i risultati dei trial NCT01396239/NCT01540409 e NCT02255552

NCT01396239/NCT01540409 è un trial clinico più esteso che ha completato lo studio NCT00844597 per quanto riguarda la durata dello studio. I loro risultati, riassunti nella Tabella5, hanno costituito la base della decisione della FDA.47 _{In pazienti trattati con eteplirsen 30mg/kg a}

settimana, 24 settimane dopo il trattamento tramite il test immunoistochimico si è visto che le fibre contenenti distrofina erano aumentate del 22,9% in media in confronto ai valori pre-trattamento. Un incremento simile non si era osservato nella coorte trattata con il placebo. Il miglioramento sotto questo aspetto aumentava in modo significativo dopo 48 settimane di trattamento, in media del 51,7%. Un incremento significativo nel numero delle fibre positive in distrofina si osservava anche nella coorte trattata con eteplirsen 50mg/kg a settimana che iniziava il trattamento in ritardo rispetto al primo gruppo. Siccome la FDA considerava incerto il metodo immunoistochimico, dopo il trattamento prolungato a 180 settimane, si sono effettuati test ulteriori su biopsie prelevate da 11 pazienti scelti fra tutti i gruppi.47 _{Il conteggio delle fibre distrofino-positive risultava aumentato}

del 17,4% in media, ponendo ulteriori dubbi sui risultati ottenuti nei trial precedenti.

La quantificazione dell’espressione di distrofina tramite la tecnica di Western blot nelle biopsie muscolari di 11 su 12 pazienti, dopo 180 settimane di trattamento, negli studi NCT01396239/NCT01540409, ha rivelato che pazienti trattati con eteplirsen (dati combinati dai gruppi trattati con 30mg/kg/settimana e 50mg/kg/settimana) presentavano il 0,93% dei livelli di distrofina presente in individuo sano. Un metodo simile è stato eseguito per 13 pazienti nel trial NCT02255552, i quali hanno ricevuto un regime di dosaggio di 30mg/kg a settimana per 48 settimane, e si è osservato un incremento significativo dei livelli medi di distrofina del 0,22%-0,32% rispetto ai livelli normali. La percentuale più bassa poteva essere dovuta al fatto che i pazienti erano trattati per un lasso di tempo più breve. Poiché almeno il 10% dei livelli normali di distrofina sono previsti di tradursi in beneficio clinico nei pazienti, ci sono state molte controversie61 _{sul fatto se i}

57 Saggio Parametro misurato DoseA _{Numero di} campioni Risultati Immunocolorazione in biopsie muscolari % delle fibre positive in distrofina

30mg/kg a settimana 4 +22,9% rispetto alla linea di

base alla 24° settimana; +51,7% rispetto alla linea di base alla 48° settimana

Biopsia muscolare Le fibre

muscolari

50mg/kg a settimana 4 Non testato fino alla 24°

settimana; +42,9% rispetto alla linea di base alla 48° settimana

Combinata 11 17,4% alla 180° settimana

B_{, range 1,42%-33%}

Westen blot % dei livelli

normali di

distrofina

Combinata 11 0,93% alla 180° settimanaB_,

range 0%-2,47% Test della camminata da

6 minuti Distanza percorsa in modo indipendente durante 6 minuti

30mg/kg/settimana 4 Alla 48° settimana nessuna

differenza significativa tra il placebo e il gruppo trattato in ritardo

50mg/kg/settimana 4 Alla 48° settimana 87,4 m

di differenza nella

riduzione della distanza tra il placebo e la coorte trattata in ritardo

Combinataper 4 Alla 48° settimana 67,3 m

di differenza nella

riduzione della distanza tra il placebo e la coorte trattata in ritardo

12 Al 3° anno 151 m di

differenza nella riduzione della distanza in confronto

a controlli storici

compattibili

Test della funzione

polmonare

% pMIP Combinata 12 -2,2% all’anno rispetto alla

linea di baseC

% pMEP Combinata 12 -5% all’anno rispetto alla

linea di baseC

% pFVC Combinata 12 -9,4% all’anno

rispetto alla linea di basec

Tabella5: Dati chiave di efficacia degli studi clinici NCT01396239/NCT01540409

Abbreviazioni: pMIP = pressione inspiratoria massima prevista; pMEP = pressione espiratoria massima prevista; pFVC = capacità respiratoria forzata prevista

A) Per l’analisi della dose combinata si sono utilizzati i dati dei gruppi trattati con 30mg/kg, 50mg/kg, con il placebo e in ritardo.

B) Il confronto non è idoneo

C) Il confronto con controlli storici compatibili non è possibile, significato non determinato. Le informazioni sono state ottenute dai risultati degli studi clinici e dal summary review fatto su eteplirsen da parte della FDA.

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I saggi funzionali condotti nei trial NCT01396239/NCT0154040945 _includono:

 Il 6MWT per esaminare la deambulazione

 La misura della capacità vitale forzata e le pressioni massime di inspirazione ed espirazione per testare la funzione polmonare.

I risultati del 6MWT hanno dimostrato che somministrazioni di eteplirsen a dosaggi 30mg/kg a settimana per 24 e 48 settimane non sembravano fornire benefici clinici in confronto al gruppo di controllo trattato in modo ritardato con il placebo (placebo/delayed-treatment controls). D’altra parte, il trattamento con eteplirsen 50mg/kg/settimana mostra invece una differenza significativa nel 6MWT in confronto al gruppo di controllo trattato in modo ritardato con il placebo. Il confronto del gruppo in trattamento con dosaggi combinati di eteplirsen con i controlli storici dopo 3 anni di trattamento dimostravano una differenza significativa nel 6MWT con 151m.45

In questo studio si è osservato che il trattamento con eteplirsen era utile più che altro per ritardare la progressione della malattia in termini di capacità di deambulazione. Infatti, durante i 3 anni dello studio, 2 su 12 pazienti hanno perso la deambulazione. Sebbene si è sostenuto che questo era un miglioramento considerevole in confronto ai controlli storici dove 6 su 13 pazienti perdevano la deambulazione nello stesso periodo di tempo, secondo la FDA l’azione di eteplirsen ancora non poteva essere ritenuto sufficiente a soddisfare l’endpoint clinico dello studio.47

D’altra parte, si è osservato che eteplirsen influenza positivamente la funzione polmonare (Tabella5). In confronto ai dati della storia naturale della malattia, poiché la funzione polmonare non è stata testata nei controlli storici, il trattamento rallenta in modo marcato il declino progressivo della capacità vitale forzata e le percentuali previste delle pressioni massime di inspirazione ed espirazione. Tuttavia però, sembra che eteplirsen abbia più un effetto di ritardare questi parametri invece che di migliorarli.