Fibulina-3

La fibulina-3 è un membro della famiglia delle glicoproteine della matrice extracellulare, codificata dal gene EFEMP-1 e potrebbe giocare un ruolo chiave nella regolazione della proliferazione e migrazione delle cellule del MPM. È stato suggerito che tale proteina potesse avere un ruolo come promettente marcatore diagnostico per il MPM.

La fibulina-3 è stata studiata quale biomarcatore del MPM da Pass et al. (2012) che hanno misurato i livelli di fibulina-3 nel plasma (da 92 pazienti con MPM, 136 soggetti esposti all’amianto senza cancro, 93 pazienti con versamenti non dovuti a mesotelioma e 43 soggetti sani), nei versamenti (da 74 pazienti con MPM, 39 pazienti con versamenti benigni e 54 pazienti con versamenti maligni non dovuti al MPM) e nel tessuto tumorale.

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I livelli plasmatici di fibulina-3 non variavano a seconda dell’età, del sesso, della durata di esposizione all’amianto o del grado di impegno radiografico ed erano significativamente più alti nei pazienti con MPM rispetto alle persone esposte all’amianto senza MPM. I livelli di fibulina-3 nei versamenti erano significativamente più alti nei pazienti con MPM rispetto ai pazienti con versamenti non dovuti al mesotelioma e discriminavano tra i due gruppi con una sensibilità dell’84% e con una specificità del 93%. In un confronto globale di pazienti con e senza MPM, l’analisi per i livelli plasmatici di fibulina-3 mostrava una sensibilità del 96,7% ed una specificità del 95,5% ad un valore soglia di 52,8 ng/mL, con una AUC di 0,99. In un confronto tra pazienti con MPM allo stadio iniziale (stadio I o II) e soggetti esposti all’amianto, la sensibilità era del 100% e la specificità del 94,1% ad un valore soglia di 46,0 ng/mL, con una AUC di 0,99. I risultati di questo studio sembravano molto promettenti suggerendo che i livelli di fibulina-3 nel plasma e nei versamenti potessero aiutare nella diagnosi di MPM in quanto la sensibilità e la specificità di fibulina-3 nella discriminazione tra le persone esposte all’amianto, così come, tra pazienti con versamenti pleurici non dovuti al mesotelioma e i pazienti con MPM erano superiori rispetto a tutti gli altri biomarcatori fino ad allora conosciuti ed inoltre i livelli di fibulina-3 non erano influenzati dalla durata di esposizione all’amianto. La combinazione dei livelli dei livelli di fibulina-3 nel versamento pleurico con i suoi livelli plasmatici poteva ulteriormente permette di differenziare i versamenti dovuti al MPM da altri versamenti maligni o benigni.

Uno studio effettuato da Creaney et al. (2014) ha determinato che la fibulina-3 risulta aumentata nel plasma dei pazienti con MPM, ma con una sensibilità diagnostica inferiore a quella precedentemente riportata e comunque inferiore a quella del SMRP sia nel plasma che nei versamenti pleurici. I valori precedentemente ottenuti da Pass et al. (2012) che facevano di fibulina-3 un biomarcatore prezioso e promettente per la diagnosi del MPM sono stati così smentiti. Nello studio di Creaney et al. (2014) erano presenti 153 pazienti con versamento pleurico suddivisi in: 82 con MPM, 36 con versamenti maligni non-MPM e 35 con versamenti benigni. I livelli di fibulina-3 sono stati trovati significativamente più alti nel plasma di pazienti con MPM rispetto ai pazienti con malattia benigna e altri tumori maligni con, alla soglia riportata precedentemente di 52 ng/mL, una sensibilità molto bassa del 22% ed una specificità del 95%. Sempre

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nello stesso studio è stato effettuato un confronto tra fibulina-3 e mesotelina nel valutare l’accuratezza diagnostica, analizzandone le concentrazioni sia nel plasma che nel liquido pleurico. È emerso che l’area sotto la curva (AUC) nel distinguere i pazienti con MPM rispetto agli altri pazienti dello studio, per quanto riguarda il plasma, era di 0,822 per la mesotelina confrontato con il valore di 0,671 della fibulina-3, mentre per il liquido pleurico, l’AUC era di 0,815 confrontato con 0,588 della fibulina. È stato, dunque, dimostrato che fibulina-3 è elevata nel MPM, ma non ad un livello superiore alla mesotelina, che risulta essere, ad oggi, il biomarcatore più studiato e più utile per la diagnosi di MPM e risulta anche essere il biomarcatore a cui i futuri candidati come biomarcatori dovranno essere confrontati.

Invece, la fibulina-3 sembrerebbe dare informazioni prognostiche superiori rispetto alla mesotelina. Una maggiore concentrazione di fibulina-3 nel versamento pleurico appare essere un fattore predittivo significativamente negativo di sopravvivenza. Ciò può essere spiegato con il fatto che le concentrazioni di fibulina-3 sono più elevate nei sottotipi bifasici e sarcomatoidi, che in genere hanno una prognosi peggiore rispetto al sottotipo epitelioide. Il valore della fibulina-3 può essere considerato utile come biomarcatore di prognosi in questi due sottotipi istologici, una volta che la diagnosi di MPM è stata fatta con altri mezzi.

Anche altri autori (Kirschner et al., 2015) hanno studiato la fibulina-3 come biomarcatore per la diagnosi del MPM, ottenendo risultati di sensibilità e specificità inferiori rispetto a quelli riportati da Pass et al. (2012), non raggiungendo il limite dell’80% in sensibilità e specificità che permette di classificare la molecola come un buon marcatore diagnostico secondo le linee guida dell’International Mesothelioma Interest Group. Nonostante i risultati come marcatore diagnostico nel plasma dei pazienti con MPM siano stati messi in dubbio, il valore prognostico di fibulina-3 nel versamento pleurico è stato confermato, con bassi livelli di fibulina-3 che erano associati ad una sopravvivenza prolungata.

In considerazione dei risultati discordanti, riportati in letteratura, riguardo al ruolo diagnostico di fibulina-3 come biomarcatore per il MPM, è stata condotta una meta- analisi completa e mirata per verificarne l’utilità clinica. Da 7 studi, sono stati ricavati ed analizzati i dati di un numero totale di 468 pazienti con MPM e 664 controlli che comprendevano soggetti sani, individui esposti all’amianto e pazienti con versamenti

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pleurici non correlati al MPM. Tutti i pazienti con MPM sono stati esaminati prima del trattamento terapeutico ed il tipo di campione era costituito da plasma, siero e versamento pleurico. La sensibilità è risultata essere del 62% (IC 95% 45-77%) e la specificità dell’82% per la distinzione dei casi di MPM rispetto ai controlli, con una AUC di 0,81. Questi dati dimostrano l’elevata efficacia diagnostica della fibulina-3, supportando l’evidenza del ruolo di questa proteina come marcatore diagnostico per il MPM (Pei et al., 2017).