Osteopontina (OPN)

L’osteopontina (OPN) è una glicoproteina multifunzionale secreta in tutti i fluidi corporei, presente nell’osso, ma anche in vari tipi cellulari compresi macrofagi, cellule endoteliali, cellule muscolari lisce e cellule epiteliali. È coinvolta in molti processi biologici, compresi la formazione e il rimodellamento del tessuto osseo, la stimolazione dei macrofagi e dei linfociti, la sopravvivenza e la migrazione cellulare. Risulta sovraespressa in vari tumori, tra i quali il MPM, e appare correlata con invasività, progressione e metastatizzazione tumorale. L’osteopontina è stata proposta come biomarcatore per la diagnosi precoce del MPM.

Pass et al. (2005) hanno misurato per primi i livelli sierici di OPN in 69 individui esposti all’amianto, 45 senza esposizione all’amianto e 76 pazienti con MPM. Non sono state riscontrate differenze nei livelli sierici di OPN tra gli individui pari-età esposti all’amianto e quelli non esposti. I livelli sierici di OPN sono stati trovati invece più alti nel gruppo di soggetti con MPM confrontato con il gruppo di individui con l’esposizione all’amianto. Ottenendo, dunque, una sensibilità del 77,6% e una specificità di 88,5% al valore di cut- off di 48,3 ng/mL, con una AUC di 0,89, questo studio rivelava che i livelli di OPN nel siero discriminavano precocemente i soggetti con esposizione all’amianto che sviluppano il MPM da quelli con esposizione all’amianto che non hanno il MPM, risultando così un promettente biomarcatore.

Un altro studio condotto da Grigoriu et al. (2007) ha confrontato i livelli sierici di OPN in 96 pazienti con MPM ed in 112 individui sani esposti all’amianto ed ha mostrato che i livelli sierici di OPN hanno una buona abilità nel distinguere tra i pazienti con MPM ed i soggetti esposti all'amianto, come suggerito dallo studio di Pass et al. (2005), con una sensibilità del 95%, una specificità del 50% ed un AUC di 0,74. Questa scoperta, tuttavia, è risultata di scarso valore diagnostico perché nello studio erano presenti anche 43 pazienti con metastasi pleuriche di adenocarcinomi e 33 pazienti con lesioni pleuriche benigne associate all’esposizione all’amianto ed è interessante notare che i livelli sierici di OPN nei tre gruppi di pazienti (MPM, pazienti con metastasi pleuriche e pazienti con patologie benigne associate all’amianto) non presentavano sostanziali differenze e dunque l’OPN non era in grado di discriminare tra questi gruppi.

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La performance diagnostica di OPN è stata ulteriormente studiata con risultati contrastanti, con Paleari et al. (2009) che hanno constatato che l’OPN non è un biomarcatore specifico per il MPM. Alcuni dei risultati contrastanti possono essere spiegati dalla fonte del campione utilizzato per il saggio dell’OPN; la discrepanza nella valutazione dell’OPN sierica potrebbe essere dovuta al fatto che la proteina può essere scissa dalla trombina durante il processo di coagulazione ed i risultati potrebbero non riflettere i veri valori nel sangue e portare a risultati inaffidabili.

I livelli sierici di OPN sono stati confrontati con i livelli plasmatici di OPN valutando un gruppo di 24 pazienti MPM operati chirurgicamente, 31 persone con malattie polmonari non maligne e 37 controlli sani. Non c’era corrispondenza tra le misurazioni dell’OPN nel siero e nel plasma (R= -0,1, p=0,69). I livelli plasmatici di OPN confrontati tra gruppo sano e pazienti con MPM hanno mostrato una sensibilità del 40% ed una specificità del 100% al valore di cut-off di 60,8 ng/mL nel discriminare i due gruppi con una AUC di 0,6 (tabella 3). Studi Popolazione (numero) Matrice Cut-off (ng/mL) Sensibilità % Specificità % AUC

Pass et al. 193 Siero 48,3 77,6 85,5 0,89

Paleari et al. 94 Plasma 60,8 40,0 100,0 0,60 Grigoriu et al. 208 Siero 68,0 95,0 50,0 0,74 Creaney et al. 107 Siero 18,0 47,0 95,0 0,76

Tabella 3. Nella seguente tabella sono riassunti i principali studi riguardo l’abilità di OPN nel distinguere i

soggetti sani con precedente esposizione all’amianto dai pazienti con MPM.

