IL PROTAGONISTA DELLE TERAPIE INNOVATIVE PER LA DMD
4.4. Le prospettive per il futuro
L’approvazione e l’utilizzo di eteplirsen sono viste come una speranza attesa, ampiamente sostenuta e celebrata dai pazienti con DMD e da diversi gruppi di sostenitori.76 Tuttavia, c’è il
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problema dell’efficacia che Sarepta deve ancora risolvere. Al momento, eteplirsen è ancora lontano da essere curativo: i risultati dei trial hanno dimostrato che eteplirsen ha un effetto marginale nel migliorare le manifestazioni cliniche della DMD, e tutto questo mentre il farmaco viene somministrato insieme alle cure standard per la DMD, ad esempio il trattamento corticosteroideo. L’azienda farmaceutica ha annunciato che il costo di eteplirsen sarà in media di 300,000 $ americani l’anno, e varierà a seconda del peso del paziente.77 Il prezzo è ritenuto ragionevole per un disordine
raro, ma il fatto che i pazienti debbano spendere così tanto per un medicinale l’efficacia del quale non è ancora chiara, rimane discutibile. Eteplirsen è in realtà un successo importante per la communita della DMD; tuttavia, sono senza dubbio necessarie prove più forti per quanto riguarda la sua efficacia in modo tale da consolidare il suo uso come trattamento nella DMD.
D’altra parte, mentre molti investimenti sono stati fatti nell’eteplirsen, esso è applicabile solo ad un gruppo molto ristretto di pazienti con la DMD, cioè solo a coloro con mutazioni a livello dell’esone 51, e quindi solo a 14% di tutti i malati di DMD.53 Per coprire gli altri pazienti devono
quindi essere sviluppate altre terapie in grado di permettere lo skipping di altri esoni oppure terapie in cui vengono utilizzati più AO insieme in modo da permettere lo skipping di più esoni contemporaneamente.78
Attualmente Sarepta sta cercando di allargare la famiglia degli agenti exon-skipping facendo ricerche su altri due oligonucleotidi antisense in uno studio clinico di Fase III, NCT02500381. Questi sono
SRP-4045 SRP-4053
entrambi oligomeri morfolinici fosforodiammidati che hanno come target rispettivamente l’esone 45 e l’esone 53.45
Esiste inoltre un altro medicinale basato sugli PMO, identificato con la sigla NS-065/NCNP-
01, sviluppato da Nippon Shinyaku e il National Center of Neurology and Psychiatry (Tokyo, Japan)
che agisce tramite lo skipping dell’esone 53.45 Lo studio di fase II NCT02740972 ideato per testare
questo medicinale sta ancora reclutando pazienti. I risultati dei trial clinici per i suddetti farmaci non sono ancora disponibili nella letteratura.
In relazione a questo, è stato dimostrato che oltre gli oligonicleotidi antisense, anche piccoli composti chimici che influenzano la fosforilazione delle proteine SR possono essere utilizzati per promuovere l’exon skipping nel gene DMD.79 Le proteine SR sono una famiglia di proteine coinvolte
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nello splicing dell’RNA, chiamate così per il fatto che contengono un lungo dominio di residui ripetuti di amminoacidi serina (S) e arginina (R).
Passando ad un altro argomento, la natura altamente specifica della terapia con l’exon skipping rappresenta una preoccupazione ulteriore per i pazienti con la DMD. Nel quadro della normativa attuale, oligonucleotidi antisenso che hanno come target sequenze differenti oppure con struttura chimica diversa sono considerati come medicinali diversi. Ogni oligonucleotide antisense quindi, che ha una sequenza target specifica oppure una struttura chimica unica, deve essere controllato individualmente per quanto riguarda la sicurezza e l’efficacia tramite lunghi studi preclinici e clinici.80 La stessa procedura viene applicata per terapie che hanno come obiettivo
l’utilizzo di diversi AO in combinazione l’uno con l’altro.
Tutto sommato, questo si traduce in costi elevati dovuti a lungi periodi di tempo impiegati per ogni trattamento, da cui comunque possono trarre beneficio una piccola parte di pazienti con DMD, un insieme questo di fattori destinati a scoraggiare i potenziali produttori di medicinali. C’è quindi un estremo bisogno di ripensare la procedura di regolamentazione delle terapie basate sugli AO – tenendo presente la rapida progressione della DMD – e fornire l’accesso al trattamento a un numero più grande di pazienti con la DMD.
