabile progressione di malattia. Inoltre, la massiva esposizione ai trattamenti antineoplastici citotossici potrebbe determinare tossicità al midollo osseo, diminuzione della funzione epatica e renale, che potrebbero compromettere il proseguimento del trattamento, incidendo negativamente sulla sopravvivenza assoluta. Con la disponibilità di un trattamento efficace come quello del cetuximab in monoterapia, in assenza di gravi effetti collaterali ematici e di alterazione della funzione epatica e renale, l’uso di questa terapia, dopo aver raggiunto la massima risposta clinica possibile, potrebbe essere considerata una valida strategia per avere un buon controllo di malattia, limitando gli effetti collaterali.

Come dimostrato in diversi trial condotti per analizzare il trattamento più valido per il carcinoma colorettale, il fattore più importante che influenza la sopravvivenza globale è la possibilità di gestire più linee di terapia efficace. Come conseguenza, una strategia che riduca l’intensità di trattamento, in un sottogruppo di pazienti altamente selezionati RAS e BRAF wild-type, potrebbe determinare un gruppo di pazienti con il più alto potenziale per un trattamento post primario.

L’unione del miglior trattamento d’induzione con la possibilità del paziente di sottoporsi a linee di cura antineoplastiche aggiuntive potrebbe essere la strada per ottimizzare la continuità delle cure.

37 3.3 Obiettivi dello studio

Obiettivi primari

L’obiettivo primario di questo studio è valutare se il cetuximab, da solo, (somministrato fino a progressione di malattia o tossicità inaccettabile) in seguito a 8 cicli di FOLFIRI + cetuximab, non sia inferiore in termini di sopravvivenza libera da malattia quando messo a confronto con il braccio caratterizzato da FOLFIRI + cetuximab (somministrato fino a progressione di malattia o tossicità inaccettabile).

L’altro obiettivo primario è indagare se è riscontrabile una diminuzione degli effetti collaterali ematologici e non di grado 3-4 nel braccio sperimentale rispetto a quello con trattamento chemioterapico continuo.

Obiettivi secondari

L’obiettivo secondario è mettere a confronto i due bracci di trattamento rispetto ai seguenti punti:

• frequenza di risposta; • sopravvivenza assoluta;

• incidenza della tossicità cutanea tipica del cetuximab; • profilo di sicurezza;

• profilo molecolare del tessuto tumorale e dei campioni di plasma; • fattori predittivi (mutazioni somatiche identificate nel tessuto

tumorale) e marcatori di attività del trattamento (cambiamenti del profilo molecolare).

38 Endpoints primari

L’endpoint primario di questo studio è la sopravvivenza libera da malattia a partire dall’inizio della terapia di prima linea. L’endpoint co-primario è la frequenza di tossicità di grado 3-4.

La sopravvivenza libera da malattia è definita come il tempo compreso dall’inizio della terapia fino al primo riscontro oggettivo di progressione della neoplasia o di morte attribuibile a qualsiasi causa.

La determinazione di progressione tumorale sarà basata su misure riportate dai ricercatori e lo stato della malattia sarà valutato in accordo con i criteri RECIST 1.1.

La frequenza di tossicità è definita come la percentuale di pazienti, relativa al totale dei pazienti coinvolti in ogni braccio, che riporteranno effetti collaterali di grado 3-4 riferibili al trattamento in corso, in accordo con il National Cancer

Istitute Common Toxicity Criteria V 4.03 (NCI-CTC).

Endpoints secondari

Gli endpoints secondari sono i seguenti:

• frequenza di risposta: è definita come la percentuale di pazienti, in riferimento a quelli appartenenti a ciascun braccio, che ottiene una risposta completa (CR) o parziale (PR), in accordo con i criteri RECIST 1.1. La determinazione della risposta clinica si baserà sulle misurazioni riportate dai ricercatori. Le risposte saranno valutate tramite una scansione TC del torace e dell’addome che verrà eseguita ogni 8 settimane;

• la riduzione dimensionale tumorale precoce: diminuzione ≥ 20 % del diametro tumorale misurato alla prima TC dopo l’inizio del trattamento;

• sopravvivenza assoluta: è il tempo dall’inizio della terapia alla morte del paziente attribuibile a qualsiasi causa; per i pazienti ancora vivi al

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momento dell’analisi o perduti durante il follow up sarà considerata l’ultima data in cui il paziente è stato studiato;

• tossicità cutanea tipica riconducibile al cetuximab: saranno utilizzati i criteri NCI-CTC (V 4.03); gli effetti collaterali della cute tipici del cetuximab includono rash, secchezza cutanea (xerosi), prurito, paronichia, anormalità dei capelli e aumentata crescita delle ciglia o della peluria facciale. La tossicità sarà analizzata ogni 2 settimane fino alla progressione di malattia o uscita dallo studio per qualsiasi ragione. Una lesione cutanea non attribuibile al cetuximab non sarà inclusa nella valutazione;

• profilo di sicurezza: sarà valutato mettendo a confronto la frequenza di tossicità, definita come la percentuale di pazienti in rapporto al totale dei pazienti arruolati, che presenteranno qualsiasi effetto collaterale di qualunque grado in accordo con i criteri NCI-CTC (V 4.03);

• qualità di vita: si farà riferimento al Dermatology Life Quality Index (DLQI) e ai questionari EORTC QLQ C30. Questi questionari saranno compilati dai pazienti alle settimane 8, 16, 24 e 32;

• profilo molecolare dei campioni tumorali: le analisi delle multiple mutazioni genetiche dei campioni tumorali, provenienti dai pazienti arruolati, saranno sequenziate attraverso i Pannelli Ion AmpliSeq™; • profilo molecolare dei campioni di plasma: tali campioni verranno

analizzati con due diversi metodi: a) Pannello Ion AmpliSeq™; b)

Sysmex Inostics blood-based RAS biomarker test;

• fattori predittivi (mutazioni somatiche identificate nel tessuto tumorale) e marcatori di attività del trattamento (cambiamenti del profilo molecolare).