I livelli plasmatici di OPN non hanno permesso di fare una discriminazione tra malattie croniche infiammatorie e patologie maligne polmonari e l’intensità della colorazione in

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campioni istologici di MPM non era correlata con i livelli di OPN plasmatica, permettendo di concludere che l’OPN non è un marcatore specifico per il MPM (Paleari et al., 2009).

Altri due studi separati hanno confrontato l’OPN sierica e plasmatica per valutare in quale dei due campioni la prestazione diagnostica fosse migliore (Creaney et al., 2011; Cristaudo et al., 2010).

Nello studio condotto da Creaney et al. (2011) si è visto che la precisione diagnostica di OPN nel plasma è superiore rispetto a quella nel siero. Le concentrazioni di OPN nel siero e nel plasma erano significativamente elevate nei pazienti con MPM rispetto sia ai pazienti con malattia polmonare che quelli con patologie pleuriche benigne. Ad un livello di specificità del 95% rispetto ai pazienti con malattia benigna confrontati con quelli con MPM, la sensibilità dell’OPN nel plasma era del 40%, mentre nel siero era solo del 20%.

Lo studio di Cristaudo et al. (2010) è stato effettuato per confrontare i livelli di OPN in siero e plasma all’interno della stessa popolazione e per valutare se i livelli di OPN potessero aiutare nella distinzione diagnostica tra pazienti con MPM e pazienti con malattia respiratoria benigna (BRD) e soggetti sani esposti all’amianto. I dati più importanti della letteratura riguardanti il ruolo di OPN nel MPM derivavano dalle misurazioni del marcatore in campioni di siero. Le concentrazioni di OPN sono state misurate in 239 campioni di plasma, di cui 207 da soggetti esposti all’amianto (94 controlli sani e 113 soggetti con BRD) e 32 da pazienti con MPM di tipo epitelioide; le concentrazioni sieriche di OPN sono state, invece, misurate in 196 sieri degli stessi 239 campioni composti da 80 soggetti sani, 92 pazienti con BRD e 24 pazienti con MPM. I livelli di OPN nel siero e nel plasma erano significativamente più alti nei pazienti con MPM epitelioide rispetto al gruppo di controllo sano e al gruppo con BRD. L’applicazione di una curva ROC per l’OPN plasmatica ha prodotto un valore AUC di 0,78 con un cut-off ottimale di 878,65 ng/mL, con una sensibilità del 68,8% e una specificità dell’84,5%. L’AUC per l’OPN sierica era di 0,725, con una sensibilità del 62,5% e una specificità dell’87,3%. Da questo studio è, dunque, emerso che i livelli di OPN nel siero e nel plasma possono essere utili biomarcatori nella diagnosi di MPM epitelioide, con una preferenza per la determinazione dell’OPN nel plasma in quanto più stabile e affidabile delle misurazioni nel siero. Le misurazioni di OPN in siero e plasma, inoltre, non erano

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influenzate da fattori confondenti come l’età, l’abitudine al fumo e l’esposizione all’amianto.

L’uso dell’OPN per scopi diagnostici nel MPM è ancora controverso, poiché nonostante sia stata convalidata in alcuni studi, in altri come quello di Paleari et al. (2009) è stato messo fortemente in discussione il suo ruolo.

L’OPN è stata, inoltre, trovata sovraespressa nei tumori del colon-retto, del seno, della prostata, del polmone, dello stomaco, dell’ovaio e nel melanoma, dove gli alti livelli sono stati correlati all’invasione tumorale, alla progressione e alla metastasi. La mancanza di specificità ha limitato l’uso clinico di OPN come biomarcatore diagnostico per il MPM.

Di recente, però, è stata effettuata una revisione sistematica ed una meta analisi per valutare l’accuratezza diagnostica dell’OPN, in quanto vari studi non hanno mostrato risultati coerenti. Nell’analisi sono stati inclusi sei studi che avevano valutato i livelli circolanti di OPN per la diagnosi di MPM. È risultato che la sensibilità e la specificità diagnostica complessiva erano rispettivamente del 57% (IC 95% 52-61%) e del 81% (IC 95% 79-84%), con una AUC di 0,83, nel discriminare tra i pazienti con MPM e i controlli; l’accuratezza diagnostica di OPN in siero e plasma è risultata comparabile. Secondo questa meta-analisi l’OPN potrebbe essere un marcatore efficace per la diagnosi di MPM, tuttavia sono necessari ulteriori studi con una dimensione del campione più ampia ed una migliore progettazione per valutarne rigorosamente il suo potere diagnostico (Hu et al., 2014).