Un altro problema è il brevetto per gli oligonucleotidi antisenso da parte delle compagnie farmaceutiche, istituti accademici e altro. A tali enti sono stati concessi numerosi brevetti che pretendono l’uso esclusivo di AO che ricoprono intere sequenze di esoni nel gene DMD81, e questo
è visto come un ostacolo nello sviluppo di nuove terapie che utilizzano la tecnologia antisense. La revisione della politica del brevetto, ad esempio ridefinendo cosa costituisce qualcosa di brevettabile82, e l’adattamento di politiche di licenza meno rigorose da parte dei titolari dei brevetti,
ad esempio utilizzando patent pools oppure stabilendo un prezzo più accessibile per le licenze,83
potrebbe rivelarsi vitale per semplificare il processo dello sviluppo terapeutico per la DMD e accelerare la creazione di nuove terapie per i pazienti. In più, siccome il limite dei brevetti basati sul gene (gene-based patenting) non è specifico solo per la DMD,84 questi cambiamenti sarebbero di
beneficio per lo sviluppo di terapie e strumenti diagnostici molecolari85 utili anche per altri disordini
genetici.
A parte questo, come tecnica terapeutica, lo skipping di al massimo due esoni tramite gli AO è applicabile solo all’83% di tutti pazienti soggetti a delezioni, duplicazioni e piccole mutazioni.86
Pazienti con mutazioni a livello del dominio chiave della proteina del DMD, le regioni di codifica, non possono essere trattati con la tecnica dell’exon skipping. Quindi per il trattamento di questi pazienti devono essere esplorate opzioni alternative alla terapia con oligonucleotidi antisenso.
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CAPITOLO 5
CONCLUSIONI
molto importante che le ricerche continuino ad esplorare approcci farmacologici utili a ridurre la morbilità e la mortalità associate alla DMD. Tuttavia, il trattamento attuale è limitato al prednisone, anche se deflazacort probabilmente diventerà disponibile a tutti i pazienti in un futuro non molto lontano. Ad ogni modo, la gestione multidisciplinare dei sintomi è attualmente il trattamento standard per la DMD, con interventi prevalentemente focalizzati a ritardare la progressione della malattia. Nessuno di questi affronta direttamente l’eziologia molecolare della DMD. Il ruolo di eteplirsen nella terapia della DMD è quello di essere una opzione di trattamento curativo per i pazienti, in quanto agisce direttamente nel gene DMD ripristinando la produzione di distrofina. Mentre l’approvazione accelerata ha dato la possibilità a molti pazienti in fase precoce di accedere al trattamento, eteplirsen sta affrontando grandi controversie per quanto riguarda l’efficacia osservata nei studi clinici. Attualmente per risolvere questo problema è in corso uno studio di conferma di fase III che sta reclutando pazienti, e i risultati di questo studio saranno essenziali per eteplirsen e la sua approvazione definitiva dalla FDA.
Eteplirsen è di beneficio per pazienti soggetti a mutazioni specifici a livello del gene DMD, che si verificano a livello dell’esone 51 e che comprendono dunque solo il 14% di tutti i pazienti affetti da DMD. Questo lascia la maggioranza dei pazienti con DMD senza una opzione terapeutica che vada ad affrontare la causa molecolare del disordine. Nel frattempo, mentre lo sviluppo di eteplirsen è in corso, sarebbe molto più utile prestare attenzione a due aspetti fondamentali per lo sviluppo delle terapie:
continuare la ricerca per migliorare le strategie terapeutiche attuali basate sui nucleotidi antisenso, e non solo per l’esone 51 ma anche per altri esoni.
esplorare altre vie per il trattamento del disordine.
Ad esempio, i progressi recenti nel accrescere l’uptake e l’efficacia dei PMO tramite la loro coniugazione con peptidi in grado di penetrare le cellule, chiamati PMO peptide-coniugati, stanno mostrando risultati promettenti in modelli animali e hanno una grande chance di intraprendere a breve i trials clinici. In sintonia con questi progressi scientifici, tuttavia, vi deve essere una
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rivalutazione dell'attuale processo normativo per gestire meglio la natura personale delle terapie con AO.
In conclusione, il trattamento ideale per la DMD dovrebbe aumentare la produzione di distrofina completamente funzionante, ritardare la progressione della malattia, essere ben tollerato ed essere appropriato per tutti i pazienti con DMD.
I farmaci che permettono la lettura del gene oltre i codoni di stop prematuri, come ad esempio gli amminoglicosidi e ataluren, incrementano la produzione di distrofina completamente funzionante, però i trial clinici devono ancora trovare delle differenze significative nei risultati clinici principali.
I modulatori dell’utrofina, come ezutromid, possono sostituire la distrofina con una proteina simile ad essa, l’utrofina, e aiutare un numero più grande di pazienti con DMD in quanto questi farmaci non hanno come target specifici le mutazioni genetiche.
Considerando l’inizio precoce, la severità e la prognosi della DMD, i ricercatori sono dedicati alla ricerca di agenti che prolungano la sopravvivenza e migliorano la qualità di vita dei pazienti ed i progressi farmacologici raggiunti negli ultimi anni permetteranno di offrire ulteriori opzioni di trattamento in un futuro prossimo.
Più di ogni altra cosa, deve essere sostenuta la collaborazione tra le comunità scientifiche, normative e dei pazienti in modo tale da aiutare a mantenere sempre in sviluppo questo argomento e le terapie per la DMD.